緩釋控釋制劑

關(guān)于緩釋控釋制劑第一節(jié)概述緩釋、控釋制劑系指有目的地控制藥物釋放以達(dá)到理想治療效果的一類(lèi)給藥劑型，使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使療效劑量最佳化。

按給藥途徑，緩控釋制劑有各種形式，如口服緩控釋制劑、注射緩控釋制劑、植入用緩控釋制劑、皮膚用緩控釋制劑（TTS）等。第2頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）名詞術(shù)語(yǔ)①緩釋制劑（Sustained－releasedosageform）：中國(guó)藥典2005年版：“緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑”。②控釋制劑（Controlled－releasedosageform）：中國(guó)藥典2005年版：“控釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑”。第3頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天③長(zhǎng)效制劑（Prolonged－release）及持續(xù)釋放（Extended－release）并無(wú)嚴(yán)格區(qū)別，可以互換使用。④腸溶制劑（Entericcoatedproducts）：中國(guó)藥典2000年版：“腸溶制劑系指口服藥物在規(guī)定的酸性介質(zhì)中，不釋放或幾乎不釋放，而在緩沖液中大部分或全部釋放的制劑”。腸溶制劑是遲釋?zhuān)―elayed－release）制劑的一種類(lèi)型，還包括結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。實(shí)際上，國(guó)內(nèi)外一般文獻(xiàn)中，此類(lèi)詞語(yǔ)沒(méi)有嚴(yán)格統(tǒng)一，往往還與其它一些詞語(yǔ)相串用，如extendedrelease,timed-release,slow-release等第4頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)①對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。②使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。③可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。緩控釋制劑雖有上述重要特點(diǎn)，但也存在著一些問(wèn)題如在臨床使用中劑量調(diào)整、給藥方案調(diào)節(jié)缺乏靈活性、較普通制劑昂貴等。第5頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天①藥物在釋放系統(tǒng)中的行為和狀態(tài)。②藥物及其釋放系統(tǒng)在體內(nèi)的行為和狀態(tài)。二、設(shè)計(jì)緩控釋制劑時(shí)應(yīng)考慮的問(wèn)題第6頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）藥物物理化學(xué)性質(zhì)的影響1.水溶性

藥物在吸收部位必須以溶液狀態(tài)存在，才能被吸收進(jìn)入到體液中,如果藥物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間內(nèi)沒(méi)有完全溶解或在吸收部位的溶解度有限,則會(huì)影響其吸收與生物利用度,雖然降低藥物溶解度可得到長(zhǎng)效的結(jié)果，但這可能引起不恒定和不完全的吸收。（＞0.1mg/ml）對(duì)于水難溶性藥物，最好不選擇以膜擴(kuò)散控制為機(jī)制的釋放系統(tǒng),此類(lèi)藥物可選擇骨架結(jié)構(gòu)的釋放系統(tǒng)。如果以高分子材料包衣作為控制釋放時(shí)，則藥物的溶解速度必須加以考慮。第7頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.油水分配系數(shù)和分子大小藥物進(jìn)入體內(nèi)后需轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)各種生物膜以達(dá)到靶區(qū)。如果藥物具有很高的油水分配系數(shù)（油溶性），則易于進(jìn)入生物膜，但不能繼續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)，如果有較低的油水分配系數(shù)則不能穿透生物膜。保持恰當(dāng)?shù)挠退峙湎禂?shù)可得到理想的穿透量（生物膜、控速膜）。第8頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子大小影響藥物的擴(kuò)散性能分子大小影響著藥物的擴(kuò)散性能，可用下式描述分子大小對(duì)藥物擴(kuò)散性能的影響。

logD＝－SvlogV＋Kv＝－SmlgM＋KM式中,D-擴(kuò)散系數(shù)；M-分子量；V-分子體積；Sm和KM--與介質(zhì)有關(guān)的常數(shù)。一般情況下分子量為150～400，在柔性聚合物中，其擴(kuò)散系數(shù)為10-8cm2sec-1。第9頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.藥物穩(wěn)定性設(shè)計(jì)緩控釋制劑時(shí)，必須考慮藥物在各種物理化學(xué)環(huán)境中的穩(wěn)定性，對(duì)于一些在胃腸道中穩(wěn)定性較差的藥物，如制備成口服緩控釋制劑時(shí)，則會(huì)大大降低其生物利用度，此時(shí)可考慮選擇其它給藥途徑。第10頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.藥物的蛋白結(jié)合許多藥物能和血漿蛋白形成結(jié)合物，這種結(jié)合可影響藥物的作用時(shí)間，藥物血漿蛋白結(jié)合物象藥物貯庫(kù)一樣，可產(chǎn)生長(zhǎng)效作用。高血漿蛋白結(jié)合率的藥物能產(chǎn)生長(zhǎng)效作用，但有些藥物如季銨鹽類(lèi)能和胃腸道的粘蛋白結(jié)合，如果這種結(jié)合能作為藥物貯庫(kù)，則有利于長(zhǎng)效和吸收；如果這種結(jié)合不能做為藥物貯庫(kù)，且繼續(xù)向胃腸道下部轉(zhuǎn)移，則可影響藥物的吸收。

