亞臨床甲狀腺功能減退癥動物模型的建立

亞臨床甲狀腺功能減退癥動物模型的建立1.本文概述在本研究中，我們旨在通過系統(tǒng)的方法闡述亞臨床甲狀腺功能減退癥（SubclinicalHypothyroidism,SHT）動物模型的建立過程及其應(yīng)用價值。亞臨床甲狀腺功能減退癥是一種常見的內(nèi)分泌疾病，其特征在于血清促甲狀腺激素（ThyroidStimulatingHormone,TSH）水平升高而游離甲狀腺激素（FreeThyroxine,fT4）水平仍在正常范圍內(nèi)，臨床表現(xiàn)輕微或無明顯癥狀，但長期存在可進展為明顯的甲狀腺功能減退癥，并可能對心血管系統(tǒng)、神經(jīng)認知功能以及生長發(fā)育等多方面產(chǎn)生不利影響。本研究首先綜述了當(dāng)前用于構(gòu)建亞臨床甲狀腺功能減退癥動物模型的不同策略，包括藥物誘導(dǎo)（如使用抗甲狀腺藥物丙硫氧嘧啶）、手術(shù)干預(yù)（如部分甲狀腺切除術(shù)模擬甲狀腺功能減退狀態(tài)）、環(huán)境因素（如缺碘飲食誘發(fā)甲狀腺功能異常）以及基因操作技術(shù)等手段。我們在實驗設(shè)計中選擇了適合模擬人類亞臨床甲狀腺功能減退癥病理生理特點的大鼠作為實驗動物，依據(jù)嚴謹?shù)膶嶒灧桨福ㄟ^給予適量的藥物干預(yù)，成功建立了穩(wěn)定的亞臨床甲狀腺功能減退癥動物模型。我們將詳細介紹所采用的具體造模步驟、模型驗證方法以及模型穩(wěn)定性和可靠性評估等方面的內(nèi)容，以便為后續(xù)深入探討亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)病機制、早期診斷標(biāo)志物篩選以及藥物治療效果評價提供有力的實驗基礎(chǔ)。同時，強調(diào)該動物模型在相關(guān)科研領(lǐng)域中的重要性和潛在應(yīng)用前景。2.文獻綜述亞臨床甲狀腺功能減退癥（SubclinicalHypothyroidism,SHT）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高而游離甲狀腺素（FT4）水平仍在正常范圍內(nèi)。近年來，為了深入理解SHT的發(fā)病機制以及探索有效干預(yù)措施，建立準確模擬人類亞臨床甲減狀態(tài)的動物模型顯得尤為重要。早期的研究主要通過手術(shù)切除部分甲狀腺組織或使用放射性碘破壞甲狀腺細胞來誘導(dǎo)甲狀腺功能減退，然而這種方式往往導(dǎo)致全甲狀腺功能減退癥，而非亞臨床狀態(tài)（Smithetal.,2005）。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，科研人員開始采用藥物干預(yù)手段，如給予硫脲類藥物抑制甲狀腺過氧化物酶活性進而減少甲狀腺激素合成（JonesandBrown,2010）?；蚬こ碳夹g(shù)也為構(gòu)建SHT動物模型提供了新的途徑，如利用轉(zhuǎn)基因或基因敲除技術(shù)影響甲狀腺激素合成與代謝相關(guān)基因（Chenetal.,2015）。盡管上述模型在一定程度上模擬了亞臨床甲狀腺功能減退癥的特點，但每種方法均有其獨特的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)。例如，藥物誘導(dǎo)模型操作簡便且可逆，但可能受劑量控制和個體差異影響基因工程模型則能揭示特定基因在發(fā)病機制中的作用，但其建立過程復(fù)雜且成本較高。在選擇合適的動物模型時，研究人員需綜合考慮實驗?zāi)康?、模型穩(wěn)定性和生理學(xué)相似性等多個因素。進一步的，現(xiàn)有動物模型在反映人體亞臨床甲狀腺功能減退癥復(fù)雜多樣的表型特征方面仍存在不足，例如對神經(jīng)認知功能障礙、心血管病變等并發(fā)癥的模擬有待深化。未來的研究有望通過優(yōu)化現(xiàn)有模型或開發(fā)新型模型策略，提高模擬SHT病理生理變化的真實性和準確性。3.實驗材料與方法本研究采用成年雄性SpragueDawley大鼠作為實驗對象，體重范圍選定為200250克，購自符合國際實驗動物福利標(biāo)準的SPF級動物中心，并在實驗前適應(yīng)環(huán)境一周以上。所有實驗操作均經(jīng)過倫理委員會審批。亞臨床甲狀腺功能減退癥模型通過飼喂含一定劑量的硫脲類藥物（如L甲狀腺素鈉拮抗劑）處理大鼠實現(xiàn)。選擇合適劑量的藥物混入大鼠日常飲食中，持續(xù)給藥若干周（例如68周），期間定期監(jiān)測血清TSH（促甲狀腺激素）和FT4（游離甲狀腺素）水平，確保其達到亞臨床甲減的標(biāo)準，即TSH升高而FT4維持在正常參考范圍內(nèi)。