2021第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類主要內(nèi)容

2021第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類主要內(nèi)容2021年出版的第5版《世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》（以下簡稱“WHOCNS5”），是最新版的腦和脊髓腫瘤分類國際標準。在2016年第4版修訂版分類和近些年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息及實踐方法聯(lián)盟（cIMPACT-NOW）系列更新的基礎(chǔ)上，WHOCNS5重點推進了分子診斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中的作用，但分子檢測仍然需要與組織形態(tài)和免疫組織化學(xué)等已建立的腫瘤診斷方法相結(jié)合。在此過程中，WHOCNS5確立了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名和分級的不同方法；新定義了多種腫瘤類型和相關(guān)亞型，包括一些基于DNA甲基化分析等新技術(shù)的腫瘤類型；并強調(diào)了整合診斷和分層報告的重要性。本綜述整理了WHOCNS5中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（表1），總結(jié)了第5版分類中的總體變更和各分類的特定變更，旨在提高對WHOCNS5整體認識和更深入的探索。總體變更一：中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類長期以來一直以組織病理和組織學(xué)相關(guān)輔助檢測（如免疫組織化學(xué)、超微結(jié)構(gòu)）結(jié)果為基礎(chǔ)。而最近，分子生物標志物在明確診斷及輔助診斷等方面變得越來越重要。WHOCNS5將分子改變與臨床病理學(xué)應(yīng)用結(jié)合起來，這對于明確CNS腫瘤分類非常重要。表2列出了對CNS腫瘤整合分類診斷具有重要意義的關(guān)鍵基因和蛋白。值得注意的是，除非明確需要特定分子檢測方法來診斷不同的腫瘤類型或亞型，WHOCNS5并不推薦進行分子評估的具體方法。為了將WHOCNS5與其他第5版藍皮書對標，使用“類型（type）"一詞代替“實體（entity）"，而使用“亞型（subtype）”代替“變異型（variant）”。表1的分類中只列出類型，亞型在各章節(jié)的組織病理學(xué)和/或診斷性分子病理學(xué)下進行描述。例如，表1中只列舉了腦膜瘤這一類型，其他腦膜瘤組織學(xué)亞型及組織學(xué)分級在正文中描述。隨著分子生物標志物在腦和脊髓腫瘤診斷中的應(yīng)用，如何進行腫瘤類型的劃分也面臨著重大挑戰(zhàn)。有些腫瘤可以通過分子特征來定義，有些腫瘤利用分子特征輔助診斷，而其他一些腫瘤則很少或從未應(yīng)用分子方法診斷。正因如此，針對腦和脊髓腫瘤的病理類型的劃分和歸類是混雜的。對于腫瘤家族，WHOCNS5或根據(jù)其基因改變對腫瘤進行劃分，如IDH和H3狀態(tài)；或根據(jù)其松散的致癌關(guān)聯(lián)進行劃分，如MAPK信號通路的改變；或根據(jù)其組織學(xué)和組織遺傳學(xué)的相似性進行劃分（即使分子特征不同），如其他膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤；或根據(jù)分子特征來劃分許多腫瘤新的類型和亞型，如髓母細胞瘤。這種混合分類法代表了該領(lǐng)域的現(xiàn)狀，但可能只是未來更精確歸類的過渡階段。