糖尿病藥物進展與評價

關(guān)于糖尿病藥物進展與評價12糖尿病糖尿病第2頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

血糖濃度mmol/L（mg/dl）靜脈血漿靜脈全血毛細血管全血糖尿?。―M）空腹血糖或OGTT2小時/隨機≥7.0（≥126）≥11.1（≥200）≥6.1（≥110）≥10（≥180）≥6.1（≥110）≥11.1（≥200）

參考資料——糖尿病的診斷標準第3頁,共51頁，2024年2月25日，星期天4糖尿病的并發(fā)癥糖尿病的并發(fā)癥第4頁,共51頁，2024年2月25日，星期天5糖尿病的流行趨勢第5頁,共51頁，2024年2月25日，星期天6糖尿病年人均治療費用（歐元）T1DM：T2DM：第6頁,共51頁，2024年2月25日，星期天7糖尿病的流行趨勢第7頁,共51頁，2024年2月25日，星期天81型(胰島素依賴型糖尿病)

(Insulin-dependentdiabetismellitus,IDDM)2型(非胰島素依賴型糖尿病)(non-insulindependentdiabetismellitus,NIDDM)糖尿病臨床類型其它特殊類型糖尿病妊娠糖尿病

第8頁,共51頁，2024年2月25日，星期天9遺傳因素：研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母系遺傳高于父系

（56%）（49%）空腹血糖受損（IFG），空腹血糖水平為110-125mg/dl糖耐量異常（IGT），餐后2小時血糖水平為140-199mg/dl）“生活越富裕、人體越豐滿、糖尿病越增多”

肥胖：糖調(diào)節(jié)受損：（IGR）其它因素：代謝綜合征及代謝綜合征組分異常：糖尿病的危險因素第9頁,共51頁，2024年2月25日，星期天10糖尿病的治療第10頁,共51頁，2024年2月25日，星期天11

糖尿病的治療：

綜合治療措施包括：飲食療法運動療法藥物療法糖尿病教育血糖監(jiān)測是糖尿病治療的基礎——是DM治療順利進行的保證——是調(diào)整治療方案的依據(jù)——是DM治療的重要組成部分第11頁,共51頁，2024年2月25日，星期天12☆治療糖尿病的藥物：一、胰島素（insulin）

：二、口服降血糖藥：[來源]胰島B細胞合成、分泌的一種多肽類激素

注射用普通胰島素動物胰島素：豬或牛胰腺中提取，有抗原性。人胰島素：重組DNA技術(shù)合成，無抗原性。[體內(nèi)過程]

口服無效，只能注射給藥第12頁,共51頁，2024年2月25日，星期天13[藥理作用及作用機理]

與細胞膜上的胰島素受體結(jié)合發(fā)揮作用

1、對糖代謝——降低血糖

①

減少來源

②加速葡萄糖的利用

2、促進脂肪合成

3、促進蛋白質(zhì)的合成

4、促鉀轉(zhuǎn)運作用

5、加快心率、加強心肌收縮力和減少腎血流：

第13頁,共51頁，2024年2月25日，星期天14[臨床用途]※

1、糖尿?。?/p>

——各種類型的糖尿病

①

1型(胰島素依賴型）糖尿病：

②

2型糖尿病——飲食控制或口服降血糖藥無效者。

③發(fā)生急性或者嚴重并發(fā)癥的糖尿病④糖尿病合并癥

⑤特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病

2、其它：

葡萄糖+胰島素+氯化鉀——

胰島素+ATP+輔酶A——能量合劑GIK合劑第14頁,共51頁，2024年2月25日，星期天15[不良反應]※

1、低血糖：

2、過敏反應：

急性

3、胰島素抵抗（INR）慢性

4、脂肪萎縮：第15頁,共51頁，2024年2月25日，星期天16胰島素類型進展及評價速效胰島素：

胰島素類似物短效胰島素：

常規(guī)胰島素，標記R

中效胰島素：

標記N

長效胰島素：

標記UPZI即魚精蛋白鋅胰島素

特長效胰島素：甘精胰島素

混合胰島素：

50/50,70/30

為中效胰島素和短效胰島素的混合物,如優(yōu)泌林和

諾和靈

來源：動物源性：豬、羊、牛胰腺中提取基因重組：人重組胰島素作用速度：第16頁,共51頁，2024年2月25日，星期天17胰島素給藥方式的進展胰島素筆：第17頁,共51頁，2024年2月25日，星期天18胰島素泵：第18頁,共51頁，2024年2月25日，星期天19胰島素非注射給藥的研究進展鼻腔給藥:肺部給藥直腸給藥吸入型胰島素:

第19頁,共51頁，2024年2月25日，星期天20[藥物的相互作用]