第11頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）藥物生物藥劑學(xué)性質(zhì)的影響藥物的每一項(xiàng)生物藥劑學(xué)參數(shù)對(duì)緩控釋制劑的設(shè)計(jì)都是至關(guān)重要的，如果沒(méi)有對(duì)藥物多劑量給藥后吸收、分布、代謝和消除(ADME)特性的全面了解，設(shè)計(jì)緩控釋制劑幾乎是不可能的。

第12頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.吸收為了維持恒定的血液和組織中藥物的水平，藥物必須從劑型中均勻釋放，并被均勻地吸收，理想的狀況應(yīng)是釋放的藥物完全被吸收，通常情況下，在緩控釋制劑中，藥物吸收的限速過(guò)程應(yīng)是藥物從劑型中的釋放速度而不是藥物吸收的速度。

第13頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.分布藥物分布是藥物消除動(dòng)力學(xué)的重要環(huán)節(jié)，而在藥物分布中一個(gè)重要環(huán)節(jié)是藥物和組織及血漿蛋白的結(jié)合。通常情況下，結(jié)合型藥物不能穿過(guò)生物膜，而且認(rèn)為是無(wú)活性的，但結(jié)合的藥物因能緩緩分解出游離藥物，故具有長(zhǎng)效的性質(zhì)。

第14頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.代謝藥物代謝可在各種組織部位進(jìn)行，但代謝最活躍的部位為肝臟，為了得到理想的生物利用度，藥物的代謝部位及途徑為給藥部位的選擇提供了依據(jù)。

第15頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.藥物的作用時(shí)間

藥物的半衰期和藥物的作用時(shí)間，是設(shè)計(jì)緩控釋制劑必須考慮的因素。大多數(shù)藥物的消除半衰期（t1/2）在1～20hr的范圍內(nèi)，而對(duì)半衰期較短的藥物來(lái)說(shuō)，使用普通制劑需頻繁給藥以減小血藥水平的波動(dòng)，對(duì)于這類(lèi)藥物設(shè)計(jì)成緩控釋制劑是最理想的，目前，設(shè)計(jì)成緩控釋制劑最短的半衰期尚無(wú)規(guī)定，但t1/2

小于1h或大于12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。第16頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.不良反應(yīng)有些藥物的副作用發(fā)生率和體內(nèi)血藥濃度有關(guān)，理論上可通過(guò)控制藥物的血藥水平來(lái)降低副作用發(fā)生率，因而緩控釋制劑是解決此類(lèi)問(wèn)題的主要方法之一。如將馬來(lái)酸撲爾敏分散在多孔性骨架材料中，可有效降低其嗜睡副作用。

第17頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天6.安全范圍

精確描述藥物安全性的較好的方法是將治療指數(shù)和有效及安全血藥濃度范圍結(jié)合起來(lái)。這種方法對(duì)治療濃度范圍窄的藥物來(lái)說(shuō)十分有用。對(duì)于治療濃度范圍窄的藥物來(lái)說(shuō)，設(shè)計(jì)緩控釋制劑時(shí)劑型中藥物釋放一定要保證精確控制，但還要考慮許多其它因素,如病人的個(gè)體差異，多劑量給藥時(shí)藥物的蓄積等。

第18頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、緩控釋制劑釋藥原理和方法口服給藥是最常用、最方便的給藥劑型，事實(shí)上口服緩控釋制劑也是目前為止研究最多的給藥系統(tǒng)之一，研究?jī)?nèi)容涉及到與緩控釋系統(tǒng)有關(guān)的生理學(xué)，藥物性質(zhì)及評(píng)價(jià)方法。

第19頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天①將固體藥物、液體藥物或藥物混懸于液體中與高分子材料混合填裝于有通透性但不溶性膠囊中，或在膠囊外包上控釋衣膜，通過(guò)囊壁或控釋膜擴(kuò)散控制藥物釋放。

第20頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天②將藥物顆粒均勻分散于生物可降解性或非生物可降解性固體骨架中，通過(guò)藥物擴(kuò)散或骨架溶蝕或二者共存來(lái)控制藥物釋放。

第21頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天③將藥物均勻分散于水凝膠型骨架材料中，這種材料遇水后形成自表面至中心（surfacetocenter）的溶脹，藥物自溶脹層中擴(kuò)散釋放，達(dá)到控制釋放速度的目的。

第22頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天④滲透泵技術(shù)，利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物。⑤劑型包衣時(shí)帶有一部分密度遠(yuǎn)小于胃腸液的輔料和空間，使產(chǎn)品在胃液中漂浮較長(zhǎng)時(shí)間，以達(dá)到緩慢釋放藥物。第23頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天⑥劑型中含有生物粘附高分子材料，進(jìn)入胃腸道后粘附并覆蓋于胃腸道表面，延長(zhǎng)藥物在胃腸道的停留時(shí)間，達(dá)到長(zhǎng)效的目的。第24頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）控制溶解速度來(lái)控制藥物釋放

