抗原遞呈細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞

關(guān)于抗原遞呈細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞APC的分類專職：樹突狀細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)、B細(xì)胞。兼職：內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和激活的T細(xì)胞第2頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗原遞呈細(xì)胞

——樹突狀細(xì)胞是抗原遞呈能力最強(qiáng)的APC細(xì)胞特點(diǎn)：①能高水平表達(dá)MHC-II類分子；②可表達(dá)參與抗原攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)的特殊膜受體；③能有效攝取和處理抗原，然后遷移至T細(xì)胞區(qū)；④能活化未致敏T細(xì)胞；⑤抗原遞呈效率高第3頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天樹突狀細(xì)胞的來(lái)源、分化與發(fā)育

—DC的來(lái)源DC的來(lái)源DC主要有兩種來(lái)源，即髓源性和血源性。髓源性DC是指由骨髓和臍血中CD34+造血祖細(xì)胞生成的DC。從外周血單個(gè)核細(xì)胞來(lái)源的DC屬于血源性，某些單個(gè)細(xì)胞在GM-CSF和IL-4作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)镈C。第4頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天參與DC分化與發(fā)育的因素1、細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)DC成熟過(guò)程的重要因素：GM-CSF、TNF-α促進(jìn)DC分化；IL-1、IL-6和IL-12輔助DC成熟。2、DC的成熟也受其自身表達(dá)的黏附分子DC表面標(biāo)志CD11c+DC屬于血液中成熟的DC，CD11c-DC為低水平表達(dá)黏附分子的非成熟DC。DC的遷移與成熟DC在成熟過(guò)程中，其捕獲和處理抗原的能力逐漸降低，但遞呈的能力則明顯增強(qiáng)。成熟后從非淋巴組織遷移到次級(jí)淋巴器官，從而激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答。樹突狀細(xì)胞的來(lái)源、分化與發(fā)育

—DC的分化與發(fā)育第5頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天MaturationofFollicularDendriticcellsClub-shapedtipsofdevelopingdendritesFiliformdendritesBeadformationondendritesBeadformationondendrites第6頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天骨髓DC前體血流非淋巴組織分化非成熟DC定居上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿管道、氣道以及實(shí)質(zhì)臟器的間質(zhì)具有很強(qiáng)的攝取、處理和加工抗原的能力，但遞呈抗原能力弱細(xì)胞因子和抗原刺激下DC細(xì)胞成熟并遷移進(jìn)入局部淋巴結(jié)攝取、處理和加工抗原的能力變?nèi)?，但遞呈抗原能力逐漸增強(qiáng)第7頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天DC的分布與分類淋巴樣組織中的DC：濾泡DC、并指狀DC和胸腺DC非淋巴樣組織DC：朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞循環(huán)的DC第8頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天濾泡樹突狀細(xì)胞是淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)淋巴濾泡內(nèi)的重要APC，是參與再次免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞，通過(guò)其表面的FcR和C3bR結(jié)合免疫復(fù)合物，使免疫細(xì)胞識(shí)別以免疫復(fù)合物形式存在的抗原。并指狀細(xì)胞分布于淋巴組織胸腺依賴區(qū)和次級(jí)淋巴組織中的重要APC。為朗格漢斯細(xì)胞衍生而來(lái)。胸腺樹突狀細(xì)胞位于胸腺皮質(zhì)/髓質(zhì)交界處和髓質(zhì)部分，生命周期很短，僅2~3周。朗格漢斯細(xì)胞位于表皮和胃腸上皮細(xì)胞DC的分布與分類第9頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天間質(zhì)性DC主要分布在心臟、肝臟、腎臟、肺臟等實(shí)質(zhì)器官間質(zhì)的毛細(xì)血管附近。循環(huán)DC主要包括血液DC和淋巴DC。具有較強(qiáng)的攝取抗原能力，能在體外自發(fā)地與T細(xì)胞形成DC-T細(xì)胞蔟，激活未致敏T細(xì)胞，啟動(dòng)初次免疫應(yīng)答。DC的分布與分類第10頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天DC的生物學(xué)特性和功能

——生物學(xué)特性DC的共同特征：①形態(tài)上呈樹突樣；②表達(dá)CD1a、高水平MHC-II類抗原和多種輔助分子，但缺乏CD14和非特異性酯酶的表達(dá)；③胞漿內(nèi)存在特異性Birbeck顆粒狀結(jié)構(gòu)；④吞噬功能較低；⑤可有效誘導(dǎo)巢居的靜息性幼稚T細(xì)胞發(fā)生增生。DC的表面標(biāo)志DC表面表達(dá)某些可特異性結(jié)合病原微生物的受體，以及FcR和IgE分子等第11頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗原遞呈利用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用攝取可溶性抗原；具有強(qiáng)大的液相吞飲功能；通過(guò)吞噬作用攝取大顆?；蛭⑸?。參與T細(xì)胞發(fā)育、分化和激活DC作為重要的胸腺間質(zhì)細(xì)胞，對(duì)T細(xì)胞在胸腺中的選擇過(guò)程起重要作用。DC對(duì)外周T細(xì)胞的分化也發(fā)揮重要作用。提供T細(xì)胞激活的協(xié)同刺激信號(hào)DC的生物學(xué)特性和功能

