C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)的鎳氮賓形成及氫提取機理研究

C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)的鎳氮賓形成及氫提取機理研究【摘要】目的：過渡金屬催化C(sp3)－H酰胺化形成碳氮鍵的反應(yīng)一直是具有挑戰(zhàn)且熱門的研究領(lǐng)域，該類反應(yīng)為形成C－N鍵提供了更為直接高效的方式。本論文針對金屬配合物[(Bc)2NiII](ClO4)2催化C(sp3)－H酰胺化反應(yīng)，研究反應(yīng)中形成金屬氮賓和氫提取的機理，為后續(xù)高效合成酰胺化產(chǎn)物提供重要信息。方法：本論文運用密度泛函理論的B3LYP泛函的計算方法,對反應(yīng)所涉及的反應(yīng)物、中間體及過渡態(tài)進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和頻率分析。結(jié)果：雙2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體的鎳金屬配合物無法與二氧惡唑酮形成相互作用；鎳氮賓前期復(fù)合物通過同時斷裂N-O鍵和C-O鍵而釋放二氧化碳形成鎳氮賓的活化能為16.4kcal/mol；鎳氮賓在四氫呋喃(THF)氧原子的鄰位上進行氫提取的活化能為18.3kcal/mol，并且與底物上的氧原子形成2個氫鍵，間位上氫提取的活化能為25.3kcal/mol，與底物上的氧原子形成1個氫鍵。結(jié)論：鎳催化劑前體發(fā)生2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體解離;氫提取選擇性地在底物氧原子的鄰位上發(fā)生，與形成氫鍵有關(guān)，為整個酰胺化反應(yīng)的決速步驟?！娟P(guān)鍵詞】酰胺化；鎳催化；氮賓；CO2釋放；氫提取MechanismoftheFormationofNi-nitrenoidandHydrogenatomextractioninC(sp3)-HAminationReaction[Abstract]Purpose:ThereactionoftransitionmetalscatalyzedtheAminationofC(sp3)-Hbondstoformcarbon-nitrogenbondshasbeenachallengingandhotresearcharea.ThistypeofreactionprovidesamoredirectandefficientwaytoformC-Nbonds.Thispaperfocusesontheformationofmetal-nitrenoidandhydrogenextractioninnickel-catalyzedC(sp3)-Hamidationreaction,andfurtherstudiesthemechanismofnickel-catalyzedC(sp3)-Hamidationreaction,providingimportantinformationforsubsequentexperiments.Methods:Inthispaper,theB3LYPfunctionalcalculationmethodofdensityfunctionaltheoryisusedtogeometricallyoptimizethereactants,intermediatesandtransitionstatethatinvolvedintheresearchofnickel-catalyzedC(sp3)-Hamidationreaction,andtoconductfrequencyanalysis.Result:Themetalcompoundwithbis(2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline)ligandwasunabletointeractwithdioxazolone.Theactivationenergyofnickel-nitrenoidprecursorcomplex,whichreleasescarbondioxidebysimultaneouslybreakingN-OandC-Obonds,toformnickel-nitrenoidis16.4kcal/mol.Theactivationenergyforhydrogenextractionattheortho-positionoftetrahydrofuran(THF)is18.3kcal/mol,andtheyformtwohydrogenbondswiththeoxygenatom.Theactivationenergyrequiredforhydrogenextractionatthemeta-positionis25.3kcal/mol,andtheyformonehydrogenbond.Conclusion:Theprecursorofnickelcatalystundergoesliganddisxxiationof2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline.Hydrogenextractionselectivelyoccursadjacenttotheoxygenatom,whichisrelatedtotheformationofhydrogenbondsandistherate-determiningstepintheentireamidationreaction.[Keywords]Amidation;Nicatalysis;Nitrene;releaseCO2;Hydrogenatomextraction目錄1. 前言 21.1. 過渡金屬鎳催化酰胺化的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀 21.2. 理論計算介紹 42. 計算方法 73. 結(jié)果與討論 83.1. 催化物種的確定 83.2. 釋放二氧化碳形成鎳氮賓的機理 103.3. 鎳催化氫提取的機理 124. 結(jié)論 15參考文獻 16致謝 18PAGE7前言隨著金屬氮賓的深入研究，原子合成更經(jīng)濟、反應(yīng)條件更溫和的過渡態(tài)金屬催化途徑及機理被人們所發(fā)現(xiàn)，使金屬氮賓受到國內(nèi)外相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域人士的關(guān)注。胺類化合物常見于天然產(chǎn)物以及合成的化合物，目前大約90%的藥物都有氮原子，制藥行業(yè)中大約六分之一的反應(yīng)都涉及C-N鍵的構(gòu)建。在碳氫化合物的官能化反應(yīng)中，過渡金屬配合物催化C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)是制備含氮化合物的重要方法。含氮的酰胺結(jié)構(gòu)普遍存在于多種藥物中，如利多卡因、乙酰氨基酚、貝諾酯、青霉素等，這些藥物具有局部麻醉、解熱鎮(zhèn)痛、抗菌消炎等重要臨床應(yīng)用。所以，發(fā)展適應(yīng)綠色化工和高原子經(jīng)濟性所需要的直接與C-H鍵相互作用轉(zhuǎn)化成為C-N鍵的制備方法，不僅是目前有機合成的重點研發(fā)方向，而且對生物醫(yī)藥行業(yè)也有著重要意義。1.1.過渡金屬鎳催化酰胺化的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀近些年來，在金屬催化研究領(lǐng)域，許多課題組對過渡金屬催化酰胺化開展了系統(tǒng)、深入的探索，并取得了可觀的科研成果。相對于國外，國內(nèi)對金屬氮賓的研究是落后的。在有機金屬化合物的研究中，含有金屬氮雙鍵（M=N）的金屬氮賓配合物（metal

imidocomplexes）是一類重要的化合物，在氮氣活化以及有機合成（如C-N鍵官能團化）中扮演著重要角色。金屬氮賓配合物（LnM=NR)的反應(yīng)性隨著金屬元素的不同有著重要差別，其原因之一在于金屬氮鍵共價性的強弱，值得注意的是，科學(xué)家們已經(jīng)提出金屬氮賓化合物是此類反應(yīng)中的關(guān)鍵活性中間體。與前過渡金屬氮賓相比，后過渡金屬的金屬氮鍵的極化程度往往較低，而共價性較強。在有機合成的C-H鍵活化反應(yīng)中，前過渡金屬氮賓物種則一般通過極性反應(yīng)的機理活化較強的C-H鍵，如苯環(huán)的C-H鍵，而后過渡金屬氮賓物種一般通過自由基反應(yīng)的機理活化底物中較弱的C-H鍵。過渡金屬配合物通常能夠在相對較低的反應(yīng)溫度下活化氮源分子，如二氧惡唑酮（3-苯基-1,4,2-二惡唑-5-酮），使其脫羧活化形成缺電子的金屬氮賓化合物L(fēng)nM=NR，并產(chǎn)生唯一副產(chǎn)物二氧化碳[1]。在此類反應(yīng)中，經(jīng)過科學(xué)家們不懈地研究，通過改變過渡金屬催化劑配體以及導(dǎo)向基團，金屬催化的位置選擇性C-H鍵酰胺化反應(yīng)不斷被開發(fā)出來，大多數(shù)反應(yīng)是使用釕[2]、銠[3]、銥[4]等貴金屬的化合物作為催化劑，而貴金屬具有較強的化學(xué)穩(wěn)定性，一般條件下不易與其他化學(xué)物質(zhì)發(fā)生\t"/item/%E8%B4%B5%E9%87%91%E5%B1%9E/_blank"化學(xué)反應(yīng)，往往需要較為苛刻反應(yīng)條件。