表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR及其信號(hào)傳導(dǎo)

表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR及其信號(hào)傳導(dǎo)1.本文概述表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它在多種生理和病理過程中扮演著至關(guān)重要的角色。EGFR的異常激活與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，它已成為癌癥治療的重要靶點(diǎn)。本文旨在全面概述EGFR的結(jié)構(gòu)、功能、信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制以及其在癌癥治療中的應(yīng)用。本文將詳細(xì)介紹EGFR的結(jié)構(gòu)和功能，包括其配體結(jié)合域、激酶結(jié)構(gòu)域等關(guān)鍵部分。接著，本文將深入探討EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括RASRAFMEKERK、PI3KAKT和JAKSTAT等主要通路，并分析這些通路如何影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和代謝。本文將討論基于EGFR的癌癥治療策略，包括小分子抑制劑和單克隆抗體等，并探討這些治療策略的療效和潛在副作用。通過這些內(nèi)容，本文將為讀者提供關(guān)于EGFR及其信號(hào)傳導(dǎo)的全面了解，并為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供參考。2.表皮生長(zhǎng)因子受體（）的結(jié)構(gòu)和功能EGFR的結(jié)構(gòu)概述：介紹EGFR的分子組成，包括它的結(jié)構(gòu)域，如細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜域和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域。配體結(jié)合與活化：詳細(xì)描述EGFR如何與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）或其他配體結(jié)合，以及這種結(jié)合如何導(dǎo)致受體的二聚化和激活。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)：探討激活的EGFR如何啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，例如RASRAFMEKERK途徑，以及這些途徑對(duì)細(xì)胞增殖、分化和生存的影響。EGFR的調(diào)控機(jī)制：討論EGFR活性的調(diào)控機(jī)制，包括受體內(nèi)化和降解，以及磷酸化等翻譯后修飾的作用。EGFR在不同生理和病理?xiàng)l件下的功能：分析EGFR在正常生理過程（如發(fā)育、傷口愈合）和病理狀態(tài)（如癌癥）中的作用?；谝陨峡蚣?，下面是關(guān)于“表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的結(jié)構(gòu)和功能”的段落內(nèi)容：表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），也稱為ErbB1，是一種跨膜蛋白，屬于ErbB家族的受體酪氨酸激酶（RTKs）。EGFR的結(jié)構(gòu)包括一個(gè)細(xì)胞外的配體結(jié)合域、一個(gè)跨膜螺旋和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶域。細(xì)胞外域負(fù)責(zé)與多種配體，如表皮生長(zhǎng)因子（EGF）結(jié)合，觸發(fā)受體二聚化，這是EGFR活化的關(guān)鍵步驟。當(dāng)EGFR與其配體結(jié)合后，受體會(huì)發(fā)生自身磷酸化，激活其細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性。這種激活觸發(fā)了包括RASRAFMEKERK途徑在內(nèi)的多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，影響細(xì)胞的增殖、分化和生存。EGFR活化還參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞遷移和血管生成等重要生物學(xué)過程。EGFR的活性受到嚴(yán)格的調(diào)控。例如，活化的EGFR可以通過內(nèi)化和隨后的降解來終止信號(hào)傳導(dǎo)。受體還可以通過磷酸化等翻譯后修飾來調(diào)節(jié)其活性。在多種人類癌癥中，EGFR的異常活化或過表達(dá)與疾病的進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。EGFR的結(jié)構(gòu)和功能在細(xì)胞生物學(xué)中起著至關(guān)重要的作用。