酒石酸艾格司他膠囊-臨床用藥解讀

酒石酸

艾格司他

膠囊申報(bào)單位：北京凱萊天成醫(yī)藥科技有限公司申報(bào)條件：目錄外條件1，目錄外條件4目錄外條件5（罕見病治療用藥）戈謝病唯一國產(chǎn)治療用藥，重大新藥創(chuàng)制支持上市品種，指南推薦一線選擇讓中國戈謝病患者買得起、用的足、用得好、用的方便5.公平性4.創(chuàng)新性2.有效性1.基本信息3.安全性目錄本品適用于經(jīng)CYP2D6基因型檢測(cè)*為弱代謝型(PMs)、中間代謝型(IMs)或快代謝型(EMs)的Ⅰ型戈謝病（GD1）成年患者的長期治療。*CYP2D6基因檢測(cè)為針對(duì)代謝狀態(tài)的檢測(cè)，有利于精準(zhǔn)用藥。超快代謝型（URMs）因可能無法達(dá)到有

效血藥濃度不建議用藥（亞洲人群占比極少1）。由于艾格司他臨床價(jià)值突出，作用機(jī)制獨(dú)特，建議醫(yī)保評(píng)審為空白參照

，理由如下：

現(xiàn)中國獲批戈謝病適應(yīng)癥的特異性療法藥物包括基于底物減少療法（SRT）的艾格司他及基于酶替代療法（ERT)的伊米苷酶及維拉苷酶α,都未列入目錄。目前目錄內(nèi)無適宜治療藥物可比。

CYP2D6

EMs和IMs，推薦每日2次，每次84mg

CYP2D6

PMs，推薦每日1次，每次84mg（劑量減半）

（占全人群5%-10%2）是國內(nèi)外指南推薦一線治療選擇之一酒石酸艾格司他膠囊（該名為藥典委及藥監(jiān)局最終命名，審評(píng)審批期間又名依利格魯司他膠囊）獨(dú)家品種，

目前尚無其他同通用名藥物審評(píng)登記排隊(duì)中國上市的戈謝病治療藥物中唯一的國產(chǎn)特效藥、

唯一的口服藥、

唯一的底物減少療法(SRT)，適應(yīng)癥參照藥建議用法用量1-1.藥品基本信息通用名中國，

2022年10月25日84mg(按C23H36N204計(jì))獲批國家及時(shí)間同通用名上市情況注冊(cè)規(guī)格【1】朱志慧.藥物代謝酶

CYP2D6基因多態(tài)性及表型的研究進(jìn)展【2】艾格司他說明書戈謝病是一種罕見遺傳代謝性疾病，嚴(yán)重程度高，但治療方式確切，有效干預(yù)可逆轉(zhuǎn)病程

戈謝?。℅aucherdisease

，GD）是一種罕見常染色體隱性遺傳代謝病，

因患者溶酶體中葡萄糖腦苷脂酶（GBA）功能缺陷導(dǎo)致其底物葡萄糖腦苷脂在多器官貯積，形成典型的貯積細(xì)胞即“戈謝細(xì)胞”，臨床表現(xiàn)為多臟器受累并呈進(jìn)行性加重1

，常見表現(xiàn)包括：?

肝脾腫大：脾臟最高可增大至75倍，平均增大15.2倍；肝臟可增大至2-3倍1

。?

血液系統(tǒng)：血小板減少和貧血。?骨骼受累：76%~94%的Ⅰ型患者有骨病的影像學(xué)表現(xiàn)，骨病進(jìn)展后對(duì)戈謝病患者的生活質(zhì)量影響極大1

，大

約50%的患者可能會(huì)出現(xiàn)骨壞死，骨損害嚴(yán)重的患者需要進(jìn)行關(guān)節(jié)置換術(shù)2。

酶替代療法（ERT）及底物減少療法（SRT）是兩種主要的治療思路，為國內(nèi)外推薦一線治療方案選擇。Ⅰ型成人患者人數(shù)非常有限，自兒童時(shí)期發(fā)病生存到成人的患者，其生存質(zhì)量更差

