【鹽酸馬布特羅生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算5000字（論文）】

PAGE14PAGE鹽酸馬布特羅生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算目錄TOC\o"1-2"\h\u31778鹽酸馬布特羅生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算 0152101鹽酸馬布特羅綜述 0107481.1化學(xué)名 042781.4合成路線[2] 1241001.5課程任務(wù) 3261672鹽酸馬布特羅生產(chǎn)工藝路線選擇及工藝條件 4238962.1比較工藝路線 4267802.2選出工藝路線 4227262.3選中工藝路線的工藝條件 4262603工藝路線成本核算 696603.1生產(chǎn)1kg鹽酸馬布特羅各步所需物料量 6256623.2生產(chǎn)1kg鹽酸馬布特羅原料成本 10214324工藝流程框圖 12264935結(jié)論 14摘要：本文在查閱大量文獻資料基礎(chǔ)上對鹽酸馬布特羅合成的工藝方法進行了綜合分析，確定了一條具有鹽酸馬布特羅可行性的工藝路線。以2-三氟甲基苯胺為原料，經(jīng)苯環(huán)鹵代、酰胺化、偶聯(lián)、水解、胺解、還原和成鹽等反應(yīng)制得鹽酸馬布特羅。本文在確定該工藝路線的基礎(chǔ)上對鹽酸馬布特羅行物料衡算，估算生產(chǎn)1kg鹽酸馬布特羅消耗的原料成本，進而作經(jīng)濟合理性分析，為是否有利于投產(chǎn)提供參考依據(jù)。關(guān)鍵詞：生產(chǎn)工藝；原料選擇；工藝流程；物料衡算鹽酸馬布特羅綜述1.1化學(xué)名1-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇鹽酸鹽1.2結(jié)構(gòu)式1.3介紹藥物鹽酸馬布特羅是由日本科研制藥公司研制開發(fā)的選擇性β2-受體興奮劑,商品名為Bron-cholin。鹽酸馬布特羅具有β-受體刺激作用，能夠擴張支氣管，抑制由變應(yīng)原引起的速發(fā)型皮內(nèi)反應(yīng)并可降低痰的粘度，增加纖毛輸送痰液速度，可以用于治療氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫等氣管阻塞性疾病，并可緩解呼吸困難等癥狀，是重要的平喘藥[1]。1.4合成路線[2]路線一:以2-三氟甲基苯胺為起始原料，經(jīng)苯環(huán)鹵代、酰胺化、偶聯(lián)、水解、胺解、還原和成鹽等反應(yīng)制得鹽酸馬布特羅。經(jīng)詳細考察，工藝基本達到工業(yè)生產(chǎn)的要求。本路線首先將2-三氟甲基苯胺和碘單質(zhì)進行反應(yīng)，通過苯環(huán)上的鹵代反應(yīng)制備出化合物1，再通過酰胺化、氰基水解、苯環(huán)硫酰氯、酰氯酯化等反應(yīng)制備得到3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯乙酮（7）。在以3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯乙酮（7）為底物，通過經(jīng)溴代、胺解、還原和成鹽4步反應(yīng)制得鹽酸馬布特羅[2]。路線二：該路線同樣以2-三氟甲基苯胺為起始原料，但是與路線一不同的是，該路線胺解反應(yīng)在后半段進行，且苯環(huán)上的6位取代在胺解反應(yīng)之后進行[3-4]。1.5課程任務(wù)本課題的主要任務(wù)就是通過查閱文獻，比較分析找出一條較為合適的路線，并確定該工藝路線的工藝條件，在該工藝條件的基礎(chǔ)上，通過對各投入物料的成本計算出生產(chǎn)1kg鹽酸馬布特羅所消耗的成本以及該藥產(chǎn)生的經(jīng)濟效益。2鹽酸馬布特羅生產(chǎn)工藝路線選擇及工藝條件2.1比較工藝路線2.1.1路線一該方法是生產(chǎn)鹽酸馬布特羅的經(jīng)濟、簡潔路線，具有操作簡單，反應(yīng)容易控制，反應(yīng)收率高，又較為安全等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線中涉及到的反應(yīng)都較為常見，且能適合大規(guī)?；a(chǎn)，符合工業(yè)生產(chǎn)的要求。2.1.2路線二該方法較之路線一，一方面反應(yīng)步驟多。另一方面，該反應(yīng)的胺解反應(yīng)在后半階段進行，且苯環(huán)6位取代發(fā)生在胺解反應(yīng)之后，這樣，副反應(yīng)更多，且操作更加復(fù)雜。2.2選出工藝路線兩條路線都經(jīng)過取代反應(yīng)、胺解、還原、水解反應(yīng)和成鹽反應(yīng)，在原料上，除了一些常用的溶劑和試劑之外，兩個路線的區(qū)別在于起始原料的不同。路線一合成步驟簡單，合成步驟少，而路線二步驟相對復(fù)雜，并且需要經(jīng)過苯環(huán)上的取代反應(yīng)，合成也相對困難。因此，路線一反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，故從經(jīng)濟，節(jié)能等方面考慮，決定選擇路線一作為合成路線[5-6]。2.3選中工藝路線的工藝條件2.3.14-碘-2-三氟甲基苯胺(1)的制備在反應(yīng)瓶中，加入碘2kg(7.9mol)、甲醇12.5L，攪拌溶解后，加入2-三氟甲基苯胺1.27kg(7.9mol)、碳酸鈣990g(9.9mol)和水2.5L，于45℃攪拌24h。