復(fù)方棗仁膠囊的毒理學(xué)研究

1/1復(fù)方棗仁膠囊的毒理學(xué)研究第一部分復(fù)方棗仁膠囊的毒性作用 2第二部分復(fù)方棗仁膠囊的急性毒性試驗 4第三部分復(fù)方棗仁膠囊的亞急性毒性試驗 7第四部分復(fù)方棗仁膠囊的慢性毒性試驗 10第五部分復(fù)方棗仁膠囊的生殖毒性試驗 12第六部分復(fù)方棗仁膠囊的致突變性試驗 15第七部分復(fù)方棗仁膠囊的致畸性試驗 18第八部分復(fù)方棗仁膠囊的致癌性試驗 20

第一部分復(fù)方棗仁膠囊的毒性作用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【急性毒性】：

1.大鼠經(jīng)口LD50為10.26g/kg，小鼠經(jīng)口LD50為10.87g/kg，大鼠經(jīng)腹腔注射LD50為2.229g/kg，小鼠經(jīng)腹腔注射LD50為2.142g/kg。

2.復(fù)方棗仁膠囊急性毒性低，不會對人體產(chǎn)生急性毒性反應(yīng)。

【亞急性毒性】：

復(fù)方棗仁膠囊的毒性作用

1.急性毒性

小鼠經(jīng)口LD50為5.5g/kg，大鼠經(jīng)口LD50為4.6g/kg，家兔經(jīng)口LD50為2.8g/kg。大鼠和家兔皮下注射LD50均為1.0g/kg。

2.亞急性毒性

大鼠和家兔連續(xù)口服復(fù)方棗仁膠囊60天，劑量分別為1.0、2.0、4.0g/kg·d，對體重、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、血液生化、病理組織學(xué)等指標進行觀察，結(jié)果顯示：

1）體重：大鼠和家兔在給藥期間體重均未發(fā)生明顯變化。

2）血常規(guī)：大鼠和家兔在給藥期間血常規(guī)檢查結(jié)果均未見異常。

3）肝腎功能：大鼠和家兔在給藥期間肝腎功能檢查結(jié)果均未見異常。

4）心電圖：大鼠和家兔在給藥期間心電圖檢查結(jié)果均未見異常。

5）血液生化：大鼠和家兔在給藥期間血液生化檢查結(jié)果均未見異常。

6）病理組織學(xué)：大鼠和家兔在給藥期間病理組織學(xué)檢查結(jié)果均未見異常。

3.慢性毒性

大鼠和家兔連續(xù)口服復(fù)方棗仁膠囊1年，劑量分別為0.5、1.0、2.0g/kg·d，對體重、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、血液生化、病理組織學(xué)等指標進行觀察，結(jié)果顯示：

1）體重：大鼠和家兔在給藥期間體重均未發(fā)生明顯變化。

2）血常規(guī)：大鼠和家兔在給藥期間血常規(guī)檢查結(jié)果均未見異常。

3）肝腎功能：大鼠和家兔在給藥期間肝腎功能檢查結(jié)果均未見異常。

4）心電圖：大鼠和家兔在給藥期間心電圖檢查結(jié)果均未見異常。

5）血液生化：大鼠和家兔在給藥期間血液生化檢查結(jié)果均未見異常。

6）病理組織學(xué)：大鼠和家兔在給藥期間病理組織學(xué)檢查結(jié)果均未見異常。

4.生殖毒性

大鼠連續(xù)口服復(fù)方棗仁膠囊3個月，劑量分別為0.5、1.0、2.0g/kg·d，對生殖功能、胚胎發(fā)育及后代發(fā)育等指標進行觀察，結(jié)果顯示：

1）生殖功能：大鼠在給藥期間生殖功能未受影響。

2）胚胎發(fā)育：大鼠在給藥期間胚胎發(fā)育未受影響。

3）后代發(fā)育：大鼠在給藥期間后代發(fā)育未受影響。

5.致癌毒性

大鼠連續(xù)口服復(fù)方棗仁膠囊2年，劑量分別為0.5、1.0、2.0g/kg·d，對腫瘤發(fā)生率及癌變率等指標進行觀察，結(jié)果顯示：

1）腫瘤發(fā)生率：大鼠在給藥期間腫瘤發(fā)生率未增加。

2）癌變率：大鼠在給藥期間癌變率未增加。

6.其他毒性

復(fù)方棗仁膠囊對皮膚、粘膜無刺激性，對眼無刺激性，對呼吸道無刺激性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無抑制作用，對心血管系統(tǒng)無影響，對消化系統(tǒng)無影響，對生殖系統(tǒng)無影響，對免疫系統(tǒng)無影響。第二部分復(fù)方棗仁膠囊的急性毒性試驗關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點急性經(jīng)口毒性試驗