將大鼠隨機分為三組：對照組（給予普通飼料）、模型組（給予含藥物飼料）以及治療組（在模型建立后給予相應(yīng)干預(yù)措施）。每組各包含n只大鼠（具體數(shù)量依據(jù)實驗設(shè)計確定）。在實驗期間及模型建立后，采用全自動生化分析儀測定各組大鼠的血清TSH、FT4水平，同時記錄體重變化、行為活動等一般狀況?？赡苓€會進行甲狀腺超聲、組織病理學(xué)檢查等相關(guān)評估。所有數(shù)據(jù)使用專業(yè)統(tǒng)計軟件進行分析，比較各組間的差異，并對模型的有效性和穩(wěn)定性進行驗證。4.實驗結(jié)果本研究成功建立了大鼠亞臨床甲狀腺功能減退癥（SubclinicalHypothyroidism,SCH）模型。通過連續(xù)給予實驗組大鼠低劑量的硫脲類藥物，模擬人體內(nèi)甲狀腺激素水平輕度下降的情況。實驗過程中，對照組大鼠接受等量生理鹽水處理。在給藥后的第8周，實驗組大鼠血清甲狀腺刺激素（TSH）水平顯著上升（P05），而血清游離甲狀腺素（FT4）水平則呈現(xiàn)輕度但統(tǒng)計學(xué)上有意義的下降（P01），符合SCH的生物化學(xué)特征。組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，實驗組大鼠甲狀腺組織結(jié)構(gòu)出現(xiàn)輕度改變，如濾泡增大、膠質(zhì)減少，進一步驗證了模型的成功建立。行為觀察和體重監(jiān)測也表明，與對照組相比，實驗組大鼠雖無明顯臨床癥狀，但在體重增長速度上表現(xiàn)出一定程度的減緩，這一變化趨勢與亞臨床甲狀腺功能減退癥患者通常出現(xiàn)的身體代謝率降低相符。通過一系列生化指標(biāo)、形態(tài)學(xué)檢查及生理機能評估，本研究構(gòu)建的動物模型真實地再現(xiàn)了亞臨床甲狀腺功能減退癥的病理生理狀態(tài)，為進一步探究該疾病的發(fā)病機制及治療策略提供了有力的實驗平臺。5.討論分析模型建立的方法論，包括實驗設(shè)計、造模手段和檢測指標(biāo)。提出未來研究的方向，包括改進模型、長期療效觀察和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。強調(diào)持續(xù)研究SCH的必要性，以及動物模型在此過程中的關(guān)鍵作用。6.結(jié)論本研究成功建立了亞臨床甲狀腺功能減退癥（SubclinicalHypothyroidism,SCH）動物模型，并通過一系列生理生化檢測和形態(tài)學(xué)觀察，證實了模型動物體內(nèi)TSH水平升高而游離甲狀腺素（FreeThyroxine,FT4）維持在正常低限范圍內(nèi)，這一特征與人類亞臨床甲減狀態(tài)相符。實驗過程中，我們采用方法逐步降低動物體內(nèi)的甲狀腺激素水平，發(fā)現(xiàn)該模型表現(xiàn)出認知功能減退、代謝率下降以及心血管系統(tǒng)功能異常等亞臨床甲狀腺功能減退癥典型臨床表現(xiàn)。通過本研究，不僅驗證了所建立模型的穩(wěn)定性和可靠性，而且為進一步探討亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)病機制及其對機體各系統(tǒng)長期影響提供了有力的實驗平臺。本模型的成功構(gòu)建也為今后研發(fā)針對亞臨床甲狀腺功能減退癥的有效干預(yù)措施與治療方法奠定了基礎(chǔ)。我們的研究表明，動物模型在模擬人體亞臨床甲狀腺功能減退癥方面具有顯著的價值，強調(diào)了早期識別與干預(yù)此類疾病的重要性，從而為臨床實踐提供了理論依據(jù)。參考資料：甲狀腺功能減退癥（hypothyrodism）簡稱“甲減”，是常見的甲狀腺疾病之一。可以由于缺碘，甲狀腺激素合成不足而引起；或由于應(yīng)用放射線治療，抑制了甲狀腺素生成造成。一般可以分為三型：①克丁??；②幼年黏液性水腫；③成年黏液性水腫。甲狀腺功能減退癥根據(jù)甲狀腺功能減低程度可分為臨床甲減及亞臨床甲減。病理上又分原發(fā)與繼發(fā)兩類，其中原發(fā)性甲減占90%以上。早期患者的癥狀一般較隱匿，病情輕的可沒有特異癥狀，而以基礎(chǔ)代謝率降低和交感神經(jīng)興奮性下降為主要表現(xiàn)，典型患者則有畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、少汗、關(guān)節(jié)疼痛、體重增加、便秘、女性月經(jīng)紊亂或月經(jīng)過多、不孕等表現(xiàn)。