1.可溶性包衣厚度控制藥物釋放速度2.骨架溶蝕控制藥物釋放速度第25頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.可溶性包衣厚度控制藥物釋放速度用緩慢溶解的材料將顆粒包衣，然后將包衣顆粒直接壓片或裝膠囊即得。由于衣層的溶解速度與其衣層厚度及水溶性有關(guān)，因此采用不同包衣厚度的顆粒填裝于膠囊中，達(dá)到緩釋效果。通常的做法是將1/4～1/3的未包衣藥物粒子做為初期釋放的速釋部分，而其余的3/4～2/3的粒子可分組包成各種不同厚度衣層的粒子，以達(dá)到在整個(gè)時(shí)間段內(nèi)理想的釋放效果。

第26頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.骨架溶蝕控制藥物釋放速度將藥物和脂肪.蠟類(lèi)等難溶性高分子材料（載體）壓制成骨架片，藥物的釋放速度受基質(zhì)溶蝕的速度控制。溶蝕骨架裝置一個(gè)最大的不足之處是藥物的釋放速度隨時(shí)間使其釋藥速度持續(xù)下降。這主要是由于擴(kuò)散前沿的移動(dòng)和片劑面積有所減小的緣故。

第27頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）控制擴(kuò)散過(guò)程控制藥物釋放貯庫(kù)型骨架型第28頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.貯庫(kù)型（reservoirdevices）在這類(lèi)系統(tǒng)中，用水不溶性聚合物材料包裹含藥核芯周?chē)?，釋放時(shí)，藥物先進(jìn)入聚合物衣膜中，然后擴(kuò)散進(jìn)入周?chē)橘|(zhì)中，下圖表示貯庫(kù)型控釋制劑中藥物的釋放，藥物穿過(guò)聚合物衣膜時(shí)順濃度下降的方向擴(kuò)散。其釋放速度符Ficks第一定律。

第29頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天難溶性衣膜擴(kuò)散控制藥物釋放

第30頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天○原料藥●0.164mm羥丙基纖維素-聚醋酸乙烯酯復(fù)合膜（8：2）□0.204mm羥丙基纖維素-聚醋酸乙烯酯復(fù)合膜（6：4）△0.244mm羥丙基纖維素-聚醋酸乙烯酯復(fù)合膜（6：4）水楊酸膜貯庫(kù)制劑體外釋放曲線圖

第31頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天獲得恒定藥物釋放的一些關(guān)鍵因素(1)包衣層中聚合物與致孔劑的比例：有人研究了數(shù)種藥物從含有不同量聚乙二醇的乙基纖維素薄膜的釋放情況。在固定藥物濃度，增加薄膜中聚乙二醇的含量，則藥物釋放速率均有所增加。因?yàn)檫@類(lèi)致孔劑很快被介質(zhì)所溶解，形成較大的孔道，隨著孔道的增加，外部溶劑很容易擴(kuò)散穿過(guò)控釋膜，加速了藥物的釋放。因而通過(guò)選擇合適的混合聚合物膜中致孔材料，有可能達(dá)到恒速釋放。(2)膜的厚度：一般情況下藥物從不溶性薄膜中釋放速度隨膜厚度增加而減小。

第32頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天

膜厚度與藥物釋放之間關(guān)系

第33頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天(3)硬度硬度增加，藥物釋放明顯延緩，如下圖所示。在此類(lèi)制劑中擴(kuò)散控制和溶解控制同時(shí)存在，但只要包衣材料選擇適當(dāng)，擴(kuò)散控制會(huì)占主導(dǎo)地位。第34頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天不同硬度微囊片藥物的釋放

第35頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.骨架型在此類(lèi)釋藥系統(tǒng)中，固態(tài)藥物分散在不溶性骨架材料中，見(jiàn)下圖，藥物的釋放速度取決于藥物在骨架材料中的擴(kuò)散速度而不是固體藥物的溶解速度。Higuchi給出了描述這類(lèi)多孔道骨架系統(tǒng)中藥物釋放的模型。第36頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天不溶性骨架中藥物的擴(kuò)散釋放第37頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物釋放的模型

α=[Dε／T（2A－εCs）Cst]1/2

式中，α－單位面積藥物的釋放量，mg/cm2；D－藥物在釋放介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)，cm2/s；ε－骨架材料孔隙率；T－骨架的曲折因子（Tortuosityofthematrix）；Cs－藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，mg/cm3；A－藥物在片劑骨架中單位體積的藥量，mg/cm3。第38頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天假設(shè)：①藥物釋放期內(nèi)藥物釋放保持穩(wěn)態(tài)；②A>Cs，即總有剩余的溶質(zhì)存在；③充分的漏槽條件；④藥物顆粒遠(yuǎn)小于制劑的體積；⑤擴(kuò)散系數(shù)保持恒定；⑥藥物和骨架材料無(wú)相互作用。實(shí)際的數(shù)據(jù)處理時(shí)上式通?？珊?jiǎn)化為下式：α=K

t1/2

第39頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天調(diào)整下列參數(shù)來(lái)改變藥物的釋放特性