反應(yīng)畢，過濾，除去不溶性鹽，濾渣用甲醇洗滌，洗液與濾液合并，回收甲醇，冷卻，向剩余液中加入20%硫代硫酸鈉溶液3L、水2L，攪拌數(shù)分鐘后，用乙醚提取數(shù)次，合并有機層，依次用20%硫代硫酸鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，回收溶劑后，得黑色油狀物4-碘-2-三氟甲基苯胺(1)l.477kg(65.4%)(未經(jīng)提純可以直接用于下步反應(yīng))。2.3.24-碘-2-三氟甲基-乙酰苯胺(2)的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入上述反應(yīng)油狀物4-碘-2-三氟甲基苯胺(1)738g(2.57mol)、甲苯1.8L，攪拌溶解后，滴加乙酸酐280ml(3.0mol)，滴畢，加熱攪拌回流5h。減壓回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品(2)。用三氯甲烷重結(jié)晶，制備得到4-碘-2-三氟甲基-乙酰苯胺(2)的制備749g(89%)，mp132℃。2.3.34-乙酰氨基-3-三氟甲基-苯甲腈(3)的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入4-碘-2-三氟甲基-乙酰苯胺(2)1.319kg(4mol)、氰化亞銅359g(4mol)、六甲基磷酸酰胺2.6L，于150℃攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)物倒入水65L中，過濾，濾餅用水洗滌后，加入三氯甲烷6.5L，加熱攪拌回流0.5h，趁熱過濾，冷卻，析出部分固體，減壓回收溶劑后，冷卻，析出大量固體，得粗品(3)。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得4-乙酰氨基-3-三氟甲基-苯甲腈(3)644g(71%)，mp179℃。2.3.44-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸(4)的制備在反應(yīng)瓶中，加入4-乙酰氨基-3-三氟甲基-苯甲腈(3)469g(2.05mol)、乙醇6L、水3.4L和50%氫氧化鈉溶液l.2L，加熱攪拌回流5h。反應(yīng)畢，回收乙醇后，向剩余液中加入水5L，用乙醚提取數(shù)次棄去。冰浴冷卻水層，用濃鹽酸調(diào)至pH5，析出固體，過濾，水洗，空氣干燥，反應(yīng)得到4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸(4)330g(78%)，mp211~212℃。2.3.54-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(5)的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸(4)100g(0.49mol)、三氯甲烷1L、硫酰氯52ml(0.64mol)，加熱攪拌回流8h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑。向剩余物中加入水3L，攪拌，用50%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH10，用三氯甲烷提取數(shù)次棄去。水層用濃鹽酸調(diào)至pH2，析出固體。將其固體溶于乙酸乙酯3L中，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑后，冷卻，加入三氯甲烷500ml，研磨，析出結(jié)晶，過濾，濾餅用三氯甲烷洗滌，干燥，得4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(5)66g(56%)，mp228~236℃(dec)。2.3.64-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氯(6)的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(5)66g(0.275mol)、氯化亞砜130ml，加熱攪拌回流2h。反應(yīng)畢，減壓回收過量氯化亞砜，冷卻，析出固體，得粗品(7)。用三氯甲烷重結(jié)晶，反應(yīng)得到4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氯(6)50g(70%)，mp116~126℃(dec)。2.3.7(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-苯乙酮(7)的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入鎂粉18g(0.74mol)、無水乙醇16ml和四氯化碳1.6ml，加熱攪拌回流后，加入無水四氫呋喃200ml，于1h內(nèi)滴加丙二酸二乙酯122ml、無水乙醇66ml和四氫呋喃75ml的溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌回流2h后，于0.5h內(nèi)滴加4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氯(6)60g(023mol)和四氫呋喃400ml的溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌回流2h。