內(nèi)科學 多發(fā)性骨髓瘤課件

多發(fā)性骨髓瘤

(MultipleMyeloma)

SarahNewbury，女，39歲，1840年起乏力、骨痛，肱骨、股骨骨折1844年死亡，尸檢：骨破壞明顯多發(fā)性骨髓瘤最早的病例報道

定義

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細胞的惡性腫瘤.

骨髓瘤細胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖,引起溶骨性骨骼破壞,瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白,導致正常免疫球蛋白合成受抑、貧血、腎功能衰竭等一系列臨床表現(xiàn)。流行病學發(fā)病率

我國約1/10萬西方國家4/10萬發(fā)病年齡多在50-60歲男女比約3:2病因和發(fā)病機制IL-6HHV-8c-myc臨床表現(xiàn)1.骨骼破壞全身骨髓可受累，骨痛為常見癥狀，最常見部位是骨髓中造血最活躍的部位，易合并骨折，常見部位按順序為脊椎、肋骨、顱骨、骨盆、鎖骨、肩胛骨。孤立性骨髓瘤。2.髓外浸潤器官腫大，神經(jīng)損害，POEMS綜合征，髓外骨髓瘤，漿細胞白血病一骨髓瘤細胞對骨骼和其它組織器官

的浸潤與破壞感染

正常多克隆免疫球蛋白產(chǎn)生受抑及中性粒細胞減少，常見肺炎、尿路感染、帶狀皰疹。高粘滯綜合征

血清M蛋白增多，尤見IgA型,血液粘滯性過高，血流緩慢、組織淤血和缺氧，頭昏、眼花、胸悶、四肢麻木，心衰。出血傾向

M蛋白結合血小板、纖維蛋白單體及損傷血管壁。淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象

IgD型多見淀粉變，器官腫大和器官功能不全.冷球IgM可見雷諾二骨髓瘤細胞分泌

單克隆免疫球蛋白引起的全身紊亂三腎功能損害游離輕鏈（尿本周蛋白）腎小管吸收后沉積高血鈣

多尿和少尿高尿酸

腎小管沉積

可表現(xiàn)為蛋白尿，管型尿，急性腎功能衰竭，慢性腎功能衰竭病理生理與臨床表現(xiàn)腎功能損害淀粉樣變性高粘滯血癥M蛋白易感染髓外浸潤多發(fā)性骨髓瘤骨髓浸潤

貧血細胞因子

骨質破壞骨痛高鈣血癥IL-6IL-6出血髓外骨髓瘤漿細胞白血病1、血象

貧血可為首發(fā)癥狀，血涂片見緡錢狀疊迭，血沉快，晚期骨髓瘤細胞在血中大量出現(xiàn)，形成漿細胞白血病。2、骨髓

細胞形態(tài)學異常漿細胞>10%，并伴有質的改變。

細胞免疫學骨髓瘤細胞免疫表型為CD38+CD56+CD138+

細胞遺傳學染色體數(shù)量、結構異常分子生物學80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性實驗室檢查

3、生化檢查單克隆免疫球蛋白血癥血清蛋白電泳固定免疫電泳免疫球蛋白定量高血鈣,晚期腎衰可高血磷β2-微球蛋白和血清白蛋白CRP和LDHIL-6與腫瘤活動尿和腎功能

90%有蛋白尿，50%有本周蛋白,血BUN和Cr可增高

4、X線檢查典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害，見于顱骨、盆骨,常見脊柱、股骨、肱骨等處病理性骨折。

骨質疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨.5、99m锝-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP）γ骨顯像

診斷標準1.骨髓漿細胞形態(tài)異?；蚧顧z證實為骨髓瘤2.血清有大量M蛋白及或尿中本周蛋白3.溶骨性病變或廣泛骨質疏松凡具有上述三項中任何兩項即可診斷;

診斷IgM型時一定要具備3項;

僅有1,3項屬不分泌型;

如僅有1,2項須除外反應性漿細胞增多及意義未明單克隆球蛋白血癥多發(fā)性骨髓瘤的高危因素分類等等……等等……多發(fā)性骨髓瘤國際分期系統(tǒng)注：有腎功能損害者歸入B組，腎功能正常者為A組鑒別診斷MM以外的其它漿細胞病：巨球蛋白血癥，MGUS，繼發(fā)性免疫球蛋白血癥，重鏈病，原發(fā)性淀粉樣變性反應性漿細胞增多癥：慢性炎癥，傷寒，SLE，肝硬化—多克隆引起骨痛和骨質破壞的疾病