比如，在兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤中，一些腫瘤類型（types）中的某些亞型（subtypes）與其他根據(jù)特定分子特征定義的腫瘤類型（types）仍然具有共同分子特征?？傮w變更二：中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名法對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名，WHOCNS5遵循2019年cIMPACT-NOW烏得勒支會議的建議，使命名更加一致和簡單。過去，一些腫瘤名稱有解剖位置修飾（如第三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤），而一些發(fā)生在特定位置的腫瘤名稱里沒有（如髓母細胞瘤）；一些腫瘤名稱包括遺傳改變（如膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型），而另一些有特定基因型的腫瘤名稱里沒有（如非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤［AT/RT］）。因此WHOCNS5腫瘤名稱盡可能簡化，僅使用具有臨床實用價值的位置、年齡或遺傳特征（例如，腦室外神經(jīng)細胞瘤與中樞神經(jīng)細胞瘤）。重要的是，對于具有典型特征的腫瘤（例如，脊索樣膠質(zhì)瘤發(fā)生在第三腦室），盡管這些特征不是腫瘤名稱的一部分，也會在腫瘤定義中進行描述。此外，腫瘤名稱反映的形態(tài)學(xué)特征并不是在所有該類型腫瘤中都會出現(xiàn)，例如粘液乳頭型室管膜瘤，一些粘液樣改變不明顯，另外一些可能乳頭狀結(jié)構(gòu)不明顯。同樣，在多形性黃色星形細胞瘤中，黃色瘤樣改變可能僅限于一小部分細胞。這樣的名稱即使不是普遍的，也代表著其特征。一些名稱也可能反映出一定的歷史關(guān)聯(lián)。例如，雖然在發(fā)育研究中還沒有發(fā)現(xiàn)髓母細胞，但髓母細胞瘤這個詞在腫瘤術(shù)語中根深蒂固，改變名稱可能會對依賴先前數(shù)據(jù)的臨床診療和科學(xué)實驗以及流行病學(xué)研究造成影響。最后，隨著腫瘤類型分級的改變，諸如“間變性”之類的修飾詞不再常規(guī)使用，因此，類似“間變性星形細胞瘤”和“間變性少突膠質(zhì)細胞瘤”這樣的熟悉名稱并不出現(xiàn)在這一分類中?？傮w變更三：中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的基因和蛋白命名法WHOCN5使用HUGO基因命名委員會（HGNC）的基因符號和基因名稱系統(tǒng)（https：//www./）、人類基因組變異學(xué)會（HGVS）對序列變異的建議（http:〃/）及《國際人類細胞遺傳學(xué)命名體系2020染色體改變報告指南》。基因符號以斜體顯示，但蛋白質(zhì)和基因家族（如IDH基因家族）不以斜體顯示。針對轉(zhuǎn)錄本參考序列的序列改變報告使用編碼DNA序列的“c.”前綴，隨后是核苷酸數(shù)目和核苷酸改變。預(yù)測的蛋白質(zhì)序列變化以“p.”為前綴，后面帶有參考氨基酸、氨基酸編號和突變產(chǎn)生的變異氨基酸。例如，最常見的BRAF變體是BRAF:c.1799T>Ap.Val600Glu（或者BRAF:c.1799T>Ap.V600E,氨基酸單字母代碼）。值得注意的是，這個例子已預(yù)先定義了BRAF轉(zhuǎn)錄本參考序列的版本，如NM_004333.5。某些基因，如H3組蛋白中的基因，可能產(chǎn)生潛在的氨基酸編號混淆。由于通常在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質(zhì)序列中描述組蛋白氨基酸的位置，會導(dǎo)致與來自相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄本的預(yù)測序列相比時，編號上存在單個氨基酸差異。