它不僅在正常的生理過程中扮演關(guān)鍵角色，如發(fā)育和傷口愈合，而且在多種病理狀態(tài)，尤其是癌癥的發(fā)展中，也是一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。3.的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制詳細(xì)介紹EGFR激活后啟動(dòng)的主要信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如RASRAFMEKERK途徑。4.信號(hào)傳導(dǎo)與疾病表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）及其信號(hào)傳導(dǎo)在多種生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。由于EGFR的過度激活或失調(diào)，導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)異常，從而引發(fā)了一系列疾病，包括癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等。在癌癥領(lǐng)域，EGFR的過度表達(dá)或突變是許多腫瘤的特征。這些腫瘤通常表現(xiàn)出對(duì)EGFR抑制劑的敏感性，EGFR已成為癌癥治療的重要靶點(diǎn)。通過抑制EGFR的活性，可以阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到治療癌癥的目的。除了癌癥，EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的異常也與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。例如，在動(dòng)脈粥樣硬化過程中，EGFR的激活可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。EGFR還與心肌肥厚和心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。在神經(jīng)退行性疾病方面，EGFR的異常激活可能參與了阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的發(fā)生。研究表明，EGFR的過度激活可以促進(jìn)神經(jīng)元的凋亡和突觸損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能的減退。深入研究EGFR及其信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，對(duì)于理解疾病的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新的治療方法具有重要意義。未來，隨著對(duì)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的深入研究，我們有望發(fā)現(xiàn)更多的疾病相關(guān)分子靶點(diǎn)，為疾病的治療和預(yù)防提供新的思路和方法。5.結(jié)論表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）作為細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其信號(hào)傳導(dǎo)途徑在多種生物學(xué)過程中扮演著核心角色。本研究深入探討了EGFR的結(jié)構(gòu)特征、激活機(jī)制及其在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的功能。我們發(fā)現(xiàn)，EGFR通過其酪氨酸激酶活性域，在多種細(xì)胞類型中調(diào)控復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)路徑，影響細(xì)胞增殖、遷移、分化和生存。EGFR的異常激活與多種人類疾病，特別是癌癥的發(fā)展密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了EGFR信號(hào)傳導(dǎo)在生理和病理?xiàng)l件下的復(fù)雜性，而且為開發(fā)針對(duì)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶向治療策略提供了重要基礎(chǔ)。未來研究應(yīng)集中在進(jìn)一步解析EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的分子機(jī)制，特別是在不同疾病背景下的變化。探索EGFR信號(hào)傳導(dǎo)與其他細(xì)胞信號(hào)途徑的交互作用，以及開發(fā)更為精準(zhǔn)的EGFR靶向治療策略，對(duì)于改善相關(guān)疾病的治療效果具有重要意義。隨著對(duì)EGFR及其信號(hào)傳導(dǎo)途徑的深入理解，我們有望在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域取得更多突破，為患者提供更為有效和個(gè)性化的治療方案。此結(jié)論段落總結(jié)了EGFR及其信號(hào)傳導(dǎo)的重要性，并提出了未來研究的方向，為全文畫上了完整的句號(hào)。