因此，使用賤金屬的化合物作為反應(yīng)催化劑，是如今發(fā)展的大趨勢?；诓煌^渡金屬的催化體系得以開發(fā)，比如銅、鐵、鎳[5]等。其中，過渡金屬鎳催化酰胺化的研究成果較過渡金屬鐵、銅的少，而且在鎳催化酰胺化的研究中，更多的是使用NiH，比如：2020年，Li小組[6]提出了一種Ni催化的具有芐基或烯丙基選擇性的遷移交叉偶聯(lián)反應(yīng)，在過渡金屬配合物催化酰胺化反應(yīng)過程中，主要是先將C-H鍵活化，然后由C-H鍵反應(yīng)形成C-N鍵，完成酰胺化反應(yīng)；2021年，香港理工大學(xué)余永耀（Wing-YiuYu）課題組報道NiH催化[7]，他們以硫醚定向NiH催化底物，使未活化烯烴的遠端γ-亞甲基C-H鍵酰胺化，該反應(yīng)方法學(xué)通過NiH對烯烴插入進行反應(yīng)，反應(yīng)具有生成Ni-五元環(huán)中間體的選擇性，最終選擇在烯烴的遠程γ-亞甲基位點安裝酰胺官能團；2018年，Zhu小組[8]提出一種NiH催化的溫和、有末端選擇性和區(qū)域收斂的遠程氫化烷基化反應(yīng)。2022年，西班牙加泰羅尼亞化學(xué)研究所(ICIQ)RubenMartin教授課題組實現(xiàn)了鎳催化分子間位點選擇性的C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)并進行報道[9]。在室溫下，該反應(yīng)可以在具有氮原子或氧原子的環(huán)狀或非環(huán)狀骨架的分子上實現(xiàn)C(sp3)-H酰胺化，是金屬鎳催化C(sp3)-H鍵酰胺化新的研究成果。目前發(fā)展出的過渡態(tài)金屬催化單電子反應(yīng)途徑包括僅能實現(xiàn)具有較高反應(yīng)性的芐位或烯丙位[10],[11]且通常需要使用導(dǎo)向基[12]的C(sp3)-H酰胺化，相比之下，該鎳催化C(sp3)-H酰胺化的反應(yīng)更具備應(yīng)用潛力。本論文將對該鎳催化C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)進行研究。在鎳催化劑前體[(Bc)2NiII](ClO4)2與二氧惡唑酮的C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)中，形成的Ni(I)物種與二氧惡唑酮反應(yīng)迅速，無法通過分離并表征所產(chǎn)生該物種的結(jié)構(gòu)，從而無法順暢地研究此酰胺化反應(yīng)的機理，嚴重阻礙后續(xù)實驗的進行,緊需探索鎳氮賓的結(jié)構(gòu)和氫提取機理。因此，鑒于通過現(xiàn)有實驗手段難以從分子層面研究酰胺化反應(yīng)的過程和機理，計算化學(xué)可以較精確地解釋在傳統(tǒng)實驗條件下無法捕捉的原子層面發(fā)生的化學(xué)以及物理現(xiàn)象,本論文將應(yīng)用計算化學(xué)方法，根據(jù)反應(yīng)相關(guān)步驟的初始結(jié)構(gòu)，集中研究金屬鎳配合物催化C(sp3)-H酰胺化過程中鎳氮賓形成和氫提取的機理。1.2.理論計算介紹計算化學(xué)是化學(xué)與計算機科學(xué)的交叉學(xué)科，是應(yīng)用牛頓的經(jīng)典力學(xué)和二十世紀二十年代的量子力學(xué)等基本原理和方法的理論化學(xué)的主要分支，泛指采用數(shù)學(xué)的方法對化學(xué)問題的表述，其主要目的是運用運用計算機程序以及有效的數(shù)學(xué)近似研究、解釋特定化學(xué)問題，而計算化學(xué)實現(xiàn)這一目標所需要的是分子的性質(zhì)，例如分子的四極矩、振動頻率、反應(yīng)活性、偶極矩、總能量等等。經(jīng)過理論化學(xué)家和\t"/item/%E8%AE%A1%E7%AE%97%E5%8C%96%E5%AD%A6/_blank"理論物理學(xué)家的不斷努力，計算化學(xué)不斷完善，在有機合成、制藥、生物、化工生產(chǎn)、環(huán)境、能源等眾多領(lǐng)域得到了越來越廣泛的應(yīng)用。化學(xué)實驗和理論化學(xué)計算相結(jié)合的方式，己經(jīng)成為當(dāng)今化學(xué)研究領(lǐng)域的科學(xué)手段和重要工具。計算化學(xué)分為分子模擬和計算方法兩個部分。而計算方法則有量子化學(xué)方法和分子力學(xué)方法。