①藥物在骨架材料中的原始濃度；②藥物的溶解度；③孔隙率；④曲折因子；⑤組成骨架的高分子材料系統(tǒng)。第40頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）擴(kuò)散過(guò)程和溶解過(guò)程同時(shí)控制藥物釋放這類(lèi)系統(tǒng)的典型特征為藥核被含有部分可溶性致孔材料的不溶性薄膜所包裹，膜中可溶性材料的溶解為核芯中藥物的擴(kuò)散提供通道；藥物從這類(lèi)緩釋系統(tǒng)中的釋放可用下式來(lái)描述：釋放速度dm/dt=AD（C1－C2）/L式中，A－表面積；D－擴(kuò)散系數(shù)；L－擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度；C1－藥核中已溶解的藥物的濃度；C2－釋放介質(zhì)中藥物的濃度。包衣膜中可溶性高分子材料部分是控制藥物釋放的關(guān)鍵部分，這種系統(tǒng)對(duì)KCl可提供零級(jí)釋放，同時(shí)可減輕藥物對(duì)胃腸道的刺激。第41頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天部分膜控的藥物釋放示意圖

第42頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）離子交換樹(shù)脂型緩控釋制劑（Ion-exchangeresins）離子交換技術(shù)一直被用于分析領(lǐng)域和蛋白質(zhì)技術(shù)，但它應(yīng)用于藥物控制釋放系統(tǒng)卻頗具吸引力，因?yàn)槔碚撋?，含有藥物的離子交換樹(shù)脂其藥物釋放僅與環(huán)境中的離子有關(guān)，而與其它因素?zé)o關(guān)，如酶、pH值等。這類(lèi)系統(tǒng)中藥物的釋放需要有一定濃度的離子存在，故對(duì)皮下和肌肉注射這種方法較為適合。因?yàn)檫@些部位的離子濃度是恒定的。胃腸道中的離子濃度受食物、飲水量等其它內(nèi)容物的影響，故相對(duì)恒定性較差，但口服系統(tǒng)仍然可用這種技術(shù)控制藥物釋放。

第43頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天交換及擴(kuò)散過(guò)程可用下式表示：第44頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（五）非pH依賴(lài)型控釋制劑（pH-independentformulation）

胃腸道的環(huán)境較其它給藥途徑復(fù)雜，相對(duì)較短的滯留時(shí)間也限制了胃腸道長(zhǎng)效制劑的應(yīng)用和研制。同時(shí)整個(gè)胃腸道多變的化學(xué)環(huán)境也使劑型的設(shè)計(jì)變得更為復(fù)雜。事實(shí)上藥物在胃腸道吸收時(shí)要遭遇一系列pH值變化，從口腔的pH7，到胃部pH1～4，再到小腸中pH5～7，由于大多數(shù)藥物均為弱酸或弱堿，因此其在一般緩釋制劑配方中的釋放均為pH值依賴(lài)型。

第45頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（六）滲透泵型控釋制劑

此類(lèi)釋藥體系以滲透壓為釋藥動(dòng)力，可產(chǎn)生恒速釋藥，這類(lèi)系統(tǒng)的制造系通過(guò)將含有藥物或藥物與滲透壓活性鹽類(lèi)混合物的核心用半透性材料包衣，其釋藥小孔可采用激光或高速機(jī)械鉆來(lái)獲得。

第46頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天理想的釋藥小孔大小計(jì)算式As＝（LV/t）或（8π）（η/P）1/2

As－釋藥小孔的截面積,μm2；V/t－單位時(shí)間釋放的體積μl/h；L－釋藥小孔的直徑,μm，π－3.14，η－粘度,mPas，即從片內(nèi)向外釋放液體的粘度；P－壓力差,MPa。當(dāng)滲透泵裝置為多個(gè)釋藥小孔時(shí)則As為所有釋藥小孔的總面積。第47頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天原始的單元滲透泵示意圖

第48頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天進(jìn)入含有藥物的貯庫(kù)內(nèi)部的水dv/dtdv/dt＝(AK/h)(△π一△P)式中，A－面積cm2；K－膜的穿透系數(shù)cm/s；h－膜厚度μm；△P－靜壓力差（Hydrostaticpressure）MPa；△π－滲透壓差MPa。第49頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物的釋放速度藥物的釋放速度dM/dt=dV/dt

Cs理論上這種給藥系統(tǒng)中藥物的釋放速度為零級(jí)，直至滲透壓物質(zhì)濃度低于其飽和濃度。在滲透泵型制劑中，包衣材料所形成的包衣膜為剛性膜而非溶脹性，藥物不能穿透膜，但胃腸中液體（水）可穿透。