參考資料：表皮生長(zhǎng)因子（EGF）是一種由53個(gè)氨基酸殘基組成的耐熱單鏈低分子多肽。EGF與靶細(xì)胞上的EGF受體特異性識(shí)別結(jié)合后，發(fā)生一系列生化反應(yīng)，最終可促進(jìn)靶細(xì)胞的DNA合成及有絲分裂。EGF無糖基部位，非常穩(wěn)定，耐熱耐酸，廣泛存在于體液和多種腺體中，主要由頜下腺、十二指腸合成，在人體的絕大多數(shù)體液中均已發(fā)現(xiàn)，在乳汁、尿液、精液中的含量特異性地增高，但在血清中的濃度較低。EGF作用廣泛，對(duì)估計(jì)腫瘤預(yù)后，選擇治療方案以及胃潰瘍、肝功能衰竭等治療上均有重要意義。臨床可采用放射免疫法（RIA）或雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清或體液中EGF含量。升高：許多腫瘤中有EGF及其受體的異常表達(dá)，且與腫瘤轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后有密切關(guān)系，如胃癌、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤等。在胃癌患者中，胃癌細(xì)胞分化程度越低，EGF水平越高；中晚期胃癌患者血清EGF水平高于早期患者。EGF及其受體在肝癌組織及癌前病變組織中也明顯升高。降低：EGF對(duì)消化系統(tǒng)具有廣泛的生物效應(yīng)，可刺激靶細(xì)胞DNA合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞防御及胃腸道分泌，可作用于壁細(xì)胞，抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，因此EGF可能是胃腸黏膜的天然促生長(zhǎng)因子，故與消化性潰瘍的發(fā)生有關(guān)，十二指腸潰瘍患者的胃液和血清中的EGF含量均顯著降低。血清:1032±485pg/ml；血漿:192±106pg/ml。人表皮生長(zhǎng)因子(hEGF)是由53個(gè)氨基酸組成的小分子多肽，分子量約為6000道爾頓,等電點(diǎn)約為6,分子內(nèi)有三對(duì)二硫鍵,因而對(duì)酸、堿、熱等理化因素均較穩(wěn)定。hEGF具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng),能極強(qiáng)地促進(jìn)各種表皮組織生長(zhǎng),在醫(yī)學(xué)上己用于燒燙傷、潰瘍、各類創(chuàng)傷以及角膜損傷等的治療。EGF還能促進(jìn)正常表皮細(xì)胞的新陳代謝,添加到美容護(hù)膚品中可以達(dá)到美白、抗皺、延緩衰老的作用。20世紀(jì)80年代前,hEGF的來源主要是通過組織和體液提取,由于hEGF的含量極微,造成提取成本高且產(chǎn)品純度低,使hEGF的應(yīng)用受到了限制。80年代以后，隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，人們通過基因重組技術(shù)，利用大腸桿菌、酵母菌等生產(chǎn)hEGF獲得了成功，為工業(yè)化生產(chǎn)基因重組人表皮生長(zhǎng)因子打下了基礎(chǔ)。1960年,Cohen用羧甲基纖維素從小鼠頜下腺分離純化神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)時(shí),發(fā)現(xiàn)另一類促進(jìn)新生小鼠出牙和睜眼的“Tooth-Factor”,后改名為EpidermalGrowthFactor(EGF)。隨后,在人尿、大白鼠、豬等中均發(fā)現(xiàn)了各種各樣的表皮生長(zhǎng)因子hEGF、mEGF和g-PEGF。1979年,CarpenterG等報(bào)道了hEGF的氨基酸殘基組成。同年,Gregory從人尿中發(fā)現(xiàn)了能抑制胃酸分泌的胃抑素(Urogastrone),其實(shí)與hEGF為同一物質(zhì)。1986年,Cohen由于在hEGF的杰出貢獻(xiàn)而榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。不同來源的EGF的結(jié)構(gòu)略有差異,一般同源性在70%左右。天然hEGF是人生長(zhǎng)因子中的一種,是由53個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量為6045的小分子多肽。多肽鏈上N-端為天冬酰酸,C-端為精氨酸,等電點(diǎn)12,粒比體積01710cm3/g。hEGF分子具有較高穩(wěn)定性,二硫鍵是hEGF生物活性所必須的結(jié)構(gòu)。hEGF二級(jí)結(jié)構(gòu)只有β-折疊,構(gòu)成殘基1-33的N-端結(jié)構(gòu)域和34-53的C-端結(jié)構(gòu)域。多肽鏈上幾乎所有殘基的芳香側(cè)鏈都在分子表面成簇存在,形成疏水的袋。在過去30年中,有關(guān)hEGF及hEGF受體(EGFR)的研究揭示了hEGF在控制正常細(xì)胞生長(zhǎng)和傷口愈合中的分子機(jī)理。