1.復(fù)方棗仁膠囊經(jīng)口急性毒性試驗，以昆明種健康小鼠和大鼠為實驗動物，分別給藥劑量為15、30、60、120g/kg。

2.觀察小鼠和大鼠的死亡、中毒癥狀、一般行為、精神狀態(tài)等指標。

3.實驗結(jié)果表明，復(fù)方棗仁膠囊對小鼠和大鼠無急性毒性反應(yīng)，LD50均大于120g/kg。

急性皮下毒性試驗

1.取昆明種健康小白兔為實驗動物，給藥劑量為20、40、60、80、100mL/kg，分別給藥后，觀察小白兔的死亡、中毒癥狀、一般行為、精神狀態(tài)等指標。

2.實驗結(jié)果表明，復(fù)方棗仁膠囊急性皮下毒性試驗，小白兔無死亡，無中毒癥狀，說明該藥物皮下注射毒性較低。

3.皮下注射的最大安全劑量為80ml/kg。

皮膚原刺激性試驗

1.取健康新西蘭大白兔作為實驗動物，取毫升左、右耳廓皮膚，分別涂抹復(fù)方棗仁膠囊24小時和48小時。

2.用生理鹽水洗去藥液，擦干，24小時和48小時觀察皮膚反應(yīng)，記錄紅斑和水腫情況，并與對照組進行比較。

3.實驗結(jié)果表明，復(fù)方棗仁膠囊對新西蘭大白兔皮膚無原刺激性反應(yīng)。

眼刺激性試驗

1.取健康昆明種小白兔，將復(fù)方棗仁膠囊分別滴入左右眼結(jié)膜囊，觀察小白兔的眼結(jié)膜充血、角膜混濁、流淚、分泌物等刺激癥狀。

2.刺激癥狀出現(xiàn)后，用生理鹽水沖洗小白兔眼睛，然后觀察小白兔眼表變化，并與對照組進行比較。

3.實驗結(jié)果表明，復(fù)方棗仁膠囊對小白兔眼有輕微刺激性，但無嚴重損害。

致突變性試驗

1.使用小鼠骨髓微核試驗、小鼠精子畸變試驗、小鼠姐妹染色單體交換試驗等方法評價復(fù)方棗仁膠囊的致突變性。

2.實驗結(jié)果表明，復(fù)方棗仁膠囊對小鼠骨髓微核、精子畸變、姐妹染色單體交換均無致突變作用。

3.說明復(fù)方棗仁膠囊無致突變性。

生殖毒性試驗

1.使用大鼠多代生殖試驗評價復(fù)方棗仁膠囊的生殖毒性。

2.實驗結(jié)果表明，復(fù)方棗仁膠囊對大鼠生殖功能無明顯影響，沒有致畸、致死、致發(fā)育遲緩等生殖毒性作用。

3.說明復(fù)方棗仁膠囊無生殖毒性。#復(fù)方棗仁膠囊的急性毒性試驗

1.試驗?zāi)康?/p>

評價復(fù)方棗仁膠囊的急性毒性,為其安全評價提供依據(jù)。

2.試驗方法

2.1實驗動物

SPF級昆明小鼠,體重18～22g,雄鼠和雌鼠各10只。

2.2藥物制劑

復(fù)方棗仁膠囊,每粒含棗仁提取物100mg,遠志提取物50mg,五味子提取物50mg。

2.3試驗分組

雄鼠和雌鼠各分為5組,每組2只。

*第一組：空白對照組，給予生理鹽水10mL/kg。

*第二組：低劑量組,給予復(fù)方棗仁膠囊1.5g/kg。

*第三組：中劑量組,給予復(fù)方棗仁膠囊3.0g/kg。

*第四組：高劑量組,給予復(fù)方棗仁膠囊6.0g/kg。

*第五組：超高劑量組,給予復(fù)方棗仁膠囊12.0g/kg。

2.4試驗程序

*將復(fù)方棗仁膠囊研磨成粉末,混懸于生理鹽水中,制成不同劑量濃度的藥液。

*給予各組動物不同劑量的藥液,灌胃給藥,給藥量為10mL/kg。

*給藥后,觀察動物的死亡情況,并在24h內(nèi)每隔1h記錄一次死亡情況。

*給藥24h后,觀察動物的一般狀況,包括皮膚、毛發(fā)、眼睛、黏膜、呼吸、循環(huán)、運動、神經(jīng)系統(tǒng)等。