兩者具有類似的功能，比如優(yōu)化特定結(jié)構(gòu)構(gòu)型、計算結(jié)構(gòu)能量、確定過渡態(tài)結(jié)構(gòu)等。在化學(xué)反應(yīng)的探索之中，計算化學(xué)的具體使用一般是用于優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)、計算反應(yīng)的焓變、熵變與Gibbs自由能等，從而確定反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)及產(chǎn)物的構(gòu)型，側(cè)重于預(yù)測合成實驗起始條件、研究化學(xué)反應(yīng)機理和解釋反應(yīng)現(xiàn)象的兩個方面問題。在自然界中，特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)總是傾向與能量最低的形式，所以結(jié)構(gòu)優(yōu)化是有效的模擬“矯正”，是一切實行化學(xué)計算的基礎(chǔ)，一切的計算都建立在結(jié)構(gòu)優(yōu)化的結(jié)果上。量子化學(xué)方法的計算方法可以分為從頭計算法和半經(jīng)驗法。從頭計算法是以第一性原理為基礎(chǔ)，對定態(tài)薛定諤方程求解的方法。第一性原理計算只采用電子質(zhì)量、光速、質(zhì)子質(zhì)量、元電荷、普朗克常數(shù)等5個基本物理量計算研究微觀粒子的行為，不利用別的經(jīng)驗參數(shù)。根據(jù)量子化學(xué)理論，波函數(shù)能夠給出一個系統(tǒng)內(nèi)全部物理量的信息，因此只要求解薛定諤方程（Schrodingerequation）就能夠準確預(yù)測整個體系的各種性質(zhì)。從頭計算方法是求解多電子體系問題的量子理論全電子計算方法。從頭計算方法是在求解Schr?dinger方程的物理模型上僅僅引入了分子軌道理論所作的三個基本近似，分別為非相對論近似、Born-Oppenheimer近似、軌道近似。密度泛函理論（Density-functionaltheory,DFT）是從頭計算方法中求解方程的策略之一，是基于量子力學(xué)和玻恩-奧本海默絕熱近似，為求解薛定諤方程而發(fā)展的一種近似方法，是Slater等人在量子力學(xué)領(lǐng)域上的研究中發(fā)展起來的，他們認為分子結(jié)構(gòu)中電子的密度分布與其能量有相互對應(yīng)的關(guān)系，而分子的電子密度則為位置的函數(shù)。經(jīng)過多年的發(fā)展與不斷完善，DFT在近些年間成為了化學(xué)家們進行化學(xué)實驗理論計算的重要手段之一，成為跨越量子力學(xué)理論和實際化學(xué)實驗操作的橋梁。DFT通過近似和變換，能夠較為準確地求解薛定諤方程，獲得電子密度分布，減少自由變量的數(shù)量，減小體系物理量振蕩程度，提高收斂速度，與分子動力學(xué)模擬方法結(jié)合，構(gòu)成從頭算的分子動力學(xué)方法。而半經(jīng)驗法則是運用于分子軌道理論計算，是通過借助經(jīng)驗參數(shù)代替分子，計算效果較快，但計算精度相對較低。基組（BasisSet）是一組用于描述原子軌道的數(shù)學(xué)函數(shù)集合，用于構(gòu)建分子的波函數(shù)?；M可以看作為原子軌道的線性組合，用于近似表示分子的電子結(jié)構(gòu)。基組通常由一組原子軌道的基本函數(shù)（基函數(shù)）組成，這些函數(shù)可用于描述分子中的電子運動。這些基函數(shù)可以是高斯型函數(shù)（Gaussian-typefunctions）、平面波（planewaves）等,選擇何種類型的基函數(shù)，具體取決于所采用的計算方法和研究對象。在分子計算中，基組的選擇對計算結(jié)果的準確性何計算效率都有著重要影響，較大的基組可以提供更準確的結(jié)果，但計算成本也相應(yīng)增加。常用的基組包括STO-nG、6-31G(d)、cc-pVDZ、cc-pVTZ等，其中數(shù)字表示基組中的某些參數(shù)。基組的選擇還需要根據(jù)研究對象、研究目的、和可用計算資源進行權(quán)衡。一般地，對于較大的分子體系或需要更高精度的計算，需要選擇較大和更復(fù)雜的基組。而對于小分子或初步研究，則較小的基組可能已經(jīng)足夠。過渡態(tài)理論即活化絡(luò)合物理論（transition-statetheory），由化學(xué)家A.G.埃文斯和M.波拉尼等人在1935年所提出。