其作用機(jī)理是當(dāng)hEGF與特異的跨細(xì)胞膜表面的EGFR結(jié)合后,刺激了EGFR復(fù)合物中的酪氨酸激酶的活性,通過EGFR復(fù)合物的自磷酸化作用,在細(xì)胞內(nèi)形成快速的信息傳遞網(wǎng)絡(luò),激活蛋白酶和磷酸酯酶等的一系列生化反應(yīng),促進(jìn)體內(nèi)Ca2+、K+和糖等低分子物大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(主動(dòng)運(yùn)輸),糖酵解量增大,RNA與蛋白質(zhì)合成增多,作用一段時(shí)間后,EGFR復(fù)合物開始促進(jìn)DNA合成,并由此趨向刺激內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等多種細(xì)胞分裂、增殖和分化,使之向創(chuàng)傷部位遷移,加速啟動(dòng)創(chuàng)傷組織再生、修復(fù)和胞外間質(zhì)形成。另一方面,hEGF能增加其他內(nèi)源性生長(zhǎng)因子,促進(jìn)羥脯氨酸合成,調(diào)節(jié)膠原酶和膠原的合成、分泌和沉淀,調(diào)節(jié)膠原降解,使膠原纖維以線性方式排列,增強(qiáng)創(chuàng)面抗張程度,減少疤痕形成,提高愈合質(zhì)量。研究表明,表皮內(nèi)、中、外3個(gè)胚層的細(xì)胞均有EGFR存在。人的角質(zhì)細(xì)胞、層細(xì)胞和纖維細(xì)胞等正常細(xì)胞均有特異性的EGFR。人的表皮成纖維細(xì)胞有4×105個(gè)～10×105個(gè)EGFR結(jié)合部位,這從理論上為人體皮膚細(xì)胞吸收hEGF提供依據(jù)。但這種作用具有別靶向性(即:靶細(xì)胞為上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等)和實(shí)時(shí)性。人的尿、血液、乳汁及胃液等中含內(nèi)源hEGF大約為50ng/mL,且常與EGFR結(jié)合,因此從自然來源中提取hEGF相當(dāng)困難,僅限用于理論研究。規(guī)模生產(chǎn)hEGF有2種途徑:一是固相化學(xué)合成法,但因?yàn)閔EGF中含3個(gè)二硫鍵和多種官能團(tuán)的氨基酸的殘基,所以合成產(chǎn)物純度與產(chǎn)率不高,無法工業(yè)化生產(chǎn)。另一種方法是利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)hEGF?；蛑亟MhEGF的基本策略是首先從cDNA基因文庫中探測(cè)并分離出hEGF目的基因;其次將目的基因克隆至如pETAC質(zhì)粒上,構(gòu)建強(qiáng)啟動(dòng)子下的含hEGF目的基因質(zhì)粒;然后將質(zhì)粒轉(zhuǎn)化至基因工程菌中篩選、培養(yǎng)和表達(dá)hEGF，并分離純化hEGF。產(chǎn)物hEGF主要存在3種表達(dá)形式:①是細(xì)胞內(nèi)以融合蛋白形式表達(dá),鑒于hEGF在胞內(nèi)以包涵體形式存在,在分離中需破裂細(xì)胞,導(dǎo)致純化困難,且產(chǎn)量低;②是在細(xì)胞周質(zhì)中表達(dá),主要是將大腸桿菌(E1coli)的堿性磷酸酶的信號(hào)肽與hEGF基因相連,最高表達(dá)水平為300mg/L～400mg/L;③是細(xì)胞外表達(dá),主要利用細(xì)胞外膜蛋白信號(hào)肽基因優(yōu)化、構(gòu)建質(zhì)粒,產(chǎn)物表達(dá)水平為25g/L～10g/L。胞外分泌型表達(dá)是最先進(jìn)的且適于工業(yè)化的表達(dá)方式。中國科學(xué)院遺傳研究所研究員湯懋竑教授歷經(jīng)無數(shù)次試驗(yàn)，用國際首創(chuàng)的“湯氏芽胞桿菌”對(duì)EGF重組人表皮生長(zhǎng)因子進(jìn)行完全表達(dá)，生產(chǎn)出結(jié)構(gòu)和生物活性等方面與人體內(nèi)源表皮生長(zhǎng)因子高度一致的高活性（每瓶含30000以上國際單位活性）、真空封存的EGF重組人表皮生長(zhǎng)因子凍干粉。這項(xiàng)高科技生物基因技術(shù)成果攻克了困擾科學(xué)界40多年的世界難關(guān)，實(shí)現(xiàn)了EGF重組人表皮生長(zhǎng)因子的規(guī)模化生產(chǎn)，百勝斯成為世界上最大的EGF重組人表皮生長(zhǎng)因子生產(chǎn)基地，其生產(chǎn)技術(shù)和規(guī)模超過了美國等發(fā)達(dá)國家，居世界首位。這種規(guī)?；奶崛O大的降低了生產(chǎn)成本，徹底解決了影響EGF重組人表皮生長(zhǎng)因子推廣的三大難題，使EGF重組人表皮生長(zhǎng)因子這一榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的成果開始真正走進(jìn)普通老百姓，應(yīng)用于大眾美容。煙臺(tái)康達(dá)爾采用了冷凍干燥技術(shù)將EGF重組人表皮生長(zhǎng)因子制備成凍干粉，配制相匹配的溶媒，有效的解決了EG重組表皮生長(zhǎng)因子在常溫下易失活的問題。與同類EGF重組人表皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)品比較，該產(chǎn)品最大的特點(diǎn)是：克服EGF重組人表皮生長(zhǎng)因子常溫保存不能超過七天的限制，可在常溫下保存兩年。EGF不僅具有促進(jìn)皮膚和黏膜創(chuàng)傷的愈合、防治潰瘍及消炎鎮(zhèn)痛等方面的作用,而且能有效地促進(jìn)和調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。