第50頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天

改進(jìn)型滲透泵裝置第51頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（七）改變密度的緩控釋制劑（altereddensityformulation）

胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間個(gè)體之間差異很大，其范圍為8～62h，但對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間不超過(guò)24hr，影響胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的主要因素為釋藥系統(tǒng)的物理性質(zhì)和胃腸道內(nèi)的食物。人們希望釋藥系統(tǒng)在吸收部位停留足夠長(zhǎng)時(shí)間，使絕大多數(shù)藥物釋放并吸收，為達(dá)此目的可采用多種方法，一種方法是采用生物粘附高分子材料，將釋藥系統(tǒng)粘附在胃腸道壁的表面。另一種方法是采用高密度或低密度的釋藥小丸來(lái)改變釋藥系統(tǒng)的密度。

第52頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天①高密度方法：這種方法中釋藥小丸的密度至少應(yīng)超過(guò)胃內(nèi)容物達(dá)到1.4。這種制劑的制造方法系將藥物包于含有密度較大的核心材料上或?qū)⑺幬锱c惰性質(zhì)重的材料,如硫酸鈉、氧化鐵、鐵粉和氧化鋅等混合，制成重質(zhì)小丸，然后包上一層控釋薄膜。

第53頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天②低密度法用密度低于胃液的釋藥系統(tǒng)可使其在胃中停留長(zhǎng)時(shí)間，并釋放藥物。常用的低密度載體為HPMC、脂肪酸類(lèi)等。以上方法可制成漂浮型膠囊或片劑（buoyanttabletsorcapsules），漂浮型片劑的制備可將藥物、輔料和約含20～75％（W/W）的親水性膠體物質(zhì)，如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素等進(jìn)行簡(jiǎn)單混合制粒，并將此顆粒壓制成硬度為5～6kg的片劑，當(dāng)片劑和胃液接觸時(shí)在表面形成一層水性凝膠屏障層，同時(shí)保持其整體密度小于1.0。這種低密度的片劑在胃中不能長(zhǎng)久停留，除非胃中有大量的水，因此此類(lèi)釋藥系統(tǒng)需要服用者每隔1小時(shí)飲用一杯水，而這種要求在通常情況下很難被接受。

第54頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天

簡(jiǎn)單胃漂浮片示意圖

第55頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天改進(jìn)后雙層片劑漂浮型片劑經(jīng)優(yōu)化改進(jìn)后制成雙層片劑，即一層含有速釋層（immediatereleaselayer），和另一層緩釋層（sustainedreleaselayer），此釋藥系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)后速釋層迅速將藥物釋放后，緩釋層即形成水性凝膠，并保持其密度小于1，較長(zhǎng)時(shí)間滯留于胃內(nèi)。第56頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天

帶有漂浮室的胃漂浮制劑

第57頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、口服緩控釋制劑的體外釋放度評(píng)價(jià)

根據(jù)前述口服緩控釋制劑的概念及有關(guān)目的，在研制開(kāi)發(fā)緩控釋制劑時(shí)，首先對(duì)制劑的體外釋藥情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，其目的是采用體外實(shí)驗(yàn)估計(jì)體內(nèi)釋藥及吸收情況。

第58頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.溶劑的選擇首選水、0.1mol/L的鹽酸溶液和不同pH值的緩沖鹽等水性介質(zhì)為溶出介質(zhì)。藥物為水難溶性，則首先采用水性介質(zhì)中加入用適量表面活性劑，以滿(mǎn)足藥物在介質(zhì)中的溶解度至少大于3倍于樣品全溶出時(shí)介質(zhì)中藥物的濃度(漏槽條件)。采用水性介質(zhì)加用表面活性劑仍不能滿(mǎn)足要求則可考慮采用某些非揮發(fā)性有機(jī)溶劑的水溶液,如丙二醇水溶液等。但就表面活性劑的水溶液和有機(jī)溶劑的水溶液相比，則表面活性劑的水溶液更能反映實(shí)際情況，更易做到體外—體內(nèi)的相關(guān)性分析。

第59頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.溶劑pH值對(duì)釋放度的影響在緩控釋制劑的研制和生產(chǎn)過(guò)程中必須考慮不同pH值條件下釋放度的變化，因?yàn)槿梭w整個(gè)胃腸道系統(tǒng)pH值的復(fù)雜多變性，故對(duì)一種緩釋產(chǎn)品或兩種緩釋產(chǎn)品進(jìn)行體外釋放行為的評(píng)價(jià)時(shí),需采用三種以上不同pH值介質(zhì)，常選用的pH介質(zhì)為pH1.0、pH5.4、pH6.0和pH7.4。某些緩控釋產(chǎn)品在單一的pH值介質(zhì)中可能具有相同的釋放曲線，但卻在體內(nèi)表現(xiàn)出完全不同的血藥濃度水平。