過渡態(tài)是量子力學(xué)對反應(yīng)過程中的能量變化的研究為依據(jù)，它認為從反應(yīng)物到生成物之間形成了勢能較高的活化絡(luò)合物，在這個狀態(tài)下，活化絡(luò)合物所處的狀態(tài)叫過渡態(tài)，是一種化學(xué)平衡。過渡態(tài)理論的研究方法是通過探討和追尋能量變化的軌跡來得出結(jié)論。該理論的假設(shè)是在過渡態(tài)下存在一種化學(xué)平衡。這種平衡可以被用來描述反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度之間的關(guān)系。因此，過渡態(tài)理論提供了一種理解化學(xué)反應(yīng)速率的理論框架。反應(yīng)起點與過渡態(tài)與反應(yīng)終點的基元反應(yīng)：Ａ+ＢＣ→ＡＢ＋Ｃ。當(dāng)反應(yīng)中的Ａ進攻ＢＣ時，它逐漸靠近Ｂ-Ｃ鍵。由于原子核間、分子間、電子云的排斥作用，整個體系的勢能會增加，形成Ａ…Ｂ-Ｃ的形態(tài)，這種形態(tài)使體系的勢能達到最大，稱為活化絡(luò)合物?；罨j(luò)合物很不穩(wěn)定，Ａ…Ｂ-Ｃ的形態(tài)即舊鍵沒有完全斷裂，新鍵也沒有完全形成，這種狀態(tài)稱為過渡態(tài)。因此，完整的一步基元反應(yīng)式為：Ａ+ＢＣ→Ａ…Ｂ…Ｃ→ＡＢ＋Ｃ。當(dāng)反應(yīng)渡過過渡態(tài)后，Ｂ-Ｃ完全斷裂，形成一個新鍵Ａ-Ｂ，形成產(chǎn)物ＡＢ＋Ｃ，整個反應(yīng)體系勢能將會降低。計算方法本論文中化學(xué)分子的結(jié)構(gòu)模擬通過Gaussview軟件進行設(shè)計構(gòu)建，所有關(guān)于密度泛函理論的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、頻率分析均通過Gaussian16軟件包進行計算。在量子化學(xué)研究中，B3LYP泛函的使用年限較長，在現(xiàn)代主流的量子化學(xué)程序里，已經(jīng)有許多更先進、更完善的泛函，但是B3LYP仍具有它自己的價值，其中包括它現(xiàn)在仍然是Gaussian里計算速度最快的方法之一，適用性廣，能夠與更多的研究成果進行比較。本論文研究為了提高計算效率，結(jié)構(gòu)優(yōu)化時選擇使用基于B3LYP的密度泛函方法，C、H、N、O四種原子采用6-31G(d)基組，Ni采用LANL2DZ贗勢基組，對過渡金屬鎳催化C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)的鎳氮賓形成和氫提取過程中涉及的化合物或結(jié)構(gòu)進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化與頻率分析，包括鎳催化劑前體[(Bc)2NiII](ClO4)2、鎳催化劑(1a）、二氧惡唑酮、氮賓前期復(fù)合物(2a)、過渡態(tài)(TS1、TS2、TS3)、鎳氮賓(3a)、四氫呋喃等。鎳催化劑與氮源結(jié)合的過程中，鎳催化劑的配體結(jié)構(gòu)（2，9-二甲基-4,7-二苯基-1,10-菲啰啉）中苯基對結(jié)構(gòu)優(yōu)化不產(chǎn)生實質(zhì)性影響，所以對配體結(jié)構(gòu)進行簡化，以氫原子代替苯基進行計算，不僅不影響反應(yīng)的選擇性，而且能夠提高計算效率。結(jié)果與討論3.1. 催化物種的確定通過對鎳催化劑前體[(Bc)2NiII](ClO4)2（CCDC:2194347）中心原子的核外電子排布進行判斷不難得出，鎳催化劑與氮源結(jié)合的過程中只能夠發(fā)生H2O或三甲基乙腈溶劑配體、2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體的改變。當(dāng)2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體數(shù)不變時，研究鎳催化酰胺化反應(yīng)形成鎳氮賓前期復(fù)合物。結(jié)構(gòu)優(yōu)化結(jié)果顯示，兩個交叉相扣的配體使氮源分子由于極大的空間位阻而無法接近金屬原子。如圖3-1所示，在鎳催化劑前體的[(Bc)2NiI]部分中，空間結(jié)構(gòu)上十分擁擠，存在明顯的極大空間位阻。因此不難得出鎳催化劑前體在雙2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體的結(jié)構(gòu)條件下無法實現(xiàn)與氮源分子結(jié)合的結(jié)論。