拮抗胰島素的藥物——血糖↑

糖皮質(zhì)激素腎上腺素及其它β-R激動劑

噻嗪類利尿劑等

長期口服避孕藥——胰島功能↓

血糖↓

乙醇——戒酒第20頁,共51頁，2024年2月25日，星期天二、口服降血糖藥：

↓磺酰脲類第21頁,共51頁，2024年2月25日，星期天22【藥理作用及作用機制】1、降血糖作用：☆機理：

①

刺激胰島B

細胞分泌胰島素

※②增強外周組織對胰島素的敏感性

2、對凝血功能的影響：抗血小板作用，并刺激纖溶酶原的合成促胰島素分泌藥——磺酰脲類特點：必須有30%胰島B細胞存在第22頁,共51頁，2024年2月25日，星期天23刺激胰島素分泌

降低肝糖生成肝臟

血糖控制促進葡萄糖攝取肌肉及脂肪組織磺脲類藥物作用機制磺酰脲類

第23頁,共51頁，2024年2月25日，星期天24

[臨床用途]

1、非肥胖2型糖尿病患者——首選藥用于胰島功能未完全喪失的

對I型糖尿病及已切除胰腺者無效

※

2、肥胖2型糖尿病患者——不作為首選藥第24頁,共51頁，2024年2月25日，星期天25磺酰脲類代表藥物作用特點一代

D860氯磺丙脲藥效短、作用溫和、價廉作用時間長，易發(fā)生低血糖二代三代格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡噠）格列齊特（達美康）格列喹酮（糖適平）

格列美脲（亞莫利）

作用強，時間長，易發(fā)生低血糖作用中等，時間短作用中等，抑制血小板聚集代謝產(chǎn)物95%由膽道排泄用量少、副作用輕（甲苯磺丁脲）第25頁,共51頁，2024年2月25日，星期天26

格列美脲（亞莫利）

與其他磺酰脲類有所不同,刺激胰島素第一時相分泌，作用快，維持時間久是迄今止唯一證實有胰外降糖作用的磺酰脲類口服降糖藥格列本脲所結(jié)合的磺酰脲類受體是140kd亞單位而格列美脲所結(jié)合的是65kd亞單位。格列美脲與B細胞結(jié)合比格列苯脲快3倍能使胰島素快速釋放，而與B細胞解離的速度比格列苯脲快9倍，所以低血糖頻率發(fā)生較低。新藥進展第26頁,共51頁，2024年2月25日，星期天27

格列美脲（亞莫利）

臨床評價：降糖作用迅速、持久、高效、安全、低劑量、低毒性、依從性高等特點。該藥對單純飲食調(diào)節(jié)和運動治療后，血糖控制不理想或?qū)堤撬幬锸д?，可選用格列美脲單用或與胰島素聯(lián)合治療.（FDA唯一批準的可與胰島素聯(lián)合治療的磺酰脲類,可減少胰島素用量）新藥進展第27頁,共51頁，2024年2月25日，星期天28

瑞格列奈（諾和龍）

那格列奈（唐力）——為餐時血糖調(diào)節(jié)藥

作用機制：與磺酰脲類藥物相同，但不通過磺脲類受體,直接與鉀通道結(jié)合.

作用特點：直接刺激胰島素釋放,導致第一相胰島素分泌,模擬胰島素生理分泌.多為餐前立即服用.促胰島素分泌藥——非磺酰脲類第28頁,共51頁，2024年2月25日，星期天291、第一個餐時血糖調(diào)節(jié)藥2、餐前15分鐘服用3、模仿胰島素的生理性分泌4、主要用于2型糖尿病，特別是餐后血糖增高者

臨床應用及評價第29頁,共51頁，2024年2月25日，星期天30雙胍類第30頁,共51頁，2024年2月25日，星期天31

三、

雙胍類：

二甲雙胍（降糖靈）

苯乙雙胍（

降糖片——少用）

☆特點：對正常人無作用，對2型糖尿病人均有作用☆原理：①減少腸道對葡萄糖的吸收②增加糖的利用增加糖的無氧酵解——乳酸性酸中毒

死亡率≥50%體型肥胖的2型糖尿病,用飲食和運動控制不理想者

作為一線用藥.第31頁,共51頁，2024年2月25日，星期天32

雙胍類

臨床評價:UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究)顯示長期(9年)

用此藥治療2型糖尿病過程中,不僅血糖控制好,癥狀減輕,同時減輕肥胖程度,不易發(fā)生低血糖,心梗發(fā)生率減少39%,糖尿病死亡危險因素減少42%.第32頁,共51頁，2024年2月25日，星期天33α-葡萄糖苷酶抑制劑第33頁,共51頁，2024年2月25日，星期天34α-葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖（acarbose，拜糖平）1、抑制α-葡萄糖苷酶

※2、治療以餐后血糖增高為主的2型糖尿病患者3、使用注意事項：

用餐前即刻整片吞服或與前幾口食物一起咀嚼服用。用藥期間增加碳水化合物的比例，限制單糖的攝入量，以提高藥物療效。第34頁,共51頁，2024年2月25日，星期天35α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第35頁,共51頁，2024年2月25日，星期天36噻唑烷酮類化合物第36頁,共51頁，2024年2月25日，星期天37噻唑烷酮類化合物（