戈謝病已被納入2018年中國《第一批罕見病目錄》。中國人群的患病率低于全球平均水平，發(fā)病率在1/50萬~1/20萬之間1。目前中國已確診的戈謝病患者約不到500人

，2023患者調(diào)研顯示成人占比約43.4%3。

臨床分型無神經(jīng)受累為Ⅰ型戈謝病，約占95%1。Ⅰ型戈謝病可能在全年齡人群發(fā)病3。

兒童時(shí)期發(fā)病且存活到成人的，因誤診或疾病進(jìn)展可能進(jìn)行過脾切除，且骨骼生長往往受到損害，成年后生存質(zhì)量

更差。最新患者調(diào)研顯示，在已使用ERT的患者中，

17%患者認(rèn)為骨痛問題尚未得到改善3。1-2.疾病信息及未滿足需求【1】中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組.中國成人戈謝病診治專家共識(shí)(2020).中華醫(yī)學(xué)雜志【2】周維軍.戈謝病骨損害發(fā)病機(jī)制及診治的研究進(jìn)展.

中國臨床藥學(xué)雜志【3】李群.中國戈謝病患者診療狀況及疾病負(fù)擔(dān)調(diào)研報(bào)告2023不同政策類型患者用藥比例及足量用藥比例對(duì)比慈善贈(zèng)藥有地方保障自費(fèi)人群使用ERT的比例使用ERT成人患者足量用藥*的比例

慈善贈(zèng)藥、有地方保障及無地方保障對(duì)是否用藥影響

極大。

自費(fèi)人群因經(jīng)濟(jì)原因，僅有39%使用過ERT。

在使用了ERT的成人患者中，在有政策支持的類別中也僅有34%達(dá)到足量用藥最低劑量的比例，自費(fèi)成人

患者更難足量用藥。

慈善贈(zèng)藥群體也僅有46%的成人患者達(dá)到維持劑量，主要原因?yàn)殡S年齡及體重增加，需重新申請(qǐng)用量造成劑量滯后，

且贈(zèng)藥政策延續(xù)存在不確定性。

ERT劑量隨體重調(diào)整，使用ERT治療成人患者自付支出金額顯著高于未成年患者。

有地方保障的群體中，未成年人個(gè)人自付平均8萬

，成人患者自付平均27萬，有42%成人患者年均支出仍達(dá)到10萬以上，14%超過30萬。

同時(shí)，醫(yī)保方支出在成人患者中可高達(dá)百萬。

因經(jīng)濟(jì)原因未使用ERT藥物的患者，

仍有23%自付超過10萬元，但療效難以保證。政策差異帶來顯著的用藥機(jī)會(huì)不公平，成人患者即使在有政策支

持地區(qū)，

自付金額仍非常高昂，

亟待通過全國政策促進(jìn)公平可及。100%46%77%34%39%25%*該數(shù)據(jù)指成人足量用藥占成人患者總數(shù)比例。且調(diào)研統(tǒng)計(jì)以成人使用

30U/kg（2周1次）作為足量標(biāo)準(zhǔn)，

該劑量為治療最低維持劑量，如按

說明書建議劑量45U/kg足量比例會(huì)更低。費(fèi)用負(fù)擔(dān)1-2.疾病信息及未滿足需求情況數(shù)據(jù)來源：

《中國戈謝病患者診療狀況及疾病負(fù)擔(dān)調(diào)研報(bào)告2023》

給藥方式創(chuàng)新。

ERT藥物需每2周輸注一次，每次1-2小時(shí)，且需要根據(jù)患者體重計(jì)算給藥量4-5。艾格司他口服給藥，不需要額外的配藥及輸注培訓(xùn)，可減少醫(yī)護(hù)人員負(fù)擔(dān)，減少直接醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

管理貯存成本低。艾格司他可常溫貯存和管理，

ERT需要2-8攝氏度保存4-5。艾格司他更適合雙通道藥店配

備，更有利于偏遠(yuǎn)地區(qū)使用，減少患者非醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