因此，在后續(xù)反應(yīng)過程中，將脫除一個2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體，以[BcNiI]結(jié)構(gòu)與氮源結(jié)合進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和頻率分析，并進行后續(xù)研究。圖3-1雙2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體的鎳催化劑前體與氮源二氧惡唑酮圖3-2t-BuCN為配體的鎳催化劑前期復(fù)合物圖3-3H2O為配體的鎳催化劑前期復(fù)合物當(dāng)只有一個2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體時，分別以H2O、三甲基乙腈分子作為溶劑配體與金屬鎳上進行配位，經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化和頻率分析，最終得到穩(wěn)定存在的兩種前期復(fù)合物，由圖3-2、圖3-3所示。此時，t-BuCN作為配體的前期復(fù)合物吉布斯自由能G為-1657.989778a.u.，H2O作為配體的前期復(fù)合物G為-1483.794412a.u.，但是由于溶劑配體自身能量的不同，無法直接用于優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的比較。當(dāng)兩者分別減去溶劑配體的能量（Gt-BuCN=-250.591027a.u.,GH20=-76.403551a.u.）后進行比較，前者僅小于后者0.007a.u.。在RubenMartin教授課題組的反應(yīng)研究是在t-BuCN溶劑中進行。所以在本論文研究中以t-BuCN作為配體的前期復(fù)合物更符合反應(yīng)體系的進行，后續(xù)過程將以此前期復(fù)合物展開研究。在本研究體系中，鎳催化C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)的物種反應(yīng)過程見圖3-4。圖3-4鎳催化劑的形成過程中心原子鎳化合價為+2的金屬鎳配合物在還原劑的作用下發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，生成鎳催化劑前體a，并脫離一個2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體，形成真正的鎳催化劑物種1a，然后迅速地與氮源二氧惡唑酮反應(yīng)，生成鎳氮賓前期復(fù)合物2a。再經(jīng)過釋放二氧化碳過程，由過渡態(tài)TS1斷裂N-O鍵和C-O鍵，釋放二氧化碳形成鎳氮賓3a。此時中心原子鎳原子發(fā)生電荷偏移，化合價由+1價轉(zhuǎn)化為+3價。此后進行氫提取，鎳氮賓3a與四氫呋喃發(fā)生氫提取反應(yīng)。在此過程中，由于配體、二氧化碳和底物的化合價都為零，所以該反應(yīng)過程中，1a、2a、TS1、3a、TS3的化合價始終為+1。3.2. 釋放二氧化碳形成鎳氮賓的機理2019年，SvenTobisch匯報了銅氫化物介導(dǎo)的乙烯基芳烴與二惡唑酮的親電酰胺化反應(yīng)的機理[13]，提出了銅氮賓形成過程中金屬銅原子與氮源構(gòu)成六元環(huán)的結(jié)構(gòu)，并通過釋放二氧化碳形成銅氮賓。2021年，包明教授課題組于曉強教授指導(dǎo)博士研究生匯報了一種基于二惡唑酮分子的可見光誘導(dǎo)鐵催化的氮賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)機理，實現(xiàn)分子間的C(sp3)-N、N=S及N=P鍵的構(gòu)筑[14]。其中，在氮賓形成過程的研究中，值得我們注意的是，該物種被激發(fā)并通過系間竄躍過程生成四線態(tài)的復(fù)合物，隨后依次斷裂N–O鍵、C–O鍵，從而釋放二氧化碳形成鐵氮賓?；谝陨蟽煞N不同釋放二氧化碳的反應(yīng)機理，對鎳催化C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)中的相同反應(yīng)步驟進行計算研究，釋放二氧化碳形成鎳氮賓的機理與以上兩種機理不相同，機理如圖3-5。圖3-5釋放二氧化碳形成鎳氮賓的機理在此鎳催化C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)中，能夠得出反應(yīng)通過同時斷裂化學(xué)鍵形成鎳氮賓的結(jié)論。如圖3-5所示，中間體2a的Ni-O距離為2.87?、C-O鍵鍵長為1.38?，N-O鍵鍵長為1.36?；過渡態(tài)TS1的Ni-O距離為2.85?、C-O距離為1.63?，N-O距離為2.30?