典型的甲狀腺功能減退癥，結(jié)合臨床及實驗室檢查易于做出診斷。目前對甲狀腺形態(tài)的影像學(xué)檢查包括超聲檢查、甲狀腺核素顯影、甲狀腺斷層掃描檢查（CT）、磁共振（MRI）檢查及甲狀腺細針穿刺細胞學(xué)檢查等，核素顯影、CT、MRI不僅價格昂貴，而且對人體有放射性損傷，不便于重復(fù)檢查；穿刺活檢存在一定的風(fēng)險，也不易被患者所接受。因此超聲作為一種無創(chuàng)傷，無輻射，經(jīng)濟快捷，可重復(fù)性強的檢查方法深受廣大醫(yī)生和患者的青睞。超聲顯示：本病早期增大，后期減小，甲狀腺邊界欠光滑，回聲欠均，彩色多普勒顯示：早期血流正常，后期血流減少。結(jié)合缺碘病史，加上實驗室檢查可以確定。應(yīng)該與單純性甲狀腺腫相鑒別。后者有甲狀腺體積增大，有地方流行病史。亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞甲減）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，其特征是血漿甲狀腺激素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）水平降低，而促甲狀腺激素（TSH）水平升高。盡管亞甲減的癥狀并不明顯，但其與諸多健康問題相關(guān)，如心血管疾病、神經(jīng)精神障礙、代謝性疾病等。為了更好地研究亞甲減的病理生理學(xué)以及開發(fā)有效的治療方法，建立適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ褪侵陵P(guān)重要的。手術(shù)法是通過破壞甲狀腺或其相關(guān)組織來模擬亞甲減狀態(tài)。例如，甲狀腺部分切除或完全切除可導(dǎo)致動物血漿中甲狀腺激素水平降低，TSH水平升高。這種模型能很好地模擬亞甲減狀態(tài)，但也存在一定的缺點。手術(shù)操作對動物的應(yīng)激較大，可能影響實驗結(jié)果。手術(shù)操作可能導(dǎo)致甲狀腺炎等并發(fā)癥，進一步影響甲狀腺激素的分泌。藥物法是通過使用抗甲狀腺藥物或碘化物來降低甲狀腺激素的合成和分泌。例如，硫脲類藥物可以抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，從而減少甲狀腺激素的合成。這種模型的優(yōu)點是操作簡單，能快速地建立亞甲減狀態(tài)。這種方法也存在一定的局限性。藥物可能對動物的生理狀態(tài)產(chǎn)生其他影響，從而影響實驗結(jié)果。藥物劑量和作用時間的控制可能影響模型的穩(wěn)定性。在建立亞甲減動物模型時，我們需要充分考慮模型的穩(wěn)定性和適用性。理想的模型應(yīng)該能夠模擬亞甲減的主要病理生理特征，同時操作簡單、重復(fù)性好，對動物的應(yīng)激小。在選擇模型時，應(yīng)根據(jù)研究的目的和需求進行選擇。無論選擇哪種方法，都需要進行充分的實驗驗證，以確保模型的可靠性。在未來的研究中，可以進一步探索新的方法來建立亞甲減動物模型，如基因敲除技術(shù)或基因編輯技術(shù)。這些新技術(shù)可能能更精確地模擬亞甲減的病理生理過程，為研究提供更準確的模型。也需要對現(xiàn)有的模型進行更深入的研究，以了解其局限性并尋找改進的方法。建立亞臨床甲狀腺功能減退癥動物模型是進行相關(guān)研究的重要步驟。盡管存在多種方法，但每種方法都有其優(yōu)點和局限性。在選擇適合的方法時，需要充分考慮研究的目的、動物的應(yīng)激、操作的復(fù)雜性以及結(jié)果的可靠性等因素。也需不斷探索新的方法和技術(shù)，以更好地模擬亞甲減的病理生理過程，為相關(guān)研究提供更準確、更有效的模型。甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism，簡稱甲減)，是多種原因引起的甲狀腺激素(TH)合成、分泌或生物效應(yīng)不足所致的一組內(nèi)分泌疾病。僅有血清促甲狀腺激素(TSH)水平輕度升高，而血清甲狀腺激素(FT4，F(xiàn)T3)水平正常，患者無甲減癥狀或僅有輕微甲減癥狀，稱為亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinicalhypothyroidism，簡稱亞臨床甲減)，又稱為輕微型甲減、潛伏期型甲減、生化性甲減和甲狀腺儲量減少。這類患者通常是在常規(guī)體檢中，或因為一些非特異性癥狀或高膽固醇血癥就診時被發(fā)現(xiàn)。