作用機(jī)制獨(dú)特。唯一的SRT藥物

，國產(chǎn)重大新藥創(chuàng)制支持上市品種。艾格司他為小分子口服制劑，體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)

擴(kuò)散速度快，可迅速到達(dá)各組織，有助于治療骨髓并發(fā)癥患者6

（骨病進(jìn)展后對(duì)戈謝病患者的生活質(zhì)量影響極大）；

ERT類藥物對(duì)無法有效地吸收外源性酶的器官（如骨骼）改善效果較差6。

艾格司他在長達(dá)4年的試驗(yàn)中療效非劣于伊米苷酶，且對(duì)未使用過或者使用過ERT的患者，均獲益明顯1-3。

SRT藥物及ERT藥物在國內(nèi)外指南/專家共識(shí)均做一線推薦。勢(shì)目前確定的AEs大多是輕度的1-3

，與已上市的ERT藥物相比，

口服用藥無輸注反應(yīng)

及輸注過程監(jiān)測(cè)需求。

艾格司他目前尚未獲批用于18歲以下患者（針對(duì)未成年人群，國際上已于2018年啟動(dòng)相關(guān)臨床試驗(yàn)7）1-3.艾格司他相對(duì)于已上市藥物的優(yōu)勢(shì)和不足安全性創(chuàng)新性有效性不足【1】Timothy

M.Blood

2017【2】Mistry

PK.Am

J

Hematol.

2021

Sep

1.【3】CharrowJ.

Mol

Genet

Metab.

2018

Mar.【4】伊米苷酶說明書【5】維拉苷酶說明書【6】周維軍.治療戈謝病的藥物研究進(jìn)展.中國臨床藥學(xué)雜志【7】NCT03485677優(yōu)

13周血紅蛋白水平顯著提升；26周血小板計(jì)數(shù)顯著提升

，脾臟體積顯著縮小3

9個(gè)月試驗(yàn)期各項(xiàng)療效指標(biāo)改善明顯4?脾臟體積較安慰劑組顯著減少30.03%

；肝臟體積較安慰劑組顯著減少6.64%。?血液指標(biāo)明顯改善：血小板計(jì)數(shù)較安慰劑組增加41.06%；血紅蛋白水平較安慰劑組提升1.22g/dL。?骨髓負(fù)擔(dān)(BMB)評(píng)分顯示患者骨髓浸潤有顯著逆轉(zhuǎn)。

4.5年長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明

，各項(xiàng)療效指標(biāo)獲得持續(xù)改善5?脾臟體積平均縮小66%；肝臟體積平均縮小23%。?血紅蛋白水平提升1.4g/dL

；血小板計(jì)數(shù)增加87%。戈謝病的治療目標(biāo)主要包括：

通過用藥縮小脾臟體積、肝臟體積、提高血紅蛋白水平、

增加血小板計(jì)數(shù)、減少骨痛和骨髓受累等1,2。

治療1年

，艾格司他治療組患者85%以上達(dá)到治療穩(wěn)態(tài)

，與伊米苷酶治療組相比

，達(dá)到非劣的預(yù)設(shè)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)。

98%的患者因便利性原因傾向于選擇口服用藥6。

血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、脾體積、肝體積和骨密度z值的絕對(duì)值在4年內(nèi)保持穩(wěn)定7。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明：經(jīng)伊米苷酶治療患者改用口服艾格司他療效長期穩(wěn)定艾格司他起效迅速，肝脾體積及血液指標(biāo)改善明顯，長期用藥獲益更佳艾格司他在首次用藥的患者和使用過ERT藥物的患者中，療效確切且長期穩(wěn)定2-1.有效性【1】中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組.中國成人戈謝病診治專家共識(shí)（2020）.中華醫(yī)學(xué)雜志【2】周維軍.治療戈謝病的藥物研究進(jìn)展.中國臨床藥學(xué)雜志【3】Lukina.BLOOD,

12AUGUST

2010【4】Mistry

PK.JAMA.

