原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(教學(xué)及宣教)

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥一、發(fā)病機(jī)制.頭頸放射治療：10%-30%甲旁亢病人曾有放射治療史，而且常有甲狀腺結(jié)節(jié)疾病。其中良性甲狀腺疾病占20%-50%，惡性病變?yōu)?%-11%。.酗酒.藥物：噻嗪類利尿藥，糖皮質(zhì)激素，硫氧嘧啶、高血糖素等均可導(dǎo)致PTH增高。.遺傳：在一個(gè)家族中可有一個(gè)以上的成員存在甲旁亢，部分多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤（multipleendocrineneoplasia,MEN），MENI是指垂體，胰腺，甲狀旁腺，腎上腺皮質(zhì)的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤，有第二對(duì)染色體q13等位基因的缺失；MENII是指甲狀旁腺增生同時(shí)伴有甲狀腺髓樣瘤或/和嗜鉻細(xì)胞瘤，有10對(duì)染色體的基因缺陷。二、臨床表現(xiàn)本病起病緩慢，病程長，臨床表現(xiàn)多樣。早期往往無癥狀或僅有非特異的癥狀，如神情萎靡、無力、食欲不振、惡心、體重減輕、四肢麻木等，大多于血鈣測定時(shí)被發(fā)現(xiàn)。隨病情發(fā)展，由于過多的PTH使骨、腎和腸的鈣吸收增加，轉(zhuǎn)運(yùn)入血循環(huán)，因而出現(xiàn)高血鈣、骨骼病變和腎臟病變等，可單獨(dú)出現(xiàn)或合并存在。進(jìn)展緩慢，常數(shù)月或數(shù)年采引起病人的注意，往往不能敘述正確的發(fā)病時(shí)間。少數(shù)情況下，可突然發(fā)病，表現(xiàn)為明顯的脫水和昏迷（高鈣血癥性甲狀旁腺危象）。1．高鈣癥候（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀與高鈣血癥的程度相關(guān)?？捎械?、消沉、性格改變、反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、煩躁、過敏、多疑多慮、失眠、情緒不穩(wěn)定和衰老加速等。偶見明顯的精神癥狀，如幻覺、狂躁、甚至昏迷。（2）神經(jīng)肌肉系統(tǒng)肌肉松弛、近端肌無力、易疲勞和肌萎縮，伴肌電圖異常。（3）消化系統(tǒng)食欲減退、腹脹、惡心、便秘、消化性潰瘍及胰腺炎。原因在高血鈣致胃腸道平滑肌張力降低，刺激胃泌素分泌、胃酸增多，鈣在胰腺的沉積等。（4）泌尿系統(tǒng)高血鈣影響腎小管濃縮功能，出現(xiàn)多尿、多飲、口渴。易發(fā)生泌尿系結(jié)石，可有腎絞痛、血尿、繼發(fā)性泌尿系感染，反復(fù)發(fā)作可致腎功能不全。（5）鈣鹽異位沉積沉積于諸多組織和臟器，引起相應(yīng)的癥狀。骨骼系統(tǒng)主要表現(xiàn)為廣泛的骨關(guān)節(jié)疼痛，伴明顯壓痛。絕大多數(shù)有脫鈣，骨密度低。（1）初期癥狀腰背、髖部、四肢骨痛為主，可伴壓痛及行走困難。（2）后期癥狀①牙齒松動(dòng)脫落②多發(fā)性病理性骨折③骨骼畸形胸廓塌陷變窄、椎體變形、骨盆畸形、四肢彎曲和身材變矮。④骨骼囊樣改變局限性膨隆并有壓痛，好發(fā)于頜骨、肋骨、鎖骨外1/3端及長骨。其他軟組織鈣化（肌腱、軟骨）可引起非特異性關(guān)節(jié)痛；皮膚鈣鹽沉積可引起皮膚瘙癢等。