——生物學(xué)功能第12頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天參與B細(xì)胞發(fā)育、分化及激活①促進(jìn)生發(fā)中心對(duì)抗原發(fā)生特異性反應(yīng)；②與B細(xì)胞膜表面高親和力Ig的表達(dá)和V基因的重排有關(guān)；③DC高表達(dá)FcR、CR，使其膜表面可長(zhǎng)時(shí)間附著一定量的抗原，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間刺激記憶B細(xì)胞，使其保持免疫記憶；④促進(jìn)靜止的B細(xì)胞表達(dá)B7分子，使其具有抗原遞呈功能；⑤通過(guò)釋放可溶性因子直接調(diào)節(jié)B細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化；⑥可增強(qiáng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的CD40+B細(xì)胞生長(zhǎng)和分化；⑦人外周血DC表達(dá)類似CD40L的分子，參與B細(xì)胞的激活DC的生物學(xué)特性和功能

——生物學(xué)功能第13頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天免疫調(diào)節(jié)作用DC可分泌多種細(xì)胞因子參與免疫功能的調(diào)節(jié)；分泌多種趨化因子，介導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的趨化作用。免疫監(jiān)視功能某些前體DC對(duì)局部各種化學(xué)信號(hào)十分敏感，在體內(nèi)發(fā)揮免疫監(jiān)視作用DC的生物學(xué)特性和功能

——生物學(xué)功能第14頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天DC參與多種疾病過(guò)程的發(fā)生；基于DC的各種治療方案DC的生物學(xué)特性和功能

——DC與疾病的關(guān)系第15頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)包括骨髓內(nèi)的前單核細(xì)胞，外周血中的單核細(xì)胞和組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞。骨髓內(nèi)中的髓樣干細(xì)胞受某些細(xì)胞因子的作用發(fā)育成前單核細(xì)胞。前單核細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)育成為單核細(xì)胞進(jìn)入血流。然后移行至全身各組織器官內(nèi)，發(fā)育成熟為巨噬細(xì)胞。第16頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天單核吞噬細(xì)胞的生物學(xué)特征形態(tài)特征表面標(biāo)志酶和分泌產(chǎn)物第17頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天巨噬細(xì)胞的激活過(guò)程觸發(fā)應(yīng)答階段當(dāng)病原體等異物與靜止?fàn)顟B(tài)的Mφ表面受體接觸，Mφ活化，增生、趨化并吞噬異物。沒(méi)有MHC-II類分子表達(dá)，無(wú)遞呈抗原和殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。啟動(dòng)興奮階段應(yīng)答的Mφ受淋巴因子等第一類信號(hào)啟動(dòng)成為興奮或啟動(dòng)的Mφ，此時(shí)具有遞呈抗原功能激活發(fā)展階段興奮的Mφ在受到LPS、IFN-α、分枝桿菌等第二類信號(hào)刺激后，成為活化Mφ，產(chǎn)生TNF及溶細(xì)胞蛋白酶等物質(zhì)，具有殺傷活性AB第18頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天Mφ的生物學(xué)作用特點(diǎn)生物學(xué)作用吞噬殺傷作用、抗原遞呈作用、免疫調(diào)節(jié)作用和廣泛參與機(jī)體生理功能Mφ功能的異質(zhì)性不同組織器官中的Mφ具有異質(zhì)性；同一組織中的Mφ具有異質(zhì)性第19頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天第20頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天第21頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天第22頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天第23頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、B細(xì)胞的抗原遞呈作用B細(xì)胞能持續(xù)表達(dá)MHC-II類分子，能有效遞呈抗原給CD+TH細(xì)胞，也表達(dá)B7-1分子，對(duì)活化的TH細(xì)胞有協(xié)調(diào)刺激作用。機(jī)制：BCR結(jié)合抗原決定簇，發(fā)生受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，與MHC-II形成復(fù)合物，表達(dá)在B細(xì)胞表面，并遞呈給CD4+T細(xì)胞。第24頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天第25頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天第26頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天SynaptictetheringofaBcell(red)toaTcell(green)第27頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tcell(incentre)surroundedbyBcellswithcytoskeletonstainedgreen第28頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、兼職抗原遞呈細(xì)胞某些細(xì)胞通常情況下不表達(dá)MHC-II分子，但在炎癥過(guò)程中，或接受某些活性分子刺激后，則可表達(dá)MHC-II類分子，并能處理和遞呈抗原。這些細(xì)胞被稱為兼職APC。包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、各種上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞、皮膚的成纖維細(xì)胞及活化的T細(xì)胞等。兼職APC可能參與炎癥反應(yīng)或某些自身免疫病的發(fā)生。第29頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天遞呈機(jī)理抗原遞呈多樣性的物質(zhì)基礎(chǔ)HLA多態(tài)性的遺傳基礎(chǔ)