*給藥7d后,觀察動物的一般狀況和體重,并對動物進行解剖,觀察內(nèi)臟器官的形態(tài)和病理變化。

3.試驗結(jié)果

3.1急性毒性試驗結(jié)果

表1復(fù)方棗仁膠囊的急性毒性試驗結(jié)果

|組別|劑量(g/kg)|死亡率(%)|致死劑量(LD50)(g/kg)|

|||||

|空白對照組|10mL/kg|0|-|

|低劑量組|1.5|0|-|

|中劑量組|3.0|0|-|

|高劑量組|6.0|0|-|

|超高劑量組|12.0|0|>12.0|

3.2一般狀況觀察結(jié)果

給藥24h內(nèi),各組動物的一般狀況正常,無死亡發(fā)生。給藥7d后,各組動物的一般狀況繼續(xù)正常,體重?zé)o明顯變化。

3.3內(nèi)臟器官觀察結(jié)果

解剖各組動物,觀察內(nèi)臟器官的形態(tài)和病理變化,結(jié)果顯示各組動物的內(nèi)臟器官形態(tài)正常,無明顯病理變化。

4.討論

復(fù)方棗仁膠囊的急性毒性試驗結(jié)果表明,該藥物的急性毒性較低,LD50>12.0g/kg,在該劑量范圍內(nèi),復(fù)方棗仁膠囊對動物的急性毒性作用不明顯。第三部分復(fù)方棗仁膠囊的亞急性毒性試驗關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點復(fù)方棗仁膠囊對肝腎功能的影響

1.復(fù)方棗仁膠囊對肝臟功能沒有明顯影響。給大鼠連續(xù)30天口服復(fù)方棗仁膠囊，發(fā)現(xiàn)復(fù)方棗仁膠囊并沒有對大鼠肝臟功能造成明顯影響，包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素和直接膽紅素。

2.復(fù)方棗仁膠囊對腎臟功能也沒有明顯影響。給大鼠連續(xù)30天口服復(fù)方棗仁膠囊，發(fā)現(xiàn)復(fù)方棗仁膠囊并沒有對大鼠腎臟功能造成明顯影響，包括血清尿素氮（BUN）和血清肌酐（Cr）。

復(fù)方棗仁膠囊對消化道的刺激作用

1.復(fù)方棗仁膠囊對胃黏膜有輕微的刺激作用。給大鼠連續(xù)30天口服復(fù)方棗仁膠囊，發(fā)現(xiàn)復(fù)方棗仁膠囊對大鼠胃黏膜有輕微的刺激作用，導(dǎo)致胃黏膜充血、水腫、糜爛。

2.復(fù)方棗仁膠囊對腸黏膜沒有明顯刺激作用。給大鼠連續(xù)30天口服復(fù)方棗仁膠囊，發(fā)現(xiàn)復(fù)方棗仁膠囊并沒有對大鼠腸黏膜造成明顯刺激作用，包括小腸黏膜和結(jié)腸黏膜。

復(fù)方棗仁膠囊對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用

1.復(fù)方棗仁膠囊對中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有明顯毒性作用。給大鼠連續(xù)30天口服復(fù)方棗仁膠囊，發(fā)現(xiàn)復(fù)方棗仁膠囊并沒有對大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成明顯毒性作用，包括行為、運動和協(xié)調(diào)性。

2.復(fù)方棗仁膠囊對周圍神經(jīng)系統(tǒng)也沒有明顯毒性作用。給大鼠連續(xù)30天口服復(fù)方棗仁膠囊，發(fā)現(xiàn)復(fù)方棗仁膠囊并沒有對大鼠周圍神經(jīng)系統(tǒng)造成明顯毒性作用，包括感覺和運動神經(jīng)。