三、輔助檢查實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血①血鈣增高，血清總鈣多次超過2.75mmo1/L,或血清游離鈣超過1.28mmo1/L應(yīng)視為疑似病例。維生素D缺乏、腎功能不全或低白蛋白血癥時(shí)，血清總鈣可不高，但血清游離鈣是增高的。②血清磷大多降低，低于0.97mmo1/L,但在腎功能不全時(shí)血清磷可不低，甚至增高。血鈣增高不明顯而血磷過低時(shí)，對(duì)診斷本病也有價(jià)值。③血PTH是PHPT的主要診斷依據(jù)。血PTH水平增高結(jié)合血清鈣值一起分析有利于鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性甲旁亢。④血清堿性磷酸酶（ALP）常增高，在骨骼病變比較顯著的患者尤為明顯。⑤血碳酸氫鹽、血氯血氯常升高，血碳酸氫鹽常降低，可出現(xiàn)代謝性酸中毒。（2）尿①尿鈣常增加，但由于PTH降低鈣的清除率，當(dāng)血清鈣低于2.87mmo1/L時(shí)，尿鈣增加可不明顯。腎功能衰竭時(shí)尿鈣排出亦減低。②尿磷常增高，但易受飲食及腎功等因素的影響，診斷意義不如尿鈣重要。③尿環(huán)磷酸腺苷（CAMP）和增加，但注射外源性PTH后，尿cAMP不再進(jìn)一步增加。④尿羥脯氨酸（HOP）增加，與ALP增高一樣，均提示骨骼受累。（3）甲狀腺旁腺功能試驗(yàn)①腎小管磷重吸收率測定PHPT時(shí)減低，應(yīng)在正常鈣磷飲食下進(jìn)行。②皮質(zhì)醇抑制試驗(yàn)PHPT患者服用糖皮質(zhì)激素前后血鈣濃度變化不顯，而非PHPT所致高鈣，使用糖皮質(zhì)激素后，血鈣明顯下降。原因在于糖皮質(zhì)激素可能具有拮抗維生素D的作用。③鈣耐量試驗(yàn)及鈣抑制試驗(yàn)：正常人輸鈣后（靜脈快速滴注180mg鈣即相當(dāng)于10%葡萄糖酸鈣20ml），PTH明顯抑制，甚至測不出，尿中排磷降低，uP/uCr比值較輸鈣前降低，而甲旁亢患者的PTH大多呈自主性分泌，輸鈣后PTH不下降或雖下降也仍高于正常低限;尿磷降低不明顯（＜20%）甚至仍逐漸上升。此項(xiàng)測定有助于輕型早期PHPT的診斷。影像學(xué)檢查.骨吸收的X線表現(xiàn)隨病期長短及病情輕重有很大差異，可由輕度脫鈣至骨質(zhì)完全消失，骨纖維組織增加。以下X線征象是具有診斷意義的特征。（1）長骨骨膜下吸收，以指端叢簇狀骨吸收及橈側(cè)面骨膜下骨吸收最具特征性，次之為鎖骨遠(yuǎn)端呈網(wǎng)狀脫鈣或條紋狀骨吸收。（2）牙槽骨板骨吸收，但特異性較差，也可由牙周病引起。（3）顱骨骨吸收呈毛玻璃樣或“黑白斑點(diǎn)相混”的蟲蝕樣圖像，若內(nèi)外骨板邊緣模糊則更具診斷價(jià)值。（4）纖維性骨炎及囊性變，骨質(zhì)呈毛玻璃狀，骨皮質(zhì)下出現(xiàn)小囊腫，較大的囊腫可使骨皮質(zhì)膨脹呈球形或卵圓形，類似破骨細(xì)胞瘤樣結(jié)構(gòu)，此種骨損害常侵犯下額骨而形成“棕色瘤”。（5）脊椎椎體變扁或呈魚骨狀，椎間隙增寬。（6）明顯的骨脫鈣、軟化及纖維增生，可引起骨折及畸形。我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，甲旁亢骨病有骨軟化的X線征象及假性骨折者為數(shù)不少，此與我國人群中鈣及維生素D的攝入量不足有關(guān)。.腎的X線表現(xiàn)腎結(jié)石有20%?40%，多為雙側(cè)性。