第60頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.取樣時(shí)間及頻率中國(guó)藥典2000年版對(duì)口服緩控釋制劑的體外釋放度進(jìn)行測(cè)定時(shí)取樣點(diǎn)規(guī)定為不少于3個(gè)點(diǎn)，美國(guó)藥典（USP）最近建議將緩控釋制劑取樣點(diǎn)確定為其給藥間隔的25、50和75％，如每12小時(shí)給藥一次的緩釋制劑則可在3小時(shí)、6小時(shí)和9小時(shí)取樣測(cè)定其累積釋放量。但美國(guó)藥典（USP）并未對(duì)所有制劑作此規(guī)定。應(yīng)該引起注意的是對(duì)于口服緩控釋制劑，胃腸道的有效吸收時(shí)間為8～12小時(shí)。因此在開(kāi)發(fā)研制新的口服緩控釋制劑時(shí)，體外釋放度測(cè)定往往測(cè)到8～12h，取樣點(diǎn)應(yīng)在初期設(shè)置多些，而在末期設(shè)置少些。

第61頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.釋藥機(jī)制的分析在對(duì)緩釋制劑釋藥機(jī)制進(jìn)行分析之前需作以下的假設(shè)：①藥物溶解于其周?chē)慕橘|(zhì)中是藥物釋放過(guò)程的第一步；②在整個(gè)藥物釋放過(guò)程中存在著近似的穩(wěn)態(tài)；③藥物分子在給定的介質(zhì)中擴(kuò)散系數(shù)不隨著時(shí)間和距離而改變；④藥物分子從聚合物中向介質(zhì)中擴(kuò)散，與藥物在聚合物中的溶解度（Cp）以及在介質(zhì)中的溶解度（Cs）有關(guān)。

第62頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天美國(guó)日本德國(guó)中國(guó)在極端的生理?xiàng)l件下進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)溶劑pH值1.0-4.0-6.0-7.4在盡可能多的不同條件下測(cè)定溶劑pH值1.2-4.0-6.83種pH條件下測(cè)定溶劑pH值1.2-4.0-6.8或7.4在多種pH條件下測(cè)定藥物的釋放度并繪制三維釋放曲線圖

遇到難溶性藥物不用有機(jī)溶劑而是加入表面活性劑至少兩種攪拌強(qiáng)度（50-100-200rpm）至少兩種攪拌強(qiáng)度考察溶劑中加入表面活性劑或食物成分（如脂肪）的影響遇到難溶性藥物不用有機(jī)溶劑而是加入表面活性劑，溶劑體積應(yīng)符合漏槽條件至少三次取樣，即1h，t（50%）和t（80%）換用另一種釋放方法測(cè)定（槳法、籃法互換）考察其它成份如酒、酶等的影響換用另一種釋放方法測(cè)定至少取樣三次，即0.5~2h(累積釋放率約30%)，t(50%)，t(>75%)美、日、德及中國(guó)對(duì)劑型體外釋藥考察的具體規(guī)定

第63頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、口服緩控釋制劑的體內(nèi)過(guò)程評(píng)價(jià)

緩控釋制劑最終需要得到體內(nèi)驗(yàn)證，能在體內(nèi)達(dá)到預(yù)想的血藥濃度水平，并維持恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間。對(duì)口服緩控釋制劑的體內(nèi)并與普通制劑（immediatereleasedosageforms）進(jìn)行比較，以確認(rèn)緩控釋制劑的優(yōu)越性。

第64頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）

（一）整個(gè)相關(guān)（二）參數(shù)相關(guān)第65頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）整個(gè)相關(guān)這種相關(guān)是指整個(gè)體外溶出、釋放時(shí)間過(guò)程和整個(gè)體內(nèi)時(shí)間過(guò)程之間存在相關(guān)關(guān)系，整個(gè)體外釋放曲線和整個(gè)體內(nèi)吸收曲線存在相關(guān)關(guān)系，這是最高水平的相關(guān)關(guān)系。當(dāng)緩釋制劑體外溶出或釋放速率和試驗(yàn)條件無(wú)關(guān)時(shí)(pH值、表面活性劑、滲透壓、攪拌等)，可能存在這種相關(guān)關(guān)系。體內(nèi)吸收曲線可通過(guò)Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。如：a：累積釋放量（%）對(duì)血藥濃度

b：累積釋放量（%）對(duì)累積吸收量第66頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）參數(shù)相關(guān)這種相關(guān)是指體外釋放時(shí)間過(guò)程和體內(nèi)時(shí)間過(guò)程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系，這一相關(guān)的方法主要是利用統(tǒng)計(jì)矩分析原理，可以將體外平均溶出時(shí)間和體內(nèi)平均滯留時(shí)間或體內(nèi)平均溶出時(shí)間進(jìn)行比較。如：a：體外平均釋放時(shí)間對(duì)體內(nèi)平均釋放時(shí)間