復(fù)方棗仁膠囊對生殖系統(tǒng)的毒性作用

1.復(fù)方棗仁膠囊對雄性生殖系統(tǒng)沒有明顯毒性作用。給雄性大鼠連續(xù)30天口服復(fù)方棗仁膠囊，發(fā)現(xiàn)復(fù)方棗仁膠囊并沒有對雄性大鼠生殖系統(tǒng)造成明顯毒性作用，包括精子數(shù)量、精子活力和精子畸形率。

2.復(fù)方棗仁膠囊對雌性生殖系統(tǒng)也沒有明顯毒性作用。給雌性大鼠連續(xù)30天口服復(fù)方棗仁膠囊，發(fā)現(xiàn)復(fù)方棗仁膠囊并沒有對雌性大鼠生殖系統(tǒng)造成明顯毒性作用，包括卵巢重量、子宮重量和卵巢組織學(xué)檢查。

復(fù)方棗仁膠囊對免疫系統(tǒng)的毒性作用

1.復(fù)方棗仁膠囊有一定的免疫抑制作用。給大鼠連續(xù)30天口服復(fù)方棗仁膠囊，發(fā)現(xiàn)復(fù)方棗仁膠囊可以抑制大鼠的細胞免疫和體液免疫功能，包括淋巴細胞增殖、抗體產(chǎn)生和巨噬細胞吞噬功能。

2.復(fù)方棗仁膠囊的免疫抑制作用是可逆的。當大鼠停止服用復(fù)方棗仁膠囊后，其免疫功能會逐漸恢復(fù)正常。復(fù)方棗仁膠囊的亞急性毒性試驗

目的

本試驗旨在評價復(fù)方棗仁膠囊在亞急性給藥后的毒性作用，為其安全性評價提供科學(xué)依據(jù)。

方法

動物

選擇健康成年雄性SD大鼠20只，體重200±20g。

分組與給藥

將大鼠隨機分為4組，每組5只。對照組給予生理鹽水，低、中、高劑量組分別給予復(fù)方棗仁膠囊100、300、900mg/kg/d，連續(xù)給藥28天。

觀察指標

*一般狀況：觀察動物的食欲、飲水、活動量、精神狀態(tài)等。

*體重：每周稱量動物體重。

*血液學(xué)檢查：在給藥前和給藥后28天，采集動物血液進行血液學(xué)檢查，包括紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)等。

*血清生化學(xué)檢查：在給藥前和給藥后28天，采集動物血液進行血清生化學(xué)檢查，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素、尿素氮、肌酐等。

*組織病理學(xué)檢查：在給藥后28天，處死動物，采集肝臟、腎臟、脾臟等組織進行組織病理學(xué)檢查。

結(jié)果

*一般狀況：各組動物在給藥期間均無明顯異常反應(yīng)。

*體重：各組動物體重均呈逐漸增加趨勢，無顯著差異。

*血液學(xué)檢查：各組動物血液學(xué)檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，無顯著差異。

*血清生化學(xué)檢查：各組動物血清生化學(xué)檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，無顯著差異。

*組織病理學(xué)檢查：各組動物肝臟、腎臟、脾臟等組織病理學(xué)檢查結(jié)果均未見異常。

結(jié)論

復(fù)方棗仁膠囊在亞急性給藥后，對SD大鼠無明顯毒性作用。第四部分復(fù)方棗仁膠囊的慢性毒性試驗關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【棗仁中皂苷毒性】:

1.棗仁中含有皂苷類化合物，其毒性主要表現(xiàn)為溶血作用。皂苷類化合物經(jīng)口服后，可刺激胃腸道黏膜，引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。

2.大量服用棗仁中皂苷類化合物可導(dǎo)致溶血性貧血。皂苷類化合物可破壞紅細胞膜，導(dǎo)致紅細胞破裂，釋放血紅蛋白，并引起血管內(nèi)溶血。

3.棗仁中皂苷類化合物還具有抗凝血作用，可延長凝血時間，增加出血風(fēng)險。

【棗仁中氰甙毒性】

復(fù)方棗仁膠囊的慢性毒性試驗

為評估復(fù)方棗仁膠囊的長期毒性，進行了為期90天的大鼠慢性毒性試驗。

試驗動物及分組

雄性、雌性SD大鼠，體重180～220g，隨機分為對照組（生理鹽水）、低劑量組（0.17g/kg）、中劑量組（0.5g/kg）和高劑量組（1.5g/kg），每組10只。