冷卻至室溫后，于0.5h內(nèi)滴加1mol/L硫酸300ml。放置分層，分出上層，減壓濃縮至干。冷卻，向剩余物中加入冰乙酸210ml、水140ml和濃硫酸26ml，加熱攪拌4h。反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，冷卻。將剩余物溶于冰水中，用50%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH堿性，三氯甲烷提取數(shù)次，合并有機層，水洗至pH7，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液回收溶劑，冷卻，析出固體，干燥，得制備得到(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-苯乙酮(7)43g(78%)，mp132~134℃。2.3.8(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-2-溴-苯乙酮(8)的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-苯乙酮(7)150g(0.63mol)、冰乙酸3L，攪拌溶解后，于60~65℃在低壓汞燈照射下滴加溴素32.2ml(0.633mol)和冰乙酸150ml的溶液，于150min內(nèi)滴畢，繼續(xù)光照，保溫攪拌0.5h。回收溶劑后，冷卻，剩于物溶于乙酸乙酯2L中。依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥。過濾，回收溶劑后，冷卻，析出固體。向其固體中加入甲苯500ml，加熱溶解后，冷卻，過濾，加入環(huán)己烷200ml，析出結(jié)晶，過濾，濾餅用環(huán)己烷洗滌，干燥，得(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-2-溴-苯乙酮(8)160g(80%)。2.3.9鹽酸馬布特羅(10)的合成在干燥反應(yīng)瓶中，加入(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-2-溴-苯乙酮(8)80g(0.253mol)、異丙醇1.5L，攪拌溶解后，加入特丁胺120ml(1.04mol)，于室溫攪拌l.5h后，分數(shù)次加入硼氫化鉀10g(0.263mol)，加畢，繼續(xù)保溫攪拌4h。反應(yīng)畢，冷卻至0℃，用2mol/L鹽酸調(diào)至PH=2(注意:逸出氫氣)后，用濃氨水調(diào)至PH=7，反應(yīng)液濃縮，冷卻。將剩余液溶于水適量中，用濃氨水調(diào)至pH堿性，甲苯提取數(shù)次，合并有機層，水洗，用2mol/L鹽酸500ml×3提取，合并提取液，甲苯洗滌后，濃氨水調(diào)至pH9，乙酸乙酯提取數(shù)次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收盡溶劑，冷卻，析出固體，得鹽酸馬布特羅(10)的游離堿。將鹽酸馬布特羅(10)的游離堿溶于適量乙醚，加入鹽酸的乙醚溶液，析出結(jié)晶，過濾，干燥，制備得到鹽酸馬布特羅(10)40g(50%)，mp205~207℃。3工藝路線成本核算3.1生產(chǎn)1kg鹽酸馬布特羅各步所需物料量3.1.14-碘-2-三氟甲基苯胺（第一步）藥物名稱投入量密度衡算投入量2-三氟甲基苯胺1.27kg12.57kg碘2kg19.8kg碳酸鈣990g9.8kg甲醇500mL0.7918g/ml3.91kg硫代硫酸鈉50g0.5kg硫酸鈉50g0.5kg4-碘-2-三氟甲基苯胺(1)l.477kg，產(chǎn)率65.4%14.76kg2.3.24-碘-2-三氟甲基-乙酰苯胺(2)的制備藥物名稱投入量密度衡算投入量4-碘-2-三氟甲基苯胺(1)738g14.76kg甲苯1800mL0.866g/ml31.18kg乙酸酐280ml1.08g/ml6.05kg三氯甲烷500mL1.50g/ml15.00kg4-碘-2-三氟甲基-乙酰苯胺(2)749g，產(chǎn)率89%15.36kg2.3.34-乙酰氨基-3-三氟甲基-苯甲腈(3)的制備藥物名稱投入量密度衡算投入量4-碘-2-三氟甲基-乙酰苯胺(2)1.319kg15.36kg氰化亞銅359g4.31kg六甲基磷酸酰胺2600mL1.0253g/ml31.99kg三氯甲烷6500mL1.50g/ml117.00kg乙酸乙酯500mL0.897g/ml5.38kg4-乙酰氨基-3-三氟甲基-苯甲腈(3)644g，產(chǎn)率71%7.50kg2.3.44-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸(4)的制備藥物名稱投入量密度衡算投入量4-乙酰氨基-3-三氟甲基-苯甲腈(3)469g7.50kg乙醇6000ml0.789g/ml75.74kg乙醚1500mL2.6g/ml62.40kg氫氧化鈉50g0.80kg得到4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸(4)330g，產(chǎn)率78%5.2kg2.3.54-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