，有且只有一個虛頻，符合作為過渡態(tài)的條件。中間體2a吸收能量進行化學(xué)鍵斷裂經(jīng)過TS1，Ni-O距離相差0.02?，沒有明顯變化，氧原子沒有與中心原子Ni配位；C-O距離增加0.25?，能夠認為滿足C-O鍵的斷裂；N-O距離增加0.94?，能夠明顯地表明N-O鍵的斷裂。以鎳催化劑和氮源能量總和作為零勢能面，以吉布斯自由能差值為縱坐標，單位為kcal/mol。其中，1Hartree=627.51kcal/mol。根據(jù)表1的相關(guān)能量利用公式進行轉(zhuǎn)化。在計算結(jié)構(gòu)的能量并與其他結(jié)構(gòu)進行比較時，由于每個原子都含有自身能量，所以不同結(jié)構(gòu)體比較過程中需要保證結(jié)構(gòu)的原子守恒，而在此形成鎳氮賓反應(yīng)過程中有釋放二氧化碳的步驟，故在此比較能量前，中間體3a需要先加上脫去的二氧化碳的能量。由圖3-6所示，1a吸收能量16.4kcal/mol形成TS1，再釋放能量形成中間體3a，較1a低-10kcal/mol，符合正常反應(yīng)過程的能量原則，即過渡態(tài)需比兩端中間體能量高，此途徑中同時斷裂N-O鍵、C-O鍵形成氮賓的步驟需要活化能16.4kcal/mol。結(jié)構(gòu)電子能量和零點能總和電子能量和能量總和電子能量和焓的總和吉布斯自由能CO2-188.566-188.563-188.562-188.587催化劑-1069.789-1069.766-1069.765-1069.846氮源-588.120-588.111-588.110-588.1552a-1657.917-1657.883-1657.882-1657.990TS1-1657.900-1657.865-1657.864-1657.9743a-1469.359-1469.328-1469.327-1469.430表1釋放二氧化碳形成鎳氮賓的相關(guān)結(jié)構(gòu)的能量圖3-6釋放二氧化碳形成鎳氮賓的勢能面圖在RongrongLi小組[15]的相關(guān)計算中，其反應(yīng)釋放二氧化碳的活化能為22.6kcal/mol，從中間體形成Rh氮賓所釋放能量為-6.6kcal/mol，而在韓國科學(xué)技術(shù)院(KAIST)SangwonSeo、基礎(chǔ)科學(xué)研究所(IBS)SukbokChang等人在研究NiH催化的方法[16]中，作為對照的Ni催化反應(yīng)釋放二氧化碳的活化能為10.8kcal/mol，從中間體形成Ni氮賓所釋放能量為-37.8kcal/mol。由于不同催化劑和反應(yīng)條件，本論文釋放二氧化碳形成鎳氮賓各物質(zhì)的能量大小有所差異，但是2a、TS1、3a所構(gòu)成的能量曲線處于該兩小組的能量曲線之間，由此能夠進一步確認此途徑的合理性。3.3.鎳催化氫提取的機理脂肪族化合物中甲基（CH3）、亞甲基（CH2）以及次甲基（CH）通常具有相似的反應(yīng)活性，在傳統(tǒng)的方法中會依據(jù)熱力學(xué)過程優(yōu)先活化解離能更弱的C-H鍵。再則，電負性是指化學(xué)元素的原子在化合物中能夠吸引電子的能力標度，綜合考慮了電子親合能和電離能，最早是由萊納斯·卡爾·鮑林在1932年提出，元素的電負性越大，則表示該原子在該形成的化學(xué)鍵中吸引電子的能力越強。含有孤對電子的N、O、S等雜原子鄰位的C-H鍵受電子效應(yīng)的影響，解離能相對較強。2022年，中國科學(xué)院大學(xué)楚甲祥課題組與美國密歇根大學(xué)Szymczak課題組合作進行研究[17]，他們在后過渡金屬鎳氮賓配合物的次級配位環(huán)境中引入路易斯酸性基團，并且發(fā)現(xiàn)硼-氮的相互作用能夠影響到鎳氮賓中Ni=N鍵的極性和電子結(jié)構(gòu)，進而改變鎳氮賓Ni=N鍵對C-H鍵活化的選擇性和反應(yīng)機理。2017年，美國普林斯頓大學(xué)的DavidW.C.MacMillan教授及其團隊報道了他們在基于C-H鍵與有機分子催化劑的極性匹配原則實現(xiàn)了含有孤對電子的N、O、S等雜原子脂肪烴鄰位強C(sp3)-H鍵的高選擇性烷基化過程[18]，在不同C-H鍵之間的區(qū)域選擇性上做出了一定解釋，過渡金屬催化劑參與的C-H鍵官能化則使選擇性的問題得到了很大程度的解決，使由于金屬氮賓與C(sp3)-H位點的極性匹配而發(fā)生的選擇性氫原子轉(zhuǎn)移成為焦點之一。鎳氮賓與底物四氫呋喃（THF）的不同位點作用發(fā)生氫提取，分別形成TS2、TS3。TS2的H-N距離為1.27?，H-C距離為1.33?，有且僅有N-H-C之間的振動虛頻，為-1568.03。TS3的H-N距離為1.37?，H-C距離為1.26?