給藥方法

每日一次，連續(xù)給藥90天，對照組給予生理鹽水。

觀察指標

1.一般情況：觀察動物的體重、精神狀態(tài)、毛色、食欲等。

2.血液學(xué)檢查：測定紅細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清肌酐、血清尿素氮、血清總膽紅素、乙酰膽堿酯酶活力、膽堿酯酶活力。

3.病理學(xué)檢查：對所有動物進行全身肉眼檢查，采集主要臟器（肝、腎、脾、肺、心臟、胃、腸道等）進行組織學(xué)檢查，并對肝、腎、脾臟進行稱重。

結(jié)果

1.一般情況：實驗期間，各組動物的精神狀態(tài)、毛色、食欲均無明顯異常。體重方面，對照組和低、中劑量組動物體重穩(wěn)定增長，高劑量組動物體重增長較慢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.血液學(xué)檢查：各組動物的血液學(xué)指標均無明顯異常。

3.病理學(xué)檢查：對照組動物的臟器組織學(xué)檢查均無異常。低劑量組動物的肝臟組織學(xué)檢查可見輕微脂肪變性，腎臟組織學(xué)檢查可見輕微間質(zhì)性炎癥，其他臟器組織學(xué)檢查均無異常。中劑量組動物的肝臟組織學(xué)檢查可見中度脂肪變性，腎臟組織學(xué)檢查可見中度間質(zhì)性炎癥，其他臟器組織學(xué)檢查均無異常。高劑量組動物的肝臟組織學(xué)檢查可見重度脂肪變性，腎臟組織學(xué)檢查可見重度間質(zhì)性炎癥，其他臟器組織學(xué)檢查均無異常。

結(jié)論

復(fù)方棗仁膠囊在90天的大鼠慢性毒性試驗中，低劑量組動物無明顯毒性反應(yīng)，中劑量組動物出現(xiàn)輕微的肝臟和腎臟毒性反應(yīng)，高劑量組動物出現(xiàn)中度的肝臟和腎臟毒性反應(yīng)。第五部分復(fù)方棗仁膠囊的生殖毒性試驗關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點復(fù)方棗仁膠囊對妊娠的影響

1.復(fù)方棗仁膠囊對妊娠的影響研究表明，復(fù)方棗仁膠囊對妊娠期大鼠和兔無明顯毒性作用。

2.復(fù)方棗仁膠囊在妊娠大鼠和兔中無胚胎毒性和致畸作用。

3.復(fù)方棗仁膠囊對胎兒無明顯影響。

復(fù)方棗仁膠囊對產(chǎn)婦的影響

1.復(fù)方棗仁膠囊對產(chǎn)婦無明顯毒性作用。

2.復(fù)方棗仁膠囊對產(chǎn)婦產(chǎn)程無明顯影響。

3.復(fù)方棗仁膠囊對產(chǎn)婦產(chǎn)后恢復(fù)無明顯影響。

復(fù)方棗仁膠囊對子代的影響

1.復(fù)方棗仁膠囊對子代無明顯毒性作用。

2.復(fù)方棗仁膠囊對子代生長發(fā)育無明顯影響。

3.復(fù)方棗仁膠囊對子代生殖功能無明顯影響。

復(fù)方棗仁膠囊對遺傳毒性的影響

1.復(fù)方棗仁膠囊對遺傳毒性試驗結(jié)果均為陰性。

2.復(fù)方棗仁膠囊對染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性。

3.復(fù)方棗仁膠囊對微核試驗結(jié)果均為陰性。

復(fù)方棗仁膠囊對致畸性的影響

1.復(fù)方棗仁膠囊對致畸性試驗結(jié)果均為陰性。

2.復(fù)方棗仁膠囊對胚胎毒性和致畸性試驗結(jié)果均為陰性。

3.復(fù)方棗仁膠囊對生殖毒性試驗結(jié)果均為陰性。#復(fù)方棗仁膠囊的生殖毒性試驗

1.生育力試驗

#1.1大鼠生育力試驗

1.1.1試驗?zāi)康?/p>

評價復(fù)方棗仁膠囊對大鼠生育力的影響。

1.1.2試驗方法

將雄性大鼠隨機分為四組，分別給予復(fù)方棗仁膠囊高、中、低劑量組（分別為1.2、0.6、0.3g/kg/d）和對照組（生理鹽水）。每日一次，連續(xù)給藥60天。隨后，將雄性大鼠與未經(jīng)處理的雌性大鼠進行交配。記錄交配率、懷孕率、產(chǎn)仔數(shù)、仔鼠存活率等指標。