b：體外平均釋放時(shí)間對(duì)體內(nèi)平均滯留時(shí)間

c：體外釋放速度常數(shù)對(duì)體內(nèi)吸收速度常數(shù)第67頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）單點(diǎn)相關(guān)指某一釋放時(shí)間點(diǎn)和某一藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相關(guān)1.某一特定時(shí)間點(diǎn)體外釋放量和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。如：a：時(shí)間t時(shí)的釋放量對(duì)AUC，b：時(shí)間t時(shí)的釋放量對(duì)Cmax，c：時(shí)間t時(shí)的釋放量對(duì)平均滯留時(shí)間MRT2.體外釋放某一百分?jǐn)?shù)量所需時(shí)間(Tx%)與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。如：a：Tx%對(duì)AUC，b：Tx%對(duì)Cmax，c：Tx%對(duì)MRT3.體外釋放參數(shù)(如一級(jí)溶出速度常數(shù)Kd、零級(jí)釋放速度常數(shù)K0和平均釋放時(shí)間MDT)與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。如：a：釋放速度常數(shù)Kd或K0對(duì)Cmax或AUCb：MDT體外對(duì)Cmax或AUC第68頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)(oralchronopharmacologicdrugdeliverysystems，擇時(shí)釋藥系統(tǒng))是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。亦稱(chēng)脈沖釋藥(pulsed/pulsatilerelease)、定時(shí)鐘(timeclock)、鬧鐘(alarmclock)和時(shí)控-突釋系統(tǒng)(timecontrolledexplosivesystem)。第69頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)

滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是利用滲透泵技術(shù)制備的定時(shí)釋藥制劑。2、包衣脈沖系統(tǒng)

(1)膜包衣技術(shù)(2)壓制包衣技術(shù)3、柱塞型定時(shí)釋藥膠囊第70頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天口服定位釋藥系統(tǒng)(oralsite-specificdrugdeliverysystem)是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定部位，以速釋或緩釋,控釋釋放藥物的劑型。根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。第71頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天目的：(1)改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活。如蛋白質(zhì)，肽類(lèi)藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)；(2)治療胃腸道的局部疾病，可提高療效，減少劑量，將低全身性副作用；(3)改善緩釋?zhuān)蒯屩苿┮蚴芪改c運(yùn)動(dòng)影響造成的藥物吸收不完全，個(gè)體差異大等現(xiàn)象。第72頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、胃定位釋藥系統(tǒng)

胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(oralstomach-retaineddrugdeliverysystem，OSDDS)，對(duì)于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃，十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類(lèi)制劑。第73頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天具體有胃內(nèi)滯留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等。阿昔洛韋胃粘附微球[處方]阿昔洛韋0.5-2.0g

卡波姆/乙基纖維素混合物(1:9)3g

無(wú)水乙醇50ml

司盤(pán)8010g

輕質(zhì)液狀石蠟400ml采用液中干燥法制得。微球直徑300-500μm，載藥量變15%，微球胃內(nèi)滯留率58%，小腸上段約4%，小腸中段約20%，下段約18%，同時(shí)具緩釋作用，使胃內(nèi)有效濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間。第74頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、口服小腸釋藥系統(tǒng)

為了防止藥物在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば?，可制成口服小腸釋藥系統(tǒng)。此類(lèi)釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入小腸后，能按設(shè)計(jì)要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩釋的目的，主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)。第75頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天可根據(jù)要求，選用適宜pH范圍溶解的聚合物。也可以采用定時(shí)釋藥系統(tǒng)，通過(guò)改變釋藥系統(tǒng)的時(shí)滯的長(zhǎng)短控制藥物釋放的時(shí)間和位置。由于胃排空時(shí)間的影響，僅應(yīng)用控制釋藥系統(tǒng)的時(shí)滯不一定完全達(dá)到小腸定位釋藥的目的，可將控制釋藥時(shí)間的技術(shù)和采用腸包衣技術(shù)結(jié)合，以保證藥物只在小腸釋放。第76頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)

口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(簡(jiǎn)稱(chēng)OCDDS)是指用適當(dāng)方法，使藥物口服后避免在胃，十二指腸，空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。第77頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天近年來(lái)這種給藥系統(tǒng)普遍受到關(guān)注，人們逐漸認(rèn)識(shí)到結(jié)腸在藥物吸收及局部治療方面所體現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)。與胃和小腸的生理環(huán)境比較，結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較長(zhǎng)，而且酶的活性較低，因此藥物的吸收增加，這種生理環(huán)境對(duì)結(jié)腸定位釋藥很有利，而且結(jié)腸定位釋藥可延遲藥物吸收時(shí)間，對(duì)于受時(shí)間節(jié)律影響的疾病，如哮喘，高血壓等有一定意義。第78頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：

(1)提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高療效，有利于治療結(jié)腸局部病變，如Crohn‘s病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；(2)結(jié)腸給藥可避免首過(guò)效應(yīng)；(3)有利于多肽，蛋白質(zhì)類(lèi)大分子藥物的吸收，如激素類(lèi)藥物、疫苗、生物技術(shù)類(lèi)藥物等；(4)固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很長(zhǎng)，可達(dá)20-30h。因此OCDDS的研究對(duì)緩、控釋制劑，特別是日服一次制劑的開(kāi)發(fā)具有指導(dǎo)意義。第79頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天根據(jù)釋藥原理可將OCDDS分為以下幾種類(lèi)型：(1)時(shí)控型OCDDS