因此,EGF對(duì)保護(hù)和療養(yǎng)皮膚、黏膜具有十分獨(dú)特的功效。除了用于各種醫(yī)療藥品(如:國家一類新藥外用凍干鼠表皮生長(zhǎng)因子,表皮生長(zhǎng)因子滴眼液,外用凍干重組人表皮因子制劑等)外,EGF在護(hù)膚保健化妝品中也具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)前景。比天然內(nèi)源hEGF相對(duì)價(jià)廉的基因重組hEGF更適合用于護(hù)膚美容化妝品中。添加了hEGF(一般為1×10-6～1×10-4)的美容化妝品可促進(jìn)皮膚新細(xì)胞的產(chǎn)生,同時(shí)增加其他內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的含量,促進(jìn)細(xì)胞分泌透明質(zhì)酸和糖蛋白,合理調(diào)整皮膚結(jié)構(gòu),延緩皮膚衰老,減少皺紋,抑制粉刺和青春痘生長(zhǎng)并具有增白等作用。研究還發(fā)現(xiàn)含hEGF美容化妝品能使受損皮膚快速修復(fù),使皮膚青春光潤,富有彈性。比如,含hEGF的保養(yǎng)護(hù)膚品———酵素潔面乳的配方為(w/%):氫化羊毛酯5,甘油6,金樓梅提取液6,檸檬酸01,增溶劑1,香精1,hEGF粉末00001,純凈水加至100。在重組的胞外分泌型高產(chǎn)量質(zhì)粒表達(dá)hEGF技術(shù)的基礎(chǔ)上,浙大生物工程所試開發(fā)了含重組hEGF的保養(yǎng)護(hù)膚化妝品和重組hEGF美容因子(凍干粉),經(jīng)應(yīng)用試驗(yàn)表明產(chǎn)品在消除細(xì)小皺紋、預(yù)防皮膚老化、保持皮膚潤澤、柔軟與富有彈性等方面具有顯著效果。另外含hEGF的發(fā)用化妝品能刺激頭皮血液循環(huán),改善表皮供養(yǎng)源,防止頭發(fā)干澀、枯黃與異常脫落。經(jīng)美國柏玫思生物科技研究所研究發(fā)現(xiàn)hEGF與肽類化合物和透明質(zhì)酸等保濕因子具有優(yōu)良的正協(xié)同作用,因此在配制含hEGF化妝品中應(yīng)考慮添加天然肽和透明質(zhì)酸,起到保護(hù)hEGF生物活性、提高h(yuǎn)EGF透滲性和有利皮膚吸收hEGF的作用。研究也表明,hEGF的用量應(yīng)控制合理范圍,對(duì)表皮腫瘤及其引起的潰瘍壞死患者禁用。hEGF是發(fā)現(xiàn)的熱、酸穩(wěn)定性最高的生物活性多肽之一,hEGF半衰期較長(zhǎng)。在我國美容化妝品市場(chǎng)快速增長(zhǎng)的良好態(tài)勢(shì)下,含hEGF美容化妝品具有廣闊的市場(chǎng)潛量,由此引入生物美容的新觀念與新時(shí)尚,引發(fā)美容化妝品行業(yè)的又一次革命。人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）在20世紀(jì)80年代被三個(gè)研究小組獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的，是迄今為止被研究的比較透徹的乳腺癌基因之一。HER2基因是臨床治療監(jiān)測(cè)的預(yù)后指標(biāo)，也是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個(gè)重要靶點(diǎn)。血清HER2與乳腺癌患者的腫瘤負(fù)荷、組織學(xué)HER淋巴結(jié)狀況均有一定關(guān)聯(lián)，并可能是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，可能對(duì)化療或內(nèi)分泌治療療效產(chǎn)生一定影響。人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）是迄今為止乳腺癌中研究較為透徹的基因之一，于20世紀(jì)80年代分別由三個(gè)研究小組獨(dú)立發(fā)現(xiàn)。HER2基因的過表達(dá)不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)外，還是一個(gè)重要的臨床治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后指標(biāo)，并且是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個(gè)重要靶點(diǎn)。血清HER2與組織學(xué)HER乳腺癌患者的腫瘤負(fù)荷、淋巴結(jié)狀況均有一定關(guān)聯(lián)，并可能對(duì)化療或內(nèi)分泌治療療效產(chǎn)生一定影響，可能是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。HER-2是乳腺癌重要的驅(qū)動(dòng)基因和預(yù)后指標(biāo)，也是抗HER-2藥物治療的主要療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。20%-30%的原發(fā)性浸潤性乳腺癌有HER2基因的擴(kuò)增/過度表達(dá)。