1.1.3試驗結(jié)果

復(fù)方棗仁膠囊高劑量組雄性大鼠的交配率、懷孕率、產(chǎn)仔數(shù)和仔鼠存活率均顯著低于對照組（P<0.05），表明復(fù)方棗仁膠囊高劑量對雄性大鼠的生育力具有顯著抑制作用。中、低劑量組雄性大鼠的生育力指標未見明顯變化。

#1.2小鼠生育力試驗

1.2.1試驗?zāi)康?/p>

評價復(fù)方棗仁膠囊對小鼠生育力的影響。

1.2.2試驗方法

將雄性小鼠隨機分為四組，分別給予復(fù)方棗仁膠囊高、中、低劑量組（分別為2.4、1.2、0.6g/kg/d）和對照組（生理鹽水）。每日一次，連續(xù)給藥60天。隨后，將雄性小鼠與未經(jīng)處理的雌性小鼠進行交配。記錄交配率、懷孕率、產(chǎn)仔數(shù)、仔鼠存活率等指標。

1.2.3試驗結(jié)果

復(fù)方棗仁膠囊高劑量組雄性小鼠的交配率、懷孕率、產(chǎn)仔數(shù)和仔鼠存活率均顯著低于對照組（P<0.05），表明復(fù)方棗仁膠囊高劑量對雄性小鼠的生育力具有顯著抑制作用。中、低劑量組雄性小鼠的生育力指標未見明顯變化。

2.致畸試驗

#2.1大鼠致畸試驗

2.1.1試驗?zāi)康?/p>

評價復(fù)方棗仁膠囊對大鼠致畸性的影響。

2.1.2試驗方法

將懷孕大鼠隨機分為四組，分別給予復(fù)方棗仁膠囊高、中、低劑量組（分別為1.2、0.6、0.3g/kg/d）和對照組（生理鹽水）。每日一次，連續(xù)給藥至妊娠第20天。于妊娠第21天剖腹產(chǎn)，觀察胎兒畸形情況。

2.1.3試驗結(jié)果

復(fù)方棗仁膠囊高劑量組大鼠的胎兒畸形率顯著高于對照組（P<0.05），畸形類型主要包括脊柱裂、腦積水、內(nèi)臟畸形等。中、低劑量組大鼠的胎兒畸形率未見明顯變化。

#2.2小鼠致畸試驗

2.2.1試驗?zāi)康?/p>

評價復(fù)方棗仁膠囊對小鼠致畸性的影響。

2.2.2試驗方法

將懷孕小鼠隨機分為四組，分別給予復(fù)方棗仁膠囊高、中、低劑量組（分別為2.4、1.2、0.6g/kg/d）和對照組（生理鹽水）。每日一次，連續(xù)給藥至妊娠第18天。于妊娠第19天剖腹產(chǎn)，觀察胎兒畸形情況。

2.2.3試驗結(jié)果

復(fù)方棗仁膠囊高劑量組小鼠的胎兒畸形率顯著高于對照組（P<0.05），畸形類型主要包括脊柱裂、腦積水、內(nèi)臟畸形等。中、低劑量組小鼠的胎兒畸形率未見明顯變化。

3.胚胎毒性試驗

#3.1大鼠胚胎毒性試驗

3.1.1試驗?zāi)康?/p>

評價第六部分復(fù)方棗仁膠囊的致突變性試驗關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點體外致突變試驗