腎實(shí)質(zhì)內(nèi)鈣鹽沉著約占10%，多為彌漫性。.異位鈣化較少見，可發(fā)生于腎、滑囊、關(guān)節(jié)軟骨等部位。四、診斷與鑒別診斷診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)：骨痛、病理性骨折、結(jié)石等。血總鈣、游離鈣和血甲狀旁腺素水平升高或高鈣抑制試驗(yàn)不被抑制。可有骨骼系統(tǒng)(骨吸收)、泌尿系統(tǒng)(結(jié)石或鈣化)、消化系統(tǒng)等表現(xiàn)。排除家族性低尿鈣性高鈣血癥及其他代謝性骨病。鑒別診斷其他原因引起的血鈣增高(1)惡性腫瘤不管有無轉(zhuǎn)移，均易形成血鈣增高，但惡性腫瘤伴血鈣增高者，經(jīng)用糖皮質(zhì)激素抑制試驗(yàn)后血鈣可降低，且惡性腫瘤病程短、進(jìn)展快，結(jié)合腫瘤本身特點(diǎn)及血PTH測定可與PHPT相鑒別。①伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤乳腺癌，約65％的骨轉(zhuǎn)移癌是乳腺癌，乳腺癌細(xì)胞具有不通過破骨細(xì)胞直接吸收骨質(zhì)的能力，引起血鈣升高；多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病，骨髓瘤侵犯骨骼，引起局灶性溶骨或全身性骨質(zhì)疏松，使血鈣升高；其他骨轉(zhuǎn)移癌亦可伴發(fā)高血鈣。②無骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤無骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤發(fā)生高血鈣是腫瘤細(xì)胞分泌溶骨因子引起，多見為腎上腺腫瘤、胰腺癌、肺癌、宮頸癌，食管癌和頭頸部腫瘤。腫瘤細(xì)胞分泌的溶骨因子有：甲狀旁腺激素(TH)、甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHRP)、前列腺素(PGS)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGFa和8)、白介素-1(IL-1)和集落刺激因子(CSF)等。(2)結(jié)節(jié)病、甲亢、維生素D中毒及噻嗪類利尿劑的使用也可出現(xiàn)血鈣增高，但可悲糖皮質(zhì)激素抑制試驗(yàn)所抑制，結(jié)合相應(yīng)病史特點(diǎn)可與PHPT鑒別。(3)代謝性骨?、俟琴|(zhì)疏松癥血清鈣、磷和ALP都正常，骨骼普遍性脫鈣。牙硬板、頭顱、手等X線無甲旁亢的特征性骨吸收增加的改變。②骨質(zhì)軟化癥血鈣、磷正常或降低，血ALP和PTH均可增高，尿鈣和磷排量減少。但骨X線有椎體雙凹變形、假骨折等特征性表現(xiàn)。③腎性骨營養(yǎng)不良骨骼病變有纖維性囊性骨炎、骨硬化、骨軟化和骨質(zhì)疏松四種。但血鈣降低或正常，血磷增高，尿鈣排量減少或正常，有明顯的腎功能損害。④骨纖維異常增殖癥骨X線平片似纖維性骨炎，但只有局部骨骼改變，其余骨骼相對(duì)正常，臨床有性早熟及皮膚色素痣。2.繼發(fā)性甲旁亢慢性腎功能不全、腎小管酸中毒、維生素D缺乏及部分軟骨化癥可引起繼發(fā)性甲旁亢，可有尿磷增多、血磷降低，但血鈣正?；蚪档停趋繶線檢查以骨軟化為主。五、治療無癥狀性甲旁亢的治療無癥狀性甲旁亢常表現(xiàn)為輕度的高血鈣及低尿鈣。