2015

Feb

17伊米苷酶對(duì)照安慰劑對(duì)照【5】Mistry

PK.Am

J

Hematol.

2021

Sep

1

【6】Timothy

M,TheLancet,

June

13,

2015

【7】Timothy

M.

Blood

2017ICGG*研究顯示艾格司他真實(shí)世界有效性表現(xiàn)與臨床試驗(yàn)一致1

首次用藥患者：平均脾臟體積減少53%

，平均血小板增加38%

，血紅蛋白水平提升1g/dL。

使用過ERT的患者：

轉(zhuǎn)換為艾格司他后療效穩(wěn)定，部分指標(biāo)有進(jìn)一步改善。a)未經(jīng)過脾切除的患者，平均脾臟體積繼續(xù)減少15%b)經(jīng)過脾切除的患者，

平均血小板計(jì)數(shù)增加9%基于多學(xué)科綜合審評(píng)結(jié)果，艾格司他獲NMPA批準(zhǔn)上市

艾格司他臨床療效及安全性確切

，2017年列入《首批專利權(quán)到期、終止、無效且尚無仿制申請(qǐng)的藥品清單3》，2018年列入首批《境外已上市臨床急需新藥名單4》（僅7個(gè)品種）

，2021年列入《第二批鼓勵(lì)仿制藥品目錄5》，

鼓勵(lì)國內(nèi)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)，提高公眾用藥可及性。

艾格司他2019年申報(bào)后列入CDE優(yōu)先審評(píng)范圍，我司開展的生物等效性臨床試驗(yàn)6表明：艾格司他膠囊受試制劑與原研參比制劑在空腹及餐后給藥時(shí)具有生物等效性，

且安全性良好。已啟動(dòng)國內(nèi)小樣本上市后研究，將產(chǎn)生更多中國人群使用數(shù)據(jù)Ⅲb期多中心臨床試驗(yàn)包含25名中國患者2

，與其他人群療效結(jié)局表現(xiàn)一致艾格司他真實(shí)世界數(shù)據(jù)表現(xiàn)與臨床試驗(yàn)一致，多項(xiàng)國家政策支持上市2-2.有效性【1】Mistry

PK.AmJ

Hematol.

2020

Sep;95(9):1038-1046【2】CharrowJ.

Mol

Genet

Metab.

2018

Mar【3】關(guān)于發(fā)布《首批專利權(quán)到期、終止、無效且尚無仿制申請(qǐng)的藥品清單》的通知

(.cn)【4】關(guān)于發(fā)布第一批臨床急需境外新藥名單的通知

()

【5】關(guān)于印發(fā)第二批鼓勵(lì)仿制藥品目錄的通知【6】我司艾格司他生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)節(jié)選*國際戈謝病合作組織名稱推薦內(nèi)容戈謝病多學(xué)科診療專家共識(shí)

(2020)1與ERT相比，SRT為口服制劑，應(yīng)用相對(duì)方便，

減少了治療所需時(shí)間。艾格司他是一種新型SRT口服藥，

作為神經(jīng)酰胺類似物，發(fā)揮GBA活性抑制作用，從而減少葡萄糖腦苷脂的堆積。美國于2014年，歐盟于2015年批準(zhǔn)該藥用于成人I型戈謝病一線治療。艾格司他可改善血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、肝脾體積及骨骼相關(guān)臨床指標(biāo)。中國成人戈謝病診治專家共識(shí)(2020)2艾格司他是一種葡萄糖腦苷脂合成抑制劑，分別于2014年被FDA和2015年被歐洲批準(zhǔn)用于成年Ⅰ型戈謝病患者。艾格司他治療美國成人1型戈謝病推薦建議（2015）3艾格司他可用于CYP2D6快代謝型、中間代謝型與慢代謝型成人I型戈謝病的一線治療。歐洲戈謝病工作組專家共識(shí)：

1型戈謝病的管理目標(biāo)（2016）4艾格司他在風(fēng)險(xiǎn)與獲益上均有提升，已被批準(zhǔn)作為一線治療藥物。歐洲成人1型戈謝病患者應(yīng)用艾格司他治療和監(jiān)測(cè)建議（2016）5作為1型戈謝病的一線治療藥物，艾格司他為符合條件的患者提供每日口服治療，