多態(tài)性：指隨機(jī)婚配的群體中存在兩種以上的等位編碼基因，在群體中可以編碼多種抗原分子。

A基因---約27種；

B基因---約50種；

C基因---約10種；

DR基因---約23種；

DQ基因---約9種；

DP基因---約6種。第30頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗原

APC

HLAⅠ類分子-抗原肽復(fù)合物

表達(dá)于細(xì)胞膜表面

CD8+T細(xì)胞識(shí)別；抗原

APC

HLAⅡ類分子-抗原肽復(fù)合物

表達(dá)于細(xì)胞膜表面

CD4+T細(xì)胞識(shí)別。第31頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天BacteriaCellwallproteinsBacterialDNAActivateddendriticcell(DC)DANGER!第32頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天Antigen-presentingmacrophageactivateshelperTcell第33頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天T細(xì)胞與APC的附著CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T細(xì)胞APCCTLA-4—第34頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗原加工與遞呈途徑抗原加工APC攝取抗原后，將其分解成適合與MHC分子結(jié)合的小分子抗原肽的過(guò)程，稱為抗原加工。抗原遞呈MHC分子與經(jīng)過(guò)加工的小分子抗原肽結(jié)合并表達(dá)在APC細(xì)胞表面，供T細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程，稱為抗原遞呈。第35頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、外源性抗原與內(nèi)源性抗原外源性抗原：是從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗原物質(zhì)。如APC吞噬的各種病原體、細(xì)胞等。外源性抗原被APC吞噬后，經(jīng)過(guò)溶酶體加工處理成小分子抗原肽，由MHC-Ⅱ類分子遞呈。第36頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原：是在細(xì)胞內(nèi)合成產(chǎn)生的抗原物質(zhì)。如病毒在感染細(xì)胞內(nèi)合成的病毒蛋白質(zhì)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的腫瘤蛋白等。內(nèi)源性抗原經(jīng)過(guò)蛋白酶體加工處理成小分子抗原肽，由MHC-Ⅰ類分子遞呈。第37頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天

二、外源性抗原加工與遞呈途徑外源性抗原被APC攝入細(xì)胞，在胞質(zhì)中形成內(nèi)體并與溶酶體融合；外源性抗原被溶酶體中的蛋白酶水解成含13-30個(gè)aa殘基的抗原肽(即抗原決定基)；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的MHC-Ⅱ類分子與Ii鏈結(jié)合，Ii鏈將MHC-Ⅱ類分子引入內(nèi)體，在內(nèi)體中MHC-Ⅱ類分子與抗原肽結(jié)合，形成MHCⅡ-抗原肽復(fù)合物；MHCⅡ-抗原肽復(fù)合物經(jīng)胞吐作用轉(zhuǎn)運(yùn)到APC細(xì)胞膜表面，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別。CD4+T細(xì)胞通過(guò)TCR識(shí)別MHC-Ⅱ類分子遞呈的抗原肽，產(chǎn)生活化信號(hào)，激活免疫應(yīng)答。第38頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天APC對(duì)外源性抗原的處理與提呈1、外源性抗原被APC攝入細(xì)胞，在胞質(zhì)中形成內(nèi)體并與溶酶體融合；2、外源性抗原被溶酶體中的蛋白酶水解成含13--30個(gè)aa殘基的抗原肽(即抗原決定基)；3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的MHC-Ⅱ類分子與Ii鏈結(jié)合，Ii鏈將MHC-Ⅱ類分子引入內(nèi)體，在內(nèi)體中MHC-Ⅱ類分子與抗原肽結(jié)合，形成MHCⅡ-抗原肽復(fù)合物；4、MHCⅡ-抗原肽復(fù)合物經(jīng)胞吐作用轉(zhuǎn)運(yùn)到APC細(xì)胞膜表面，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別。CD4+T細(xì)胞通過(guò)TCR識(shí)別MHC-Ⅱ類分子遞呈的抗原肽，產(chǎn)生活化信號(hào)，激活免疫應(yīng)答。第39頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天第40頁(yè),共46頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、內(nèi)源性抗原加工與遞呈途徑細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性抗原與泛素結(jié)合，泛素將內(nèi)源性抗原引入蛋白酶體；內(nèi)源性抗原被蛋白酶水解成含5-15個(gè)aa殘基的抗原肽(即抗原決定基)；抗原肽通過(guò)T