(5)的制備藥物名稱投入量密度衡算投入量4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸(4)100gg5.2kg硫酰氯52ml1.67g/ml4.52kg三氯甲烷1500mL1.50g/ml117.00kg氫氧化鈉50g2.60kg濃鹽酸50mL1.179g/ml3.07kg4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(5)66g，產(chǎn)率56%3.43kg2.3.64-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氯(6)的制備藥物名稱投入量密度衡算投入量4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(5)66g3.43kg氯化亞砜130ml1.638g/ml11.07kg三氯甲烷700mL1.50g/ml54.60kg4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氯(6)50g，產(chǎn)率70%2.60kg2.3.7(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-苯乙酮(7)的制備藥物名稱投入量密度衡算投入量4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氯(6)60g2.60kg鎂粉18g0.78kg四氯化碳1.6mL1.595g/ml0.11kg四氫呋喃700mL0.89g/ml27.04kg丙二酸二乙酯122mL1.0551g/ml5.59kg乙醇66mL0.789g/ml2.26kg硫酸350mL1.8305g/ml27.81kg冰乙酸210mL1.0492g/ml9.56kg氫氧化鈉50g2.17kg(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-苯乙酮(7)43g，產(chǎn)率78%1.87kg2.3.8(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-2-溴-苯乙酮(8)的制備藥物名稱投入量密度衡算投入量(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-苯乙酮(7)150g1.87kg冰乙酸3L1.0492g/ml39.3kg溴素33.2mL3.119g/ml1.3kg乙酸乙酯2.5L0.897g/ml28kg甲苯500mL0.866g/ml5.4kg環(huán)己烷200mL0.78g/ml1.95kg碳酸氫鈉50g0.625kg(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-2-溴-苯乙酮(8)160g，產(chǎn)率80%2kg3.1.9鹽酸馬布特羅(10)的合成藥物名稱投入量密度衡算投入量(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基)-2-溴-苯乙酮(8)80g2kg異丙醇1.5L0.78g/ml29.3kg特丁胺120mL0.69g/ml2.1kg硼氫化鈉10g0.25kg鹽酸50mL1.179g/ml1.47kg濃氨水40mL0.91g/ml0.91kg乙酸乙酯1.5L0.897g/ml33.6kg無水硫酸鈉15g0.375kg鹽酸馬布特羅(11)40g，產(chǎn)率50%1kg3.2生產(chǎn)1kg鹽酸馬布特羅原料成本藥物名稱單價(元/kg)用量（kg）成本(元)2-三氟甲基苯胺15612.571960.92碘8019.81584碳酸鈣11.89.8115.64甲醇4.53.9117.595硫代硫酸鈉4.80.52.4硫酸鈉2.10.51.05甲苯9.331.18289.974乙酸酐56.0530.25三氯甲烷1.51522.5氰化亞銅1.14.314.741六甲基磷酸酰胺20.831.99665.392三氯甲烷1.5117175.5乙酸乙酯45.3821.52乙醇375.74227.22乙醚562.4312氫氧化鈉1.950.81.56硫酰氯10.94.5249.268三氯甲烷1.5117175.5氫氧化鈉1.952.65.07濃鹽酸0.023.070.0614氯化亞砜211.0722.14三氯甲烷1.554.681.9鎂粉1.30.781.014四氯化碳5.60.110.616四氫呋喃1.627.0443.264丙二酸二乙酯155.5983.85乙醇42.269.04硫酸327.8183.43冰乙酸0.89.567.648氫氧化鈉1.952.174.2315冰乙酸0.839.331.44溴素101.313乙酸乙酯428112甲苯9.35.450.22環(huán)己烷41.957.8碳酸氫鈉0.260.6250.1625異丙醇4529.31318.5特丁胺83.22.1174.72硼氫化鈉560.2514鹽酸0.021.470.0294濃氨水0.580.910.5278乙酸乙酯433.6134.4無水硫酸鈉2.10.3750.7875總計7856.8824工藝流程框圖碘甲醇2-三氟甲基苯胺碳酸鈣水過濾，洗滌加入20%硫代硫酸鈉溶液水，攪拌后，用乙醚提取數(shù)次合并有機層，干燥4-碘-2-三氟甲基苯胺加熱攪拌回流，冷卻，固化用三氯甲烷重結(jié)晶4-碘-2-三氟甲基-乙酰苯胺加熱攪拌回流，冷卻，固化用三氯甲烷重結(jié)晶