，有且僅有N-H-C之間的振動虛頻，為-1229.97。其中，氫原子能夠與電負性較大、原子半徑小的原子形成一種特殊的分子間作用力或分子內(nèi)作用力，成為氫鍵，如氧原子、氟原子、氮原子等原子能夠與氫原子形成氫鍵。一般地，氫鍵距離在3.0?以內(nèi)。由圖3-7所示，在鄰位氫提取的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)中，四氫呋喃上的氧原子與H1的距離為2.85?，與H2的距離為2.84?，認為形成了兩個氫鍵；在間位氫提取的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)中，四氫呋喃上的氧原子與H1的距離為2.56?，與H2的距離為4.21?，認為只形成了一個氫鍵。由于底物四氫呋喃的氧和碳架共同形成環(huán)，氧原子突出在外，當(dāng)鄰位氫被提取時，相對于間位氫提取，氧原子更容易與2，9-二甲基-1,10-菲啰啉上的甲基的氫形成分子間氫鍵，使得兩個原子的電子云重疊，降低體系的總能量。圖3-7底物的鄰位、間位氫提取在此鎳催化C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)中，以鎳氮賓3a的能量作為零勢面，吉布斯自由能差值為縱坐標。由圖3-8所示，鎳氮賓對間位氫進行提取的活化能為25.3kcal/mol，對底物鄰位氫進行提取的活化能為18.3kcal/mol，相差7kcal/mol。2021年，武漢大學(xué)孔望清教授等人報道首例烯烴雙官能團化反應(yīng)方法[19]，能夠?qū)崿F(xiàn)位點發(fā)散合成五元、六元環(huán)含有全碳碳原子的苯并稠環(huán)內(nèi)酰胺，反應(yīng)通過Ni催化選擇性的exo-、endo-成環(huán)/交叉偶聯(lián)級聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)了發(fā)散性烯烴雙官能團化，提出Ni催化劑的配體環(huán)境是決定反應(yīng)區(qū)域選擇性而非底物的結(jié)構(gòu)；對此，在本論文實驗計算中，底物普遍發(fā)生鄰位的氫提取，通過分析發(fā)現(xiàn)，鄰位、間位氫提取明顯的活化能差異與TS3配體的甲基氫與底物氧原子形成氫鍵有關(guān)，體現(xiàn)Ni催化劑的配體環(huán)境是決定反應(yīng)區(qū)域選擇性而非底物的結(jié)構(gòu)的研究成果，鎳氮賓對底物鄰位氫的提取為優(yōu)勢途徑，顯示出不同C-H鍵之間的區(qū)域選擇性。圖3-8底物鄰位、間位的氫提取反應(yīng)勢能面圖在此鎳催化C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)中，結(jié)合鎳氮賓形成與鄰位、間位氫提取過程的吉布斯自由能，對反應(yīng)中兩個步驟的活化能進行比較。鎳氮賓形成的活化能比鄰位氫提取的活化能低1.9kcal/mol，意味著在此鎳催化酰胺化反應(yīng)中，氫提取步驟更難以發(fā)生，是整個酰胺化反應(yīng)的的決速步驟。結(jié)論本文應(yīng)用密度泛函理論研究過渡金屬鎳催化劑催化C(sp3)-H酰胺化過程中鎳氮賓形成和氫提取的機理，得出以下研究結(jié)論：由于兩個2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體極大的空間位阻使鎳催化劑的中心原子無法與氮源配位，意味著在氮源與鎳催化劑結(jié)合形成前期復(fù)合物的過程前，發(fā)生一個2，9-二甲基-1,10-菲啰啉配體的脫離，使其暴露足夠的空間位置與氮源進行結(jié)合。在鎳氮賓形成的過程中，前期復(fù)合物同時斷裂N-O鍵、C-O鍵引發(fā)釋放二氧化碳的活化能為16.4kcal/mol，生成鎳氮賓所放出能量10.0kcal/mol，符合氮賓形成反應(yīng)的能量變化趨勢。在沒有導(dǎo)向基團的條件下，鎳氮賓在底物氧原子的鄰位上進行氫提取的活化能為18.3kcal/mol。底物的氧原子能夠與氮賓形成的氫鍵數(shù)為2，與間位上的氫提取相比（活化能為25.3kcal/mol，能夠形成的氫鍵數(shù)為1），其能量更低，意味著此類鎳氮賓催化C(sp3)-H酰胺化選擇性地在鄰位上發(fā)生，與氫鍵的形成有關(guān)。在鎳氮賓催化C(sp3)-H酰胺化反應(yīng)中，鄰位上氫提取的活化能比鎳氮賓形成的活化能高1.9kcal/mol，表明氫提取步驟為反應(yīng)的決速步驟。參考文獻K.M.vanVliet,

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