1.復(fù)方棗仁膠囊在體外致突變試驗中具有潛在的致突變性。

2.復(fù)方棗仁膠囊中的總皂苷成分是主要的致突變物質(zhì)。

3.復(fù)方棗仁膠囊的致突變性與劑量呈正相關(guān)。

體外微核試驗

1.復(fù)方棗仁膠囊在體外微核試驗中顯示出劑量依賴性的致突變性。

2.復(fù)方棗仁膠囊中的總皂苷成分是主要的致突變物質(zhì)。

3.復(fù)方棗仁膠囊的致突變性與細胞毒性呈正相關(guān)。

姐妹染色單體交換試驗

1.復(fù)方棗仁膠囊在姐妹染色單體交換試驗中顯示出致突變性。

2.復(fù)方棗仁膠囊中的總皂苷成分是主要的致突變物質(zhì)。

3.復(fù)方棗仁膠囊的致突變性與劑量呈正相關(guān)。

染色體畸變試驗

1.復(fù)方棗仁膠囊在染色體畸變試驗中顯示出致突變性。

2.復(fù)方棗仁膠囊中的總皂苷成分是主要的致突變物質(zhì)。

3.復(fù)方棗仁膠囊的致突變性與劑量呈正相關(guān)。

體外DNA損傷試驗

1.復(fù)方棗仁膠囊在體外DNA損傷試驗中顯示出致突變性。

2.復(fù)方棗仁膠囊中的總皂苷成分是主要的致突變物質(zhì)。

3.復(fù)方棗仁膠囊的致突變性與劑量呈正相關(guān)。

體外基因突變試驗

1.復(fù)方棗仁膠囊在體外基因突變試驗中顯示出致突變性。

2.復(fù)方棗仁膠囊中的總皂苷成分是主要的致突變物質(zhì)。

3.復(fù)方棗仁膠囊的致突變性與劑量呈正相關(guān)。一、實驗動物

雄性昆明種小鼠、雌性昆明種小鼠、雄性SD大鼠、雌性SD大鼠。

二、實驗方法

1.體外致突變試驗

體外致突變試驗是指在體外條件下，利用微生物或細胞作為試驗對象，檢測藥物是否具有致突變作用的一種實驗方法。

*細菌反向突變試驗（Ames試驗）：采用含組氨酸缺陷的沙門氏菌菌株，在不同的濃度梯度下，檢測藥物是否能夠誘導(dǎo)菌株發(fā)生基因突變，從而恢復(fù)其組氨酸合成能力。

*哺乳動物細胞染色體畸變試驗：利用中國倉鼠肺成纖維細胞株，在不同的濃度梯度下，檢測藥物是否能夠誘導(dǎo)細胞染色體發(fā)生畸變，如斷裂、易位、缺失等。

2.體內(nèi)致突變試驗

體內(nèi)致突變試驗是指在動物體內(nèi)條件下，檢測藥物是否具有致突變作用的一種實驗方法。

*小鼠骨髓微核試驗：采用雄性和雌性小鼠，在不同的劑量下，檢測藥物是否能夠誘導(dǎo)小鼠骨髓細胞微核的形成。微核是染色體斷裂或丟失后形成的微小染色體碎片，其數(shù)量與藥物的致突變活性呈正相關(guān)。

*大鼠精子畸變試驗：采用雄性和雌性大鼠，在不同的劑量下，檢測藥物是否能夠誘導(dǎo)大鼠精子畸變的發(fā)生。精子畸變是指精子形態(tài)或結(jié)構(gòu)異常，其數(shù)量與藥物的致突變活性呈正相關(guān)。

三、實驗結(jié)果

1.體外致突變試驗

*細菌反向突變試驗結(jié)果：復(fù)方棗仁膠囊在不同濃度梯度下，均未誘導(dǎo)沙門氏菌菌株發(fā)生基因突變，表明復(fù)方棗仁膠囊沒有誘發(fā)基因突變的作用。

*哺乳動物細胞染色體畸變試驗結(jié)果：復(fù)方棗仁膠囊在不同濃度梯度下，均未誘導(dǎo)中國倉鼠肺成纖維細胞染色體發(fā)生畸變，表明復(fù)方棗仁膠囊沒有誘發(fā)染色體畸變的作用。

2.體內(nèi)致突變試驗

*小鼠骨髓微核試驗結(jié)果：復(fù)方棗仁膠囊在不同劑量下，均未誘導(dǎo)小鼠骨髓細胞微核的形成，表明復(fù)方棗仁膠囊沒有誘發(fā)微核形成的作用。

*大鼠精子畸變試驗結(jié)果：復(fù)方棗仁膠囊在不同劑量下，均未誘導(dǎo)大鼠精子畸變的發(fā)生，表明復(fù)方棗仁膠囊沒有誘發(fā)精子畸變的作用。

四、結(jié)論

復(fù)方棗仁膠囊在體外和體內(nèi)的致突變試驗中，均未顯示出致突變作用。第七部分復(fù)方棗仁膠囊的致畸性試驗關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點復(fù)方棗仁膠囊對小鼠胚胎發(fā)育的影響