因此，許多癌癥組蛋白序列改變的描述與二代測序報告遵循的GVS編號不同。這兩個術(shù)語的共存可能會使病理學(xué)家、腫瘤學(xué)家和研究人員對此產(chǎn)生混淆。為了解決這個問題，WHOCNS5在蛋白質(zhì)水平變異描述后面的括號中使用了傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)編號系統(tǒng)，例如，H3-3A:c.103G>Ap.Gly35Arg（G34R），或H3-3A:c.83A>Tp.Lys28Met（K27M）。如上文所述，在這些例子中也需要事先定義參考轉(zhuǎn)錄本的版本?？傮w變更四：中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級幾十年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級與其他非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級不同。WHOCNS5已將CNS腫瘤的分級向非CNS腫瘤分級靠攏，但仍保留了過去CNS腫瘤分級的一些要素。WHOCNS5針對CNS腫瘤分級有兩個具體方面的變化：使用阿拉伯?dāng)?shù)字（而不是羅馬數(shù)字）和腫瘤按類型分級（而不是跨不同腫瘤類型）。盡管如此，由于CNS腫瘤分級仍然不同于其他腫瘤分級系統(tǒng)，WHOCNS5贊同在指定腫瘤級別時使用〃CNSWHO別級”一詞（例如，見表3-6）。阿拉伯?dāng)?shù)字和羅馬數(shù)字。傳統(tǒng)上，CNSWHO腫瘤分級用羅馬數(shù)字表示。然而，WHOCNS5強調(diào)了腫瘤分類和分級更統(tǒng)一方法，并支持使用阿拉伯?dāng)?shù)字進行分級。此外，在腫瘤分級系統(tǒng)內(nèi)使用羅馬數(shù)字的危險在于“II”和〃UI”或〃UI”和〃IV”可能會相互誤認，而未發(fā)現(xiàn)的排版錯誤可能會影響臨床診療。腫瘤類型內(nèi)分級。如上所述，過去的CNS腫瘤每個實體都有對應(yīng)的分級，而分級體系適用于不同的腫瘤實體。例如，在WHO之前的分類中，如果腫瘤被分類為間變性星形細胞瘤，它被自動匹配到WHOIII級。而間變性（惡性）腦膜瘤也被定為WHOIII級。這些WHOIII級的不同類別的腫瘤被認為具有大致相似的生存時間。但這些只是大致相似，間變性星形細胞瘤的臨床過程和生物學(xué)行為往往與間變性（惡性）腦膜瘤有很大不同。因此，這種方法將級別與理想化的臨床生物學(xué)行為相關(guān)聯(lián)；例如，WHOI級腫瘤如果可以通過手術(shù)切除是可以治愈的；另一方面，WHOIV級腫瘤惡性程度很高，在缺乏有效治療的情況下，會在相對較短時間內(nèi)死亡。這種實體特異性和臨床腫瘤分級方法不同于其他非CNS腫瘤的分級方法。其他器官系統(tǒng)的大多數(shù)腫瘤在腫瘤類型內(nèi)分級，例如乳腺癌或前列腺癌根據(jù)其特定的分級系統(tǒng)進行分級。在2016年CNSWHO分類中，孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤以這種方式分級，使用單一名稱但可選擇3種級別。在WHOCNS5中，腫瘤內(nèi)類型分級已擴展到許多類別（表3）。這種改變有幾個原因：（1）在使用相對于腫瘤類型的分級時提供更大的靈活性，（2）強調(diào)腫瘤類型內(nèi)的生物學(xué)相似性而不是近似的臨床行為，以及（3）符合非CNS腫瘤類型中的WHO分級方式。“臨床病理學(xué)”分級。由于CNS腫瘤分級幾十年來一直與臨床生物學(xué)行為相關(guān)，WHOCNS5總體保留了先前版本腫瘤的分級標準。鑒于此，IDH突變型星形細胞瘤分為CNSWHO2-4級，而腦膜瘤分為CNSWHO1-3級。