骨轉移癌，老年性骨質疏松，腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進--伴AKP增高

無臨床癥狀和進展者，可不予治療

冒煙型骨髓瘤惰性骨髓瘤疾病進展或有癥狀者需治療：

化療分子靶向藥物造血干細胞移植對癥治療：雙膦酸鹽抑制骨破壞治療原則馬法蘭+強的松（MP）馬法蘭+強的松+沙利度胺/雷利度胺（MPT）馬法蘭+強的松+萬珂（MPV）長春新堿+阿霉素+地塞米松（VAD）

誘導化療（NCCN）

非HSCT候選者泛素降解的蛋白質蛋白質蛋白酶體抑制劑在正常及腫瘤細胞中的作用蛋白酶體抑制劑阻斷蛋白酶體，產(chǎn)生相反的細胞調(diào)節(jié)信號，干擾重要的細胞功能正常細胞:對促凋亡效應不如腫瘤細胞敏感正常細胞:

可以恢復腫瘤細胞:

難以處理過量的蛋白質腫瘤細胞:

可以導致細胞凋亡ppppppppp造血干細胞移植適應證自體造血干細胞移植(ASCT)

年齡≤65歲,功能狀態(tài)好,且腎功能正常的患者。Allo–SCT年齡<50歲并有HLA匹配的患者。ＳＣＴ候選人應避免使用烷化劑化療～27.500新發(fā)病例（歐盟）～70.000每年患病人數(shù)（歐盟）治療平臺緩解期治療治療復發(fā)活動性骨髓瘤難治復發(fā)有癥狀無癥狀～19,000每年死亡人數(shù)（歐盟）復發(fā)2050100M蛋白（g/l）多發(fā)性骨髓瘤疾病進展特點

定義:漿細胞惡性腫瘤病因及發(fā)病機制：感染、病毒、遺傳、兩次打擊假說病理生理與臨床表現(xiàn)：骨髓瘤細胞，單克隆免疫球蛋白，多發(fā)性骨質破壞，腎功能損害實驗室檢查：血象，骨髓，生化，X光，γ骨顯像

診斷和鑒別診斷：骨髓細胞學、影像學檢查、M蛋白治療原則：化療、分子靶向藥物、造血干細胞移植、二磷酸鹽小結謝謝！主要參考文獻1.內(nèi)科學,第7版，人民衛(wèi)生出版社。2.ElaineS.Jaffeetal,周小鴿譯，造血與淋巴組織腫瘤病理學和遺傳學，人民衛(wèi)生出版社，2006。3.張之南等，血液病診斷及療效標準，科學出版社，2007。4.RobertA.kyle,S.VincentRajkumar,MultipleMyeloma,blood,ASH50thAnniversaryReviews,2008.5.Hoffman，HematologyBasicPrinciplesandPractice,4thed,2005.多克隆與單克隆Ig的產(chǎn)生多發(fā)性骨髓瘤:單克隆骨髓瘤細胞產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白α2ALBβ

γα1M蛋白α2M蛋白固定電泳：明確種類，條件許可進一步定量血清尿IgG52%IgA21%IgD2%IgE<0.01%

輕鏈型()11%

重鏈型(G,A)<1%

兩種或兩種以上<1%

無分泌型1%IgM伴巨球蛋白2%

MM的類型(1827例的分析)多發(fā)溶骨性病損，病變內(nèi)添滿灰白、肉質的腫瘤浸泡后的脊椎可見多發(fā)溶骨性病損椎體骨密度不均且減低T4壓縮性骨折脊椎骨破壞多發(fā)性骨髓瘤X光表現(xiàn)漿細胞形態(tài)MyelomacellC骨髓瘤細胞：核漿比例增大核染色質疏松，凝集成大塊不呈車輪狀排列，易見核仁胞漿灰藍色，核旁淡染區(qū)消失正常漿細胞：核漿比例小，核偏位染色質呈車輪狀或鐘面狀沒有核仁漿豐富，染色深，核旁淡染區(qū)ACBD骨髓瘤細胞形態(tài)A火焰細胞：

vermilion染色，顯示IgABRussel小體：櫻桃紅折光圓形小體C多核瘤細胞DMott細胞多個淺灰藍色、葡萄樣聚集物骨髓瘤細胞免疫學流式細胞儀檢測CD38+/CD45-CD38+/lambda+del(13q)t(14)相關的染色體及基因NormalDeletion13MM以外的其它漿細胞病巨球蛋白血癥

漿細胞樣淋巴細胞克隆性增生，