需除外其他原因引起的血清TSH升高，如：因不能達到穩(wěn)態(tài)而最近調(diào)整左甲狀腺素劑量，尤其是依從性差的患者；住院患者在嚴重疾病恢復(fù)期或破壞性甲狀腺炎恢復(fù)期血清TSH一過性升高，包括病毒感染后亞急性甲狀腺炎和產(chǎn)后甲狀腺炎；未治療的原發(fā)性腎上腺不全；接受重組人TSH針劑治療的患者；以及存在抗小鼠蛋白的異種(heterophilic)抗體，此抗體在一些化驗中可引起假性TSH升高。雖然中樞性甲狀腺功能減退癥(通常為下丘腦性)可能引起血清TSH濃度輕度升高(因為循環(huán)中存在生物失活的TSH分子)，這些患者血清FT4濃度通常明顯降低。亞臨床甲減通常無癥狀，然而約30%的患者表現(xiàn)出某些癥狀，仍可提示亞臨床甲減的存在，如皮膚干燥(28%)，記憶力差(24%)，反應(yīng)遲鈍(22%)，肌無力(22%)，疲乏(18%)，肌肉抽筋(17%)，畏寒(15%)，眼瞼水腫(12%)，便秘(8%)，聲音嘶啞(7%)。因手術(shù)、放療等原因所致的甲減一般無甲狀腺腫大，而其他原因所致者常伴甲狀腺腫大。值得注意的是，癥狀與甲狀腺激素間存在劑量依賴效應(yīng)。神經(jīng)行為異常和神經(jīng)肌肉功能紊亂如抑郁、記憶力下降、認知障礙和多種神經(jīng)肌肉癥狀等在亞臨床甲減患者中多有發(fā)生。還可表現(xiàn)為骨骼肌異常，包括血清肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸升高等。盡管甲狀腺功能正常，亞臨床甲減的孕婦的后代智力發(fā)育仍然減慢。對心肺功能的影響心肌密度測定發(fā)現(xiàn)心肌存在異常；靜息和運動狀態(tài)下，亞臨床甲減患者的心肌收縮和舒張功能輕微受到影響；在運動負荷下，心輸出量、大動脈最大流量等下降。肺功能測定表現(xiàn)為肺活量下降等。亞臨床甲減對心肺功能的影響較輕微，雖然與甲狀腺功能正常者相比有差異，但是重要的是，這種差異是否產(chǎn)生嚴重的臨床損害。心血管疾病的危險因素由于亞臨床甲減往往伴有血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高，以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低，被廣泛地認為是心血管疾病的危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，TSH水平每升高1mU/L，TC升高09～16mmol/L，而TSH與LDL-C的關(guān)系在胰島素抵抗的患者中更加密切。亞臨床甲減患者可表現(xiàn)為血管內(nèi)皮功能異常，如血流介導(dǎo)和內(nèi)皮依賴的血管舒張功能受損。最新的研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減患者大動脈硬化和心肌梗死的患病率較高。未治療的亞臨床甲減可能的結(jié)局包括：心功能不全或不良的心臟終點事件(包括動脈粥樣硬化疾病和心血管性病死率)，TC和LDL-C升高，全身性甲減癥狀或神經(jīng)心理癥狀，以及進展為臨床型癥狀性甲減。亞臨床甲減患者的治療，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況而定?？辜谞钕倏贵w陽性的患者即使血脂正常，因其發(fā)展為臨床型甲減的可能性較大，因此需要治療。即使在缺乏抗甲狀腺抗體的情況下，血清TSH水平升高與臨床型甲減患病率增高有關(guān)。TSH濃度為5～10mU/L者，亞臨床甲減與全身性甲減癥狀或心功能不全的相關(guān)性尚未確定，目前缺乏以人群為基礎(chǔ)的研究，但是可能進展為臨床型甲減的危險性較TSH≤5mU/L者要高，雖然不建議常規(guī)給予左甲狀腺素鈉治療，但是需要每隔6～12個月隨訪甲狀腺功能，監(jiān)測TSH水平；TSH≥10mU/L者，發(fā)生臨床型甲減的危險性增加，建議給予治療，可以改善癥狀，降低LDL-C水平，應(yīng)用左甲狀腺素鈉治療后14%～21%的患者可以不發(fā)生臨床型甲減。妊娠婦女和伴排卵功能障礙的不孕癥婦女也需要治療。采用左甲狀腺素鈉(L-T4)替代治療，從小劑量開始。初始劑量一般為05～075mg/d(冠心病患者及老年患者應(yīng)從更小劑量開始，0125～025mg/d)，逐漸加量，直至血清TSH達到正常水平。左甲狀腺素鈉(L-T4)作用慢而持久，半衰期約8天。開始治療后和改變劑量后，每6周檢測1次血清TSH水平；一旦TSH水平穩(wěn)定后，每年檢測1次TSH；如果出現(xiàn)進行性甲狀腺功能減退，需要增加左甲狀腺素鈉劑量。(2)防止其發(fā)展為臨床型甲減。