可替代每兩周輸注一次的酶替代療法。國內(nèi)外權(quán)威指南/專家共識(shí)一致推薦艾格司他作為成人戈謝病一線治療選擇2-3.有效性-臨床/指南推薦情況國際國

內(nèi)【1】北京協(xié)和醫(yī)院罕見病多學(xué)科協(xié)作組.戈謝病多學(xué)科診療專家共識(shí)

.協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志【2】中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組.中國成人戈謝病診治專家共識(shí)

.中華醫(yī)學(xué)雜志【3】ManishaBalwani.

Molecular

Genetics

and

Metabolism(2015)【4】M.Biegstraaten,

Blood

Cell(2016)【5】Nadia

Belmatoug.Eurpean

Journal

ofinternal

Medicine37(2017)說明書及臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)?艾格司他的總體不良反應(yīng)概況基于治療暴露的1400患者-年，包括Ⅱ期及Ⅲ期共計(jì)4項(xiàng)研究

，共有393名年齡在16-75歲之間的患者接受了艾格司他治療，中位持續(xù)時(shí)間為3.5年（最長達(dá)到9.3年）

1。?臨床研究中最常見不良反應(yīng)是消化不良（僅6%）1。1.III期ENCORE試驗(yàn)24年試驗(yàn)中僅2.5%患者因?yàn)榕c艾格司他相關(guān)的原因退組。2.

III期ENGAGE試驗(yàn)3包含40人，最長時(shí)間為6年，

99%的不良事件都是輕度或中度，83%與艾格司他無關(guān)。3.

Ⅲb期EDGE試驗(yàn)4包含170人，

大多數(shù)不良事件都是輕度（72%）或中度（24%）。4.II期304試驗(yàn)5：最長治療時(shí)間8年，

98%的不良事件是輕度或中度

，94%與艾格司他無關(guān)。真實(shí)世界安全性表現(xiàn)與臨床試驗(yàn)及說明書一致?

2014年在美國首次獲批，

2015歐盟獲批，

相繼已在全球55個(gè)國家/地區(qū)獲批上市。上市后國內(nèi)外近5年內(nèi)無安全性警告、黑框警告、撤市等信息。?一項(xiàng)5年真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究顯示6：所有29名從ERT轉(zhuǎn)換為艾格司他的患者沒有產(chǎn)生任何與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。3.安全性【4】CharrowJ.

Mol

Genet

Metab.

2018

Mar.【5】Lukina.Am

J

Hematol.2019【6】Istaiti.Med.2022,

11【1】艾格司他說明書【2】Timothy

M.Blood

2017【3】Mistry

PK.Am

J

Hematol.

2021

Sep

1.創(chuàng)新程度作用機(jī)理創(chuàng)新艾格司他是我國唯一獲批的SRT療法藥物。該類藥物是小分子口服制劑，體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散速度快，

可迅速到達(dá)各組織中。其作用機(jī)

制是競(jìng)爭性抑制葡萄糖腦苷脂的合成，

降低溶酶體內(nèi)葡萄糖腦苷脂蓄積含量1。國家重大新藥創(chuàng)制及北京市科技課題支持上市藥品注冊(cè)分類：化學(xué)藥品3類臨床急需境外新藥品種，專利權(quán)到期、終止、無效且尚無仿制申請(qǐng)藥品，國家鼓勵(lì)仿制藥品。

我公司響應(yīng)國家號(hào)召，突破技

術(shù)壁壘率先研發(fā)仿制成功，提升患者可及性。擁有1項(xiàng)晶型專利，專利有效期至2036年應(yīng)用創(chuàng)新

口服給藥依從性高。

由伊米苷酶轉(zhuǎn)換為艾格司他的患者4年用藥數(shù)據(jù)顯示2

：艾格司他長期用藥

依從性好，96%的患者服用了80%以上的說明書建議用量