目前，既沒有CNSWHO1級IDH突變型星形細胞瘤，也沒有CNSWHO4級腦膜瘤。此外，因為腫瘤是根據(jù)其自然病程進行分級，即使某些惡性腫瘤（如髓母細胞瘤、生殖細胞瘤）經(jīng)過有效治療具有良好預(yù)后，它們在WHOCNS5中也被定為CNSWHO4級，尤其是某些預(yù)后良好的分子類型，如WNT激活型的髓母細胞瘤。上述分級方法是一種折衷，因為最初的腫瘤預(yù)后相關(guān)性研究是基于自然病程，當(dāng)時有效的治療方法很少。而目前評估腫瘤患者自然病程幾乎是不可能的，因為絕大多數(shù)患者都會接受治療，從而影響總體生存率。在現(xiàn)代治療方法可以顯著影響患者生存周期的背景下，對每種類型腫瘤進行分級的必要性是值得商榷的。事實上，在進行WHOCNS5編輯討論中，有專家認為若腫瘤級別的劃分可能會影響臨床干預(yù)，則不應(yīng)進行定級（見表6）。例如，WNT激活型髓母細胞瘤是一種胚胎性腫瘤，如果不治療是具有侵襲性的，但基于目前有效的治療方案，幾乎所有該類型的患者都有較長生存期。如果將該腫瘤定為CNSWHO4級，則許多無法治療、予頁后不佳的兒童腦腫瘤，在臨床討論治療方案時，可能存在預(yù)后風(fēng)險。相反，根據(jù)其良好預(yù)后將該腫瘤定為CNSWHO1級，相當(dāng)于單純手術(shù)就可以達到良好預(yù)后，這無疑會造成該腫瘤在生物學(xué)上是良性的誤判。組織學(xué)和分子分級相結(jié)合傳統(tǒng)上，CNS腫瘤分級僅基于組織學(xué)特征，但現(xiàn)在某些分子標記物可以提供可靠的預(yù)后信息。因此，分子參數(shù)現(xiàn)在已被用作進行腫瘤分級和評估預(yù)后的有效的生物標志物。比如，WHOCNS5中IDH突變型星形細胞瘤中的CDKN2A/B純合性缺失，以及IDH野生型的彌漫性星形細胞瘤中的TERT啟動子突變、EGFR擴增和+7/-10拷貝數(shù)變異（即使在組織學(xué)上表現(xiàn)為低級別的腫瘤，生物學(xué)行為也相當(dāng)于膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型，WHO4級）。值得注意的是，分子參數(shù)可以提高組織學(xué)分級，CNSWHO分級不再像以往僅局限于組織學(xué)分級。總體變更五：NOS（非特指）和NEC（未分類）診斷如cIMPACT所述，使用NOS和NEC可以有效地標識（1）缺乏必要的分子信息或（2）分子檢測無法進行有效分類或結(jié)果為陰性的不明確的腫瘤診斷。NOS表示無法建立組織形態(tài)學(xué)聯(lián)合分子水平的整合診斷，進而提醒腫瘤學(xué)家分子檢測尚未進行或技術(shù)原因?qū)е碌姆肿訖z測的失敗。另一方面，NEC表示已成功進行了必要的診斷性檢查，但鑒于臨床、組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和/或遺傳特征不相匹配，無法做出WHO整合診斷。NEC診斷被病理學(xué)家稱為“描述性診斷”，病理學(xué)家使用非WHO診斷標準對腫瘤進行分類。在這方面，NEC的名稱提醒腫瘤學(xué)家，盡管進行了充分的病理檢查，但檢測結(jié)果不符合WHO的標準診斷。與WHO診斷一樣，NEC和NOS診斷也應(yīng)當(dāng)通過分層整合報告?？傮w變更六：新型診斷技術(shù)新技術(shù)的發(fā)展影響了腫瘤的分類。包括光學(xué)顯微鏡、組織化學(xué)染色、電子顯微鏡、免疫組織化學(xué)、分子遺傳學(xué)，以及各種組學(xué)分析方法在內(nèi)的各種方法和技術(shù)，相輔相成，徹底改變了腫瘤分類的方式?；诤怂岬姆椒ǎㄈ鏒NA和RNA測序、DNA熒光原位雜交、RNA表達譜）已經(jīng)展示出在腫瘤診斷和分類的重要作用。隨著WHO第4版修訂版分類的出現(xiàn)，全球范圍內(nèi)此類技術(shù)的應(yīng)用進一步擴大。