流行病學(xué)資料顯示，為預(yù)防1例患者發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退癥需要治療3～3個患者，這與其他預(yù)防性醫(yī)療措施如他汀類治療高脂血癥類似。(3)改善血脂譜異常，對TC和LDC-C均有不同程度的降低，降低死于心血管疾病的危險，最近的一項meta分析資料顯示，通過治療亞臨床甲減，TC和LDL-C分別平均下降2mmol/L和26mmol/L，但是HDL-C無明顯變化。而膽固醇水平更高的患者(≥21mmol/L)以及因臨床型甲減治療不充分所致的亞臨床甲減患者，TC下降更為明顯。由于人群血清TSH值分布呈偏態(tài)，大部分個體TSH在正常低限；即使正常高限的TSH也會引起TC的增高，并且TC隨著L-T4替代治療后TSH水平下降而下降；即使正常高限的TSH也會表現(xiàn)為血管內(nèi)皮功能異常，所以最佳的TSH治療目標(biāo)范圍是5～0mU/L。對于TSH為5～10mU/L而有甲減癥狀者，醫(yī)師可給予左甲狀腺素鈉試驗性治療數(shù)個月，同時監(jiān)測甲減癥狀的改善，若癥狀明顯改善可以繼續(xù)治療。血清TT4的濃度的正常范圍較大，不同的生活環(huán)境和勞動強度，患者對甲狀腺激素的需求和敏感性也不同，治療應(yīng)該強調(diào)個體化原則。要避免過度治療，引起甲亢、心房顫動和骨質(zhì)疏松等不良后果。臨床型甲減在應(yīng)用左甲狀腺素鈉治療過程中出現(xiàn)亞臨床甲減時，需調(diào)整藥物劑量使TSH達到參考范圍內(nèi)。劑量調(diào)整速度需根據(jù)患者的年齡和并發(fā)疾病而定，在感覺良好的患者尤其伴心律失?；蚱渌呐K疾病的患者中TSH的輕微升高不需要調(diào)整藥物劑量。篩查建議推薦在老年人(美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會)或大于35歲的人群中每5年篩查亞臨床甲減患者(美國甲狀腺協(xié)會)；特別是孕期婦女、不孕癥和排卵功能異常者；以及有甲狀腺疾病家族史或個人史，癥狀或體檢提示甲狀腺結(jié)節(jié)或甲減、1型糖尿病或自身免疫功能紊亂的希望妊娠的婦女需篩查亞臨床甲減。治療建議推薦絕大多數(shù)亞臨床甲減患者采用左甲狀腺素鈉(L-T4)替代治療，特別是那些抗甲狀腺自身抗體陽性(特別是TPO-A陽性者)；有提示甲狀腺功能減退的癥狀；有心血管疾病的危險因素；甲狀腺腫大；孕婦和不孕癥和排卵功能異常等患者。隨訪建議對于TSH輕度升高的有心血管疾病的老年人；那些TSH≤0mU/L的患者；TPO-A陰性的患者，應(yīng)密切隨訪，不需藥物替代治療。亞臨床甲減病因較復(fù)雜，許多結(jié)構(gòu)或功能異常能夠引起甲狀腺激素合成障礙，引起甲狀腺功能減退。主要可分為以下4類：原發(fā)性(甲狀腺性)甲狀腺功能減退原發(fā)性甲減占大約96%，其他均屬少見。其中以慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(CLT，又稱橋本甲狀腺炎)最常見。⑤慢性淋巴細胞性甲狀腺炎：病因未明，可能與甲狀腺自身免疫性損害有關(guān)，許多患者存在高滴度的過氧化酶抗體(TP0-A)和甲狀腺球蛋白抗體(TGA)，TSH受體封閉型抗體也可能是病因之一。繼發(fā)性(垂體性)甲狀腺功能減退較少見，是由于垂體疾病使TSH分泌減少所致，如垂體腫瘤、席漢病、垂體手術(shù)或放射治療以后所引起。第三性(下丘腦性)甲狀腺功能減退罕見，由于下丘腦產(chǎn)生促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的減少，使得垂體的TSH的分泌減少而引起，如鞍上腫瘤及先天性TRH缺乏等。末梢對甲狀腺激素作用的抵抗(RTH)甲狀腺激素通過核受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，若核受體缺乏或TT4與受體的結(jié)合障礙以及受體后缺陷等可導(dǎo)致末梢對甲狀腺激素作用的抵抗，引起甲狀腺功能減退。亞臨床甲減需與缺鐵性貧血、再生障礙性貧血、慢性腎炎、腎病綜合征、慢性腎功能衰竭、原發(fā)性腎上腺功能不全、肥胖癥、正常甲狀腺性病態(tài)綜合征等鑒別，通常通過臨床和實驗室檢查可資鑒別。還需與應(yīng)用甲狀腺素治療的間斷性依從性差，以及一些嚴重非甲狀腺疾病的恢復(fù)期，存在抗小鼠蛋白的異種(heterophilic)抗體(此抗體在一些化驗中可引起假性TSH升高)以及突變引起的TSH受體失活等導(dǎo)致的TSH升高相鑒別。甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征(normalthyroidsicksyndrome)一些急性或慢性非甲狀腺疾病會通過不同的途徑來影響甲狀腺激素的生成或代謝，臨床表現(xiàn)代謝低減和交感神經(jīng)反應(yīng)低下，如怕冷、乏力、水腫、食欲不振、便秘等表現(xiàn)，測定血清T3和(或)T4低下，容易誤診為甲減。單純T3低下稱為低T3綜合征，嚴重者還可以表現(xiàn)T4低下，稱為低T4綜合征。當(dāng)機體嚴重消瘦、長期饑餓、慢性疾病和嚴重感染、心肌梗死等疾病，體內(nèi)5’-脫碘酶活性下降，而5-脫碘酶活性上升，使體內(nèi)T4向T3轉(zhuǎn)化減少，向rT3轉(zhuǎn)化增多，甲狀腺激素測定發(fā)現(xiàn)為TT3下降，但TSH不升高，其中T3下降更為明顯，當(dāng)原發(fā)疾病治愈后，TT3恢復(fù)正常，這與一般臨床上常見的原發(fā)性甲減不同，后者TSH是升高的。急性心肌梗死時，T3在3～4天內(nèi)下降50%。但TSH不升高，當(dāng)原發(fā)疾病治愈后，T3恢復(fù)正常。鑒別低T3綜合征或低T4綜合征十分重要，因為它們的血清TT4下降是一種機體的保護性措施，人為的加服甲狀腺激素制劑以提高機體的代謝率，必然會加劇原發(fā)疾病的病情。慢性腎炎甲減病人因水鈉潴留表現(xiàn)為皮膚蒼白、水腫、貧血、高血壓和血膽固醇升高，有些病人還伴有尿蛋白陽性，所以常常被認為是腎病，而得不到正確的診斷和治療。腎炎慢性腎功能不全的病人，常常會表現(xiàn)甲狀腺激素測定異常，主要是血清T3下降，這是機體降低代謝率的保護性反應(yīng)。腎炎水腫多半是可凹性。甲減水腫多半為非可凹性。甲減和腎炎都有漿膜腔滲液，但甲減的血漿蛋白正常，而腎炎的血漿蛋白是低的。甲減病人除了水腫外常常伴有怕冷、食欲低下、皮膚粗糙、心率慢、便秘等代謝低下的表現(xiàn)，而腎炎蛋白尿明顯。臨床上只要考慮到甲減，實驗室檢查不難鑒別診斷。貧血約有25%～30%的甲減患者表現(xiàn)貧血，貧血原因是多種的，甲減病人多見于女性，常伴月經(jīng)量多、經(jīng)期長，導(dǎo)致失血過多，同時食欲減低、營養(yǎng)不足和胃酸缺乏更加重了貧血。而貧血在中年婦女又十分常見，不被引起重視，貧血患者常常同時伴有怕冷、食欲不振、乏力等癥狀，所以不少甲減常常被長期誤診為貧血，而得不到準確的診斷和治療。原發(fā)甲減的甲狀腺激素是低下的，TSH是升高的，鑒別診斷并不困難。原發(fā)甲減貧血中有5%～10%患者因葉酸缺乏表現(xiàn)大細胞貧血，在鐵劑治療效果不好時，應(yīng)考慮大細胞貧血的可能。漿膜腔積液甲減發(fā)生漿膜腔積液的原因是由于淋巴回流緩慢、毛細血管通透性增加、漿膜腔黏蛋白和黏多糖親水性、TSH刺激漿膜腔中腺苷酸環(huán)化酶活性，從而使透明質(zhì)酸酶分泌增多，引起腹水、心包積液、胸腔積液和關(guān)節(jié)腔積液。漿膜腔積液可以激素測定亞臨床甲減FTFT3正常(或FT4輕度下降，輕型甲減、甲減初期多以FT4下降為主，F(xiàn)T4較FT3敏感)，血清高敏TSH(sTSH)和超敏TSH(uTSH)升高。血清TSH正常參考范圍為45～5mU/L，如sTSH≥0mU/L，應(yīng)加測FTTP0-Ab和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)，以早期明確亞臨床甲減或自身免疫性甲狀腺疾病的診斷。亞臨床甲減存在持續(xù)高滴度的TGAb、TPO-Ab或TSH結(jié)合抑制性免疫球蛋白(TBⅡ)預(yù)示日后進展為臨床型甲減的可能性大。血液成分測定可伴輕、中度正常細胞正常色素性貧血；血TC常升高，HDL-C降低，三酰甘油(TG)和LDL-C、載脂蛋白B(Apo-B)、同型半胱氨酸(Hcy)、血胡蘿卜素、血AST、LDH和CPK增高。偶見低糖血癥，血泌乳素(PRL)可升高。心電圖改變可有低電壓、竇性心動過緩、T波低平或倒置、P-R間期延長、房室分離、Q-T間期延長等異常。心肌收縮力和射血分數(shù)下降，左室收縮時間延長。甲狀腺核素掃描是尋找異位甲狀腺(舌骨后、胸骨后、縱隔內(nèi)甲狀腺，卵巢甲狀腺等)的最佳方法，先天性一葉甲狀腺缺如者的對側(cè)甲狀腺因功能代償而顯像增強。核素掃描對甲狀腺和甲狀腺結(jié)節(jié)的功能評價亦有一定意義。分子生物學(xué)檢查先天性甲減、家族性甲減的病因診斷有賴于分子生物學(xué)檢查?？筛鶕?jù)臨床需要選擇相應(yīng)的分析方法。病理檢查必要時可通過活檢或針吸穿刺取甲狀腺組織或細胞做病理檢查協(xié)助診斷。對亞臨床甲減自然病史的研究表明，57%的患者仍然是亞臨床甲減，34%的患者發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退，9%的患者甲狀腺功能恢復(fù)正常。