TZD

）吡格列酮曲格列酮環(huán)格列酮、恩格列酮

羅格列酮

（太極—太羅）☆引起2型糖尿病的病理生理機制是：胰島B細胞功能缺陷和胰島素抵抗→2型糖尿病指胰島素敏感性下降

↓TZD能增強靶組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗【藥理作用】第37頁,共51頁，2024年2月25日，星期天【作用機制】

與竟爭性激活PPARγ，調(diào)節(jié)胰島素反應性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)?！ㄟ^氧化物酶增殖體受體γ

）【臨床應用】只適用于胰島功能尚存的2型糖尿病及胰島素受體敏感性降低患者第38頁,共51頁，2024年2月25日，星期天39美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）和美國內(nèi)分泌學會（ACE）于2007年6月提出的2型糖尿病降糖路線圖指出，當經(jīng)過生活方式干預和（或）口服抗糖尿病藥物治療仍未達標的患者，應采用基礎-餐時聯(lián)合治療方案，基礎治療可選擇二甲雙胍或噻唑烷酮類以降低空腹和基礎血糖，餐時治療首選格列奈類控制餐后高血糖，這個控制血糖的治療方案可使全天的血糖得以良好控制。HbA1c可在6個月內(nèi)達標（HbA1c＜6.5%）。

選擇抗2型糖尿病藥物的原則第39頁,共51頁，2024年2月25日，星期天40Hb是紅細胞中一種重要成分，具有運輸O2和CO2的生理作用，經(jīng)過糖基化修飾的Hb叫糖化血紅蛋白。正常人有少量的Hb被糖類修飾，生成HbA1c。研究表明，糖尿病患者，由于血中糖類增高，被修飾的Hb就會增多，所以生成的HbA1c就會增多。

HbA1c——是反映血糖水平的最佳指標

參考資料——HbA1c（糖化血紅蛋白）第40頁,共51頁，2024年2月25日，星期天41

1、早期聯(lián)合；2、強強聯(lián)合；3、機制互補；

4、減少副作用；5、減緩失效的速度常見的口服抗糖尿病藥物聯(lián)合是：1、二甲雙胍+磺酰脲類2、若二甲雙胍+磺酰脲類血糖仍未達標，可選擇（1）二甲雙胍+磺酰脲類+TZDs（或）阿卡波糖（2）磺酰脲類+TZDs（3）在繼續(xù)口服藥物的同時，睡前加用中效、長效胰島素或長效胰島素類似物。（4）停用口服降血糖藥物，改為餐前多次注射胰島素或（和）加用中效、長效胰島素。

選擇抗2型糖尿病藥物聯(lián)合應用原則第41頁,共51頁，2024年2月25日，星期天42胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物第42頁,共51頁，2024年2月25日，星期天43Byetta(exenatide)——是第一個被美國FDA批準使用的腸促胰島素類似物。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物

刺激胰島素分泌——腸促胰島素

抑制餐后胰高血糖素分泌第43頁,共51頁，2024年2月25日，星期天442006年10月美國FDA批準了第一個新一類降糖藥上市，這類藥為DPP-4抑制劑，商品名Januvia（默克），通用名：磷酸西他列汀高選擇性二肽酰肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑

——DPP-4抑制劑

第44頁,共51頁，2024年2月25日，星期天45第45頁,共51頁，2024年2月25日，星期天46全球口服降血糖藥概況一覽表第46頁,共51頁，2024年2月25日，星期天47藥品名稱甲磺丁脲

氯磺丙脲

醋磺己脲

妥拉磺脲

格列波脲

格列本脲

格列吡嗪

格列齊特

格列喹酮

格列美脲---------------------納格列奈

瑞格列奈---------------------二甲雙胍

苯乙雙胍---------------------阿卡波糖

米格列醇

乙格列酯伏格列波糖---------------------曲格列酮

羅格列酮

恩格列酮

吡格列酮商品名甲糖寧特泌胰

迨美洛妥蘭納斯

克糖利、克糖尿

優(yōu)降糖、達安療

美吡達、瑞易寧達美康、來克胰糖適平

亞莫利、力貽萍

唐力帕瑞丁、諾和龍

格華止、迪化糖錠降糖靈

拜糖萍--倍欣

瑞澤林文迪雅-艾汀、瑞彤

研發(fā)與上市公司德國Bayer公司菲律賓Pfizer公司

美國Lilly公司

美國Upiohn公司

瑞士Roche公司德國Boehringer

公司意大利Farmitalia

公司法國Servier公司

德國Thomae公司

德國HoechstMarion

德國Novartis公司

德國NovoNordisk公司

澳大利亞Alphaphar公司芬蘭Huhtamaki公司德國Bayer公司法國Sanofi公司德國Boehringer

公司日本Takeda制藥公司美國ParkeDavis公司

英國SmithklineBeecham日本Sankyo制藥株式會社日本Takeda制藥株式會社上市時間1956.71960.31963.61965.121969.2

1970.61