WHOCNS5加入了更多的分子方法對CNS腫瘤進行分類。在過去的十年中，甲基化分析已經(jīng)成為CNS腫瘤分類的有力方法，在過去幾年的各種出版物中都有詳細介紹。盡管甲基化分析的最佳方法和監(jiān)管問題尚未得到解決，該技術(shù)目前也尚未廣泛應(yīng)用，但大多數(shù)CNS腫瘤類型都可以通過甲基化分析可靠地診斷?？截悢?shù)改變等信息也可以從甲基化數(shù)據(jù)中獲得，例如染色體1p/19q共缺失、+7/-10特征譜，基因擴增、純合缺失以及基因融合等事件。目前，當(dāng)與其他標準技術(shù)（包括組織學(xué)）一起使用時，甲基化分析是腦和脊髓腫瘤分類的有效輔助方法，尤其是對于那些特征并不顯著的、罕見的腫瘤類型和亞型。當(dāng)小活檢樣本限制其他技術(shù)的使用時，該方法也有實用價值。需要注意的是，當(dāng)靶向治療和臨床試驗需要檢測患者是否具有特定基因變異時，甲基組譜不能作為替代方案。對于甲基化分析結(jié)果，必須注意校準閾值。閾值可被設(shè)置為0.84或0.90，對于分數(shù)小于0.84的樣本，基于甲基化的診斷應(yīng)當(dāng)謹慎；如果分數(shù)低于0.50，則應(yīng)該放棄。與其他診斷檢查一樣，在解釋結(jié)果時必須考慮組織學(xué)特征（如腫瘤細胞數(shù)量和純度）。WHOCNS5假定幾乎所有（但不是所有）的腫瘤類型都具有特征性的甲基化譜。當(dāng)需要依靠甲基化進行分類時，這些甲基化的特征將被包含在此類腫瘤的定義中?？傮w變更七：整合和分層診斷由于分子信息在CNS腫瘤分類中的重要性日益增加，診斷和診斷報告需要將不同的數(shù)據(jù)類型組合成一個單一的“整合”診斷。WHOCNS5中顯示了這樣的整合性診斷。即使診斷術(shù)語不包含分子術(shù)語，也可能需要分子特征來進行診斷（如AT/RT）。因此，為了顯示所有可用的診斷信息，強烈鼓勵使用分層診斷報告，這得到了國際神經(jīng)病理學(xué)學(xué)會—哈勒姆共識指南和癌癥報告國際合作組織的認可。這些報告的特點是在頂部有一個整合診斷，然后分層顯示組織學(xué)、分子和其他關(guān)鍵類型信息（表4）。對于WHOCNS5中的某些腫瘤類型，所列診斷術(shù)語為一般術(shù)語（如彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型；彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，伴MAPK通路改變）。對于這些類型，從相關(guān)組織學(xué)和分子生物學(xué)指標中提取相關(guān)診斷信息并進行分層描述，是達到特定整合診斷的必要條件。類似于2016CNSWHO對髓母細胞瘤的分類和cIMPACT-NOWUpdate4對兒童低級別彌漫性膠質(zhì)瘤的建議：整合診斷應(yīng)將組織學(xué)定義和基因?qū)W定義進行最優(yōu)的結(jié)合（表4-6）。盡管每個列表可能包含許多項，但某些組合比其他組合更常見。以彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號通路改變?yōu)槔?，由分層描述形成的整合診斷的數(shù)量是可控的，而其中常見的整合診斷作為該類腫瘤的一種亞型。在WHOCNS5中，我們以表格的形式為大多數(shù)腫瘤類型給出了基本和可用的診斷標準，希望這樣的格式能讓使用者更容易地評估是否存在關(guān)鍵診斷標準以及這些標準的組合是否足以進行診斷?；驹\斷標準被認為是“必須具備”的特征，但可能存在允許診斷的不同組合，即診斷不需要符合所有標準。對于這些類型腫瘤的診斷，使用者應(yīng)密切注意在診斷標準表格中對于“和”和“或”的使用。另一方面，診斷標準中還有“充分非必要”的特征，即它們的存在明確支持診斷，但并不是診斷的必要條件?？傮w變更八：新確認的類型和修訂的命