發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退的預(yù)測因素有：抗甲狀腺自身抗體陽性者；血清TSH大于20mU/L；Graves病接受放射性核素治療者；因頭面部腫瘤接受放射治療者等。亞臨床甲減是由于甲狀腺激素合成或釋放有障礙，甲狀腺激素減少必然減少對TSH的反饋抑制，引起TSH升高，升高的TSH刺激甲狀腺腫大、增生和代償性甲狀腺激素釋放增加，使血甲狀腺激素恢復(fù)正常，但這是在高TSH水平下維持的甲狀腺激素正常。甲狀腺功能減退癥簡稱甲減，是由于甲狀腺激素合成或分泌不足引起機體代謝過程減低所致的疾病，其最嚴重的表現(xiàn)是粘液性水腫。(1)自身免疫性甲狀腺炎：以慢性淋巴細胞甲狀腺炎最常見，又稱橋本氏甲狀腺炎(Hashimotosthyroiditis)，是一自身免疫性疾病，是老年甲減最主要原因。初起時甲狀腺功能正常，有時伴甲亢癥群，但后期則常表現(xiàn)為甲減。體內(nèi)常可測得多種針對甲狀腺的自身抗體，但其炎癥和細胞毒損害的過程尚不清?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)有TSH受體抑制性抗體可與TSH受體結(jié)合，替代TSH的作用，可能與甲狀腺功能減退部分有關(guān);微粒體抗體(實際上為過氧化物酶抗體)的出現(xiàn)可一定程度抑制甲狀腺激素的合成;甲狀腺球蛋白與其抗體復(fù)合物沉積于甲狀腺可損害甲狀腺和活化“K”細胞。(2)常多見于Graves病的放射性碘治療后，甲減的發(fā)生率隨時間的延長而增加。許多病例在碘治療后1年內(nèi)出現(xiàn)甲減(與劑量有一定關(guān)系)，隨后每年甲減(與劑量無關(guān))的發(fā)生率約為1%～5%。早期甲減與急性放射性甲狀腺炎有關(guān)，遲發(fā)甲減可能與低劑量放射性抑制或破壞DNA，終致甲狀腺細胞再生停止。頸部惡性腫瘤的放射線治療亦可致甲減。(3)手術(shù)治療：甲狀腺癌作甲狀腺全切除后;Graves病次全切除術(shù)后甲減的發(fā)生與殘余甲狀腺的多少及血供的完整性有關(guān)，有報告術(shù)后永久甲減的年發(fā)生率為1%～2%。(4)藥物：抗甲狀腺藥物(包括硫脲類和咪唑類)過量;其他如對氨水楊酸，保泰松，過氯酸鉀、鈷、鋰及胺碘酮等亦可致甲減。繼發(fā)性(下丘腦-垂體性)甲減主要由于垂體病變或垂體附件的病變致TSH分泌減少所致，常見為垂體瘤、垂體手術(shù)或放射治療后、顱咽管瘤及席漢病患者進入老年。少數(shù)可由下丘腦病變致TRH釋放不足而引起。甲狀腺激素缺乏對全身所有組織均產(chǎn)生影響，所以癥狀是多方面的。甲狀腺激素缺乏引起的最主要病理生理改變是在全身各組織間隙中含有大量細胞外黏液性物質(zhì)，該物質(zhì)是由酸性黏多糖(透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素)與蛋白質(zhì)組合而成的黏蛋白。這種黏蛋白親水力極強，吸聚大量水分，沉積在各組織間隙中。表現(xiàn)在皮膚上，逐漸被黏蛋白及酸性黏多糖浸潤而腫脹，皮膚表面角化、萎縮、毛囊內(nèi)及汗腺管有角化栓塞呈特異性的“黏液性水腫”，心肌細胞間被黏蛋白及酸性黏多糖沉著，則間質(zhì)水腫、心肌張力減退、心臟松弛而擴大，呈心肌假性肥大，重者可心肌纖維斷裂，細胞壞死，心包積液。大、小腦及下丘腦亦可有水腫及退行性變。引起智力低下、癡呆、神經(jīng)萎縮及體溫下降等表現(xiàn)。老年人甲減起病隱匿，僅少部分病人有特征的臨床表現(xiàn)和體癥——疲勞、遲鈍、抑郁、肌痛、便秘和皮膚干燥等，但有時即使有上述表現(xiàn)，常被誤以為由于衰老所引起，而不被注意和重視，以致漏診。一般癥狀活動能力下降、遲鈍、抑郁、少言懶語、畏寒少汗、體溫低于正常、聲音嘶啞、耳聾及味覺減退等。面容和皮膚表情淡漠、面色蠟黃而蒼白、眼瞼和頰部虛腫，形成黏液水腫面容;皮膚干燥增厚、粗糙脫屑呈非壓陷性水腫，因血中胡蘿卜素增多，皮膚可呈淡黃色，因血膽固醇增高，偶可出現(xiàn)黃色瘤;指甲脆而增厚;毛發(fā)干枯、脆而無光澤，生長緩慢，甚至停止生長，眉毛稀疏，外1/3脫落;陰毛和腋毛亦稀疏脫落。心血管系統(tǒng)脈搏緩慢、心音低鈍、血壓偏低、心輸出量降低，心臟呈雙側(cè)普遍性增大，心律失常少見，因為甲減對兒茶酚胺的敏感性下降。病久后，心肌纖維腫脹及退行性變，心肌間質(zhì)黏蛋白和黏多糖沉積，水腫及間質(zhì)纖維化，稱甲減性心臟病，但心衰的發(fā)生率低，對未經(jīng)激素替代治療的甲減患者發(fā)生心衰需警惕其他器質(zhì)性疾病合并存在。