根據(jù)制劑口服后到達(dá)結(jié)腸所需時(shí)間，用適當(dāng)方法制備具有一定時(shí)滯的時(shí)間控制型制劑，即口服后5-12h開(kāi)始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。大多數(shù)此類(lèi)OCDDS由藥物儲(chǔ)庫(kù)和外面包衣層或控制塞組成，此包衣層或控制塞可在一定時(shí)間后溶解，溶蝕或破裂，使藥物從儲(chǔ)庫(kù)內(nèi)芯中迅速釋放發(fā)揮療效。第80頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2)pH敏感型OCDDS利用在結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴(lài)性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹(shù)酯，醋酸纖維素酞酸酯等，使藥物在結(jié)腸部位釋放發(fā)揮療效。有時(shí)可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此類(lèi)系統(tǒng)可和時(shí)控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的效果。第81頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天(3)生物降解型OCDDS結(jié)腸中細(xì)菌的含量要比胃和小腸中多得多，生物降解型系統(tǒng)是利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對(duì)某些材料具有專(zhuān)一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥物型。降解材料有合成的偶氮聚合物和天然的果膠、瓜爾膠、殼聚糖和

-淀粉等。前體藥物主要是偶氮降解型的5-氨基水楊酸前體藥物，如奧沙拉嗪(Olsalazine)，巴柳氮(Balsalazide)等。第82頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)靶向制劑靶向制劑又稱(chēng)靶向給藥系統(tǒng)(targetingdrugsystem，TDS)，是借助載體、配體或抗體將藥物通過(guò)局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地使藥物濃集定位于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。為第四代藥物劑型，具有療效高、毒副作用小的特點(diǎn)，且被認(rèn)為是抗癌藥的適宜劑型。第83頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向制劑的分類(lèi)①按給藥途徑分：注射用給藥系統(tǒng)；口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等；②按分布水平分：一級(jí)(器官)靶向、二級(jí)(組織)靶向、三級(jí)(細(xì)胞)靶向和四級(jí)(亞細(xì)胞、分子)靶向；③按載體分：微球，納米球、脂質(zhì)體、乳劑、復(fù)乳、大分子藥物載體、前體藥物等；④按靶向部位的不同分：肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑等；⑤按靶向制劑所具有的功能分：?jiǎn)喂δ堋㈦p功能和多功能靶向制劑；⑥按靶向性原動(dòng)力（靶向方法）分：被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向和物理靶向等。

第84頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天

(1)被動(dòng)靶向制劑(passivetagetingpreparations)被動(dòng)靶向制劑是利用載體的組成、粒徑、電荷等特征，通過(guò)生物體內(nèi)各組織細(xì)胞的內(nèi)吞、融合、吸附和材料交換，通過(guò)毛細(xì)血管截留，或利用病變組織的毛細(xì)血管高通透性特征，而傳遞至靶區(qū)的制劑。狹義而言，被動(dòng)靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞(尤其是肝的Kupffer細(xì)胞)攝取，通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)至肝、脾等器官的制劑。第85頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳劑：乳滴經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實(shí)現(xiàn)靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。

脂質(zhì)體：利用①巨噬細(xì)胞吞噬；②血流動(dòng)力學(xué)；③病變組織對(duì)脂質(zhì)體的親和性；④病變組織的通透性等機(jī)理實(shí)現(xiàn)。微囊與微球：主要控制粒徑，通過(guò)動(dòng)脈栓塞和利用毛細(xì)血管床的機(jī)械濾過(guò)或巨噬細(xì)胞的吞噬達(dá)到目的。

納米粒：①提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性；②降低對(duì)正常組織，如心肌的毒性；③防止藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中過(guò)早失活；④在靶部位緩釋?zhuān)虎莞倪M(jìn)給藥方案，降低劑量，縮短給藥時(shí)間，減少給藥次數(shù)。

第86頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天

(2)主動(dòng)靶向制劑(acivetagetingpreparations)主動(dòng)靶向制劑不同于被動(dòng)靶向制劑，是一類(lèi)經(jīng)過(guò)特殊和周密的生物識(shí)別(如抗體識(shí)別、配體識(shí)別等)設(shè)計(jì)，將藥物導(dǎo)向至特異性的識(shí)別靶區(qū)，實(shí)現(xiàn)預(yù)定目的的靶向制劑。包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類(lèi)。

第87頁(yè),共98頁(yè)，2024年2月25日，星期天修飾的藥物載體

1.免疫載體是利用抗體-抗原反應(yīng)，將連有(物理吸附或共價(jià)交聯(lián))抗體的載體，主動(dòng)地靶向傳遞至具有與所連抗體相對(duì)應(yīng)抗原的器官、組織和細(xì)胞的一類(lèi)載體。(1)免疫偶聯(lián)物

(2)免疫脂質(zhì)體

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