對(duì)于無癥狀性甲旁亢，首先要詳細(xì)采集病史，排除家族性低尿鈣性高鈣血癥、家族性甲旁亢及多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEN),推遲手術(shù)，每6?12個(gè)月檢查有無腎和骨的損害，若出現(xiàn)腎和(或)骨的損害，即使無高鈣血癥的癥狀,也應(yīng)考慮手術(shù)治療。外科治療(1)手術(shù)指征原則上均應(yīng)采取手術(shù)治療。對(duì)于無癥狀的PHPT是否采用手術(shù)治療尚存爭議，但認(rèn)為具有以下情況時(shí)應(yīng)該手術(shù)治療：①骨吸收病變的X線表現(xiàn)；②腎功能減退；③活動(dòng)性尿路結(jié)石；④血鈣水平三3mmol/L(12mg/d1)；⑤血完整甲狀旁腺激素(iPTH)較正常增高2倍以上；⑥骨密度降低，低于同性別、同年齡平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或低于同性別青年人平均值的2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(腰椎、髖部和腕部)；⑦嚴(yán)重的精神病、潰瘍病、胰腺炎和高血壓等。(2)術(shù)后情況術(shù)后應(yīng)注意預(yù)防一過性低鈣血癥發(fā)生。術(shù)后鈣磷進(jìn)入缺鈣的骨基質(zhì)(“骨饑餓”),使血鈣磷快速下降,發(fā)生手足抽搐,用10％氯化鈣口服或靜脈注射葡萄糖酸鈣足量可終止。術(shù)后每日繼續(xù)補(bǔ)充鈣劑，鈣元素需1500?2000mg,維生素D需1萬?2萬IU,初治的2周內(nèi)最好用活性維生素D,如羅鈣全或阿法D3,0.25-0.5Ug/d,好轉(zhuǎn)后減量或改用維生素D2或D31000?3000IU。手術(shù)后限制體力活動(dòng)、避免外力碰撞。骨質(zhì)的完全修復(fù)需1?2年以上。(3)術(shù)后隨訪術(shù)后血PTH及血尿鈣磷的糾正，意味著手術(shù)的成功。對(duì)于術(shù)后無并發(fā)癥的患者,也至少應(yīng)每半年隨訪一次,以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲旁亢是否復(fù)發(fā)或甲旁減是否伴發(fā),前者應(yīng)再次手術(shù)，后者須長期補(bǔ)充鈣劑及維生素D制劑。內(nèi)科治療對(duì)PHPT迄今尚無滿意的內(nèi)科治療方法;內(nèi)科保守治療僅適用于暫不宜手術(shù)、拒絕手術(shù)及術(shù)后血鈣依然增高者。藥物治療主要用于威脅生命的高鈣血癥及不能接受手術(shù)的患者。下述藥物可能有助于降低血鈣和(或)血中PTH的水平。(1)磷酸鹽：口服磷酸鹽可提高血磷的水平,有助于骨礦鹽的沉積,降低血鈣,減少尿鈣排泄，阻抑腎結(jié)石的發(fā)展，降低1,25-(OH)2D3的濃度。最初2?3天宜給相當(dāng)于2g元素磷的磷酸鹽，分次口服，繼后減至1.0?1.5g/d療程1年以上。用藥期間要經(jīng)常監(jiān)測血鈣及血磷；磷酸鹽過量，血鈣低于正常，可刺激PTH分泌，增加尿中的cAMP排泄，并引起骨脫鈣及并發(fā)轉(zhuǎn)移性鈣化,有腎功能損害者尤需防范,必要時(shí)可暫時(shí)加用阻抑骨吸收的普卡霉素25?50Ug/kg,靜脈注射；不宜重復(fù)或多次使用，以防對(duì)骨髓的毒副反應(yīng)。(2)西咪替丁西咪替丁200mg每6小時(shí)一次，可阻止PTH的合成和/或釋放，降低血鈣，可作為甲旁亢病人手術(shù)前的準(zhǔn)備，或不宜手術(shù)治療