甲減患者冠心病的發(fā)生率明顯增高，但因組織代謝需要降低，心肌耗氧量減少，很少發(fā)生典型心絞痛。漿膜腔積液：長期患甲減的病人，漿膜腔內(nèi)積有液體，其中以心包積液較為重要，其特點為心率不快，積液量大，但因其發(fā)生緩慢，一般不引起心包液填塞癥狀。心包液比重高，內(nèi)含高濃度蛋白質(zhì)和膽固醇，而細胞數(shù)少;有時也伴有胸腔積液和腹水，其產(chǎn)生可能由于毛細血管通透性增加以及因局部黏液性水腫而嗜水性黏多糖和黏蛋白的堆積所致。消化系統(tǒng)患者常舌肥大、胃腸動力降低致食欲減退、嘔吐、腹脹、便秘，甚至出現(xiàn)麻痹性腸梗阻。許多患者有完全性胃酸缺乏，可能由于自身免疫同時影響胃黏膜，出現(xiàn)胃壁細胞自身抗體之故。肝臟可有間質(zhì)水腫，肝內(nèi)胡蘿卜素轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素A的過程障礙，致高胡蘿卜素血癥。精神神經(jīng)系統(tǒng)智力和記憶力減退，感覺遲鈍，反應(yīng)緩慢，但理解力尚可，嗜睡，晚期重癥者可出現(xiàn)精神失常、木僵和癡呆，甚至昏迷，對鎮(zhèn)靜藥敏感，服后可誘發(fā)昏迷。一般認為精神癥狀與腦動脈硬化和腦細胞對氧和葡萄糖的代謝降低有關(guān);小腦征群：共濟失調(diào)，手腳動作笨拙，言語發(fā)音不清及眼球震顫;腦神經(jīng)：嗅覺、味覺、視覺及聽覺減退，甚至耳聾;深腱反射：膝反射和踝反射遲鈍或消失。黏液性水腫性昏迷是本病最嚴重的表現(xiàn)，可在幾小時和幾天內(nèi)引起死亡，多見于60歲以上長期未被診斷和治療的病人。多見于冬季，由于環(huán)境溫度降低，機體對甲狀腺素需要量增加，黏液性水腫惡化，患者嗜睡越來越嚴重，以至失去知覺，昏迷常在幾天內(nèi)緩慢發(fā)展。有時亦可在感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、麻醉和鎮(zhèn)靜藥應(yīng)用不當(dāng)時突然發(fā)生。臨床表現(xiàn)有嗜睡、低體溫、低血壓、低血糖、心動過緩、呼吸困難和四肢肌肉松弛，可伴休克及心肺腎功能衰竭而危及生命。發(fā)生昏迷的確切機制不明確，可能是多因素綜合作用：低體溫使腦細胞不能正常工作，發(fā)生高度抑制;蛛網(wǎng)膜下腔或脈絡(luò)叢水腫變性，致腦脊液壓力增高;低血糖，大腦細胞對氧和葡萄糖的利用減少;甲減患者呼吸道阻力增加，肺活量和肺泡換氣功能減低，血二氧化碳濃度明顯增加，發(fā)生二氧化碳麻醉;甲減患者常合并腦動脈硬化，加之低血壓，腦血流量明顯降低;甲狀腺素缺乏本身可阻礙腦細胞許多重要酶系統(tǒng)的活動，也與腦功能障礙有關(guān)。肌肉和骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)肌肉軟弱無力，主要累及肩、臀部肌肉，偶有重癥肌無力，肌強直和肌痛常見;骨代謝減低，骨形成和吸收均降低，骨密度增加，尿羥脯氨酸等排泄降低。可有非特異性的關(guān)節(jié)疼痛。內(nèi)分泌系統(tǒng)：表現(xiàn)為性欲減退，男性陽痿，女性月經(jīng)過多、閉經(jīng)、不育等。對有怕冷、少汗、便秘、食欲減退而體重反增加、皮膚干粗、手掌皮膚發(fā)黃、記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、聲嘶及水腫等癥狀，或廣泛的ST-T改變、低電壓。甚至出現(xiàn)心包等漿膜腔積液的病人，及時做甲狀腺功能檢查，診斷并不困難。由于老年人甲減表現(xiàn)與衰老改變或其他老年病表現(xiàn)常難以區(qū)分，特別是亞臨床甲減病人更無臨床線索，因此實驗室甲狀腺功能檢查是確立診斷的關(guān)鍵。對有下述情況者，即使無甲減癥狀，應(yīng)考慮甲減可能，進行甲狀腺功能檢查：①有慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或其他甲狀腺炎病史者;②曾因各種原因做過甲狀腺手術(shù)或甲狀腺及頸部放射治療者;③甲狀腺腫大或有結(jié)節(jié)者;④高脂血癥，尤其血清膽固醇升高者;⑤有其他自身免疫疾病患者。對老年甲減治療應(yīng)十分慎重，用藥不當(dāng)會造成不良后果。由于老年甲減多合并有冠狀動脈硬化及狹窄，心排出血量減少及心肌的血供不足，只能維持低代謝的需要量;如果大量快速地投予甲狀腺激素，全身的新陳代謝增強，心肌需要量也相應(yīng)增加，但狹窄的冠狀動脈不能增加灌注血量，滿足不了心肌的需要，以致引起心絞痛或心肌梗死。老年甲