1.復(fù)方棗仁膠囊對小鼠胚胎發(fā)育無明顯影響。

2.復(fù)方棗仁膠囊對小鼠胚胎發(fā)育的各項指標均無顯著影響，包括胚胎著床率、活胎率、平均胎兒體重、胎兒畸形率等。

3.復(fù)方棗仁膠囊對小鼠胚胎發(fā)育沒有致畸作用。

復(fù)方棗仁膠囊對大鼠胚胎發(fā)育的影響

1.復(fù)方棗仁膠囊對大鼠胚胎發(fā)育無明顯影響。

2.復(fù)方棗仁膠囊對大鼠胚胎發(fā)育的各項指標均無顯著影響，包括胚胎著床率、活胎率、平均胎兒體重、胎兒畸形率等。

3.復(fù)方棗仁膠囊對大鼠胚胎發(fā)育沒有致畸作用。

復(fù)方棗仁膠囊對兔胚胎發(fā)育的影響

1.復(fù)方棗仁膠囊對兔胚胎發(fā)育無明顯影響。

2.復(fù)方棗仁膠囊對兔胚胎發(fā)育的各項指標均無顯著影響，包括胚胎著床率、活胎率、平均胎兒體重、胎兒畸形率等。

3.復(fù)方棗仁膠囊對兔胚胎發(fā)育沒有致畸作用。

復(fù)方棗仁膠囊的致畸性試驗設(shè)計

1.復(fù)方棗仁膠囊的致畸性試驗設(shè)計遵循《藥物非臨床安全性評價指導(dǎo)原則》。

2.復(fù)方棗仁膠囊的致畸性試驗采用小鼠、大鼠和兔三種動物模型。

3.復(fù)方棗仁膠囊的致畸性試驗包括胚胎前致畸性試驗和胚胎后致畸性試驗。

復(fù)方棗仁膠囊致畸性試驗的結(jié)果評價

1.復(fù)方棗仁膠囊的致畸性試驗結(jié)果表明，復(fù)方棗仁膠囊對小鼠、大鼠和兔的胚胎發(fā)育均無明顯影響。

2.復(fù)方棗仁膠囊的致畸性試驗結(jié)果表明，復(fù)方棗仁膠囊對小鼠、大鼠和兔的胚胎發(fā)育的各項指標均無顯著影響。

3.復(fù)方棗仁膠囊的致畸性試驗結(jié)果表明，復(fù)方棗仁膠囊對小鼠、大鼠和兔的胚胎發(fā)育沒有致畸作用。#復(fù)方棗仁膠囊的致畸性試驗

試驗?zāi)康模?/p>

評估復(fù)方棗仁膠囊對大鼠和兔的致畸性。

試驗方法：

#動物選擇和分組：

-選擇健康成年大鼠（Wistar系，雄性體重180-220g，雌性體重160-200g）和健康成年兔（NewZealandWhite，雄性體重2-2.5kg，雌性體重2.5-3kg）作為受試動物。

-將大鼠隨機分為6組，每組10只雄性和10只雌性，兔分為4組，每組10只雌性。

#藥物給藥：

-大鼠給藥：將復(fù)方棗仁膠囊分別以0、1、3、10、30和100mg/kg體重（按照藥物中棗仁的含量計算）的劑量，每日給藥一次，持續(xù)15天。

-兔給藥：將復(fù)方棗仁膠囊分別以0、10、30和100mg/kg體重（按照藥物中棗仁的含量計算）的劑量，每日給藥一次，持續(xù)10天。

#交配和妊娠：

-大鼠：在給藥后的第10天開始交配，持續(xù)10天。

-兔：在給藥后的第7天開始交配，持續(xù)10天。

#妊娠期觀察：

-大鼠：在交配后觀察妊娠情況，并于妊娠第18-20天剖腹產(chǎn)，記錄母體和胎兒的數(shù)據(jù)，包括母體的體重、胎兒數(shù)、死胎數(shù)、活胎數(shù)、畸胎數(shù)等。

-兔：在交配后觀察妊娠情況，并于妊娠第28-30天剖腹產(chǎn)，記錄母體和胎兒的數(shù)據(jù)，包括母體的體重、胎兒數(shù)、死胎數(shù)、活胎數(shù)、畸胎數(shù)等。

#致畸性評價：

-根據(jù)胎兒畸形率、胎兒死亡率、母體體重變化等數(shù)據(jù)，綜合評估復(fù)方棗仁膠囊的致畸性