而在乳腺癌中，約45%～55%呈現(xiàn)HER-2低表達(dá)狀態(tài)，即免疫組化（immunohistochemistry,IHC）1+，或IHC2+且原位雜交（insituhybridization,ISH）HER-2基因無擴(kuò)增。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在HER-2低表達(dá)乳腺癌中根據(jù)激素受體（hormonereceptor,HR）狀態(tài)進(jìn)行分層，其中80%為L(zhǎng)uminal型，15%～20%為TNBC。HER2也稱為c-erB2，由922個(gè)腺嘌呤、1,382個(gè)胞嘧啶、1,346個(gè)鳥嘌呤和880個(gè)胸腺嘧啶組成。人類該基因定位于染色體17q21，屬于原癌基因。其編碼產(chǎn)物HER2蛋白為185kD的跨膜精蛋白，簡(jiǎn)稱p185，由1255個(gè)氨基酸組成，720—987位屬于酪氨酸激酶區(qū)。HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，屬于EGFR家族成員之一。蛋白由胞外的配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成，由于尚未發(fā)現(xiàn)能與其直接結(jié)合的配體，HER2蛋白主要通過與家族中其他成員包括EGFR(HERl/erbBI)、HER3/erbBHER4/erbB4形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合。HER2蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強(qiáng)于其它異二聚體。當(dāng)與配體結(jié)合后，主要通過引起受體二聚化及胞漿內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途徑，磷脂酰肌醇3羥基激酶(PI3K)/Akt途徑，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活(STAT)途徑和PLC通路等。HER2癌基因的致瘤機(jī)制是抑制凋亡，促進(jìn)增殖；增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力；促進(jìn)腫瘤血管新生和淋巴管新生。HER2蛋白通常只在胎兒時(shí)期表達(dá)，成年以后只在極少數(shù)組織內(nèi)低水平表達(dá)。然而有研究表明30%以上的人類腫瘤中存在HER2基因的擴(kuò)增/過度表達(dá)（如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、胃癌和前列腺癌等）；其中20%－30%的原發(fā)性浸潤性乳腺癌有HER2基因的擴(kuò)增/過度表達(dá)。研究證實(shí)：HER2的過度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生和侵襲有關(guān)，可提高轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)；轉(zhuǎn)染的細(xì)胞和動(dòng)物模型證實(shí)，其可改變腫瘤對(duì)激素和化療藥物的敏感性。HER2基因擴(kuò)增是影響乳腺癌生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的最重要的因素之一。在大約30%的乳腺癌中可出現(xiàn)HER2基因過度表達(dá)，并與患者預(yù)后較差相關(guān)。HER2過度表達(dá)的乳腺癌患者病情進(jìn)展迅速，化療緩解期短，內(nèi)分泌治療效果差，無病生存和總生存率低。HER2的含量可作為一個(gè)獨(dú)立的強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)，尤其對(duì)那些腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者它甚至比常用的一些腫瘤指標(biāo)更有說服力。HER2擴(kuò)增陽性的乳腺癌具有一些特殊的生物學(xué)和臨床特征，例如組織學(xué)分級(jí)更差、低ER、PR水平、更多的非整倍體、更傾向于轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟、內(nèi)分泌治療無效、腫瘤的增殖指數(shù)更高、對(duì)阿霉素敏感等。把HER2基因擴(kuò)增狀態(tài)作為乳腺癌藥物治療(環(huán)磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶和赫賽汀)的主要參考指標(biāo)。由于只有HER2過度表達(dá)和基因擴(kuò)增的乳腺癌患者用赫賽汀治療才有效，因此正確檢測(cè)和評(píng)定乳腺癌的HER2基因擴(kuò)增狀態(tài)至關(guān)重要。FDA批準(zhǔn)了赫賽汀和拉帕替尼兩種針對(duì)HER2擴(kuò)增的腫瘤的靶向藥物。赫賽汀主要通過阻斷HER2/Src相互作用、引起HER2受體下調(diào)和促進(jìn)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用而達(dá)到治療腫瘤的目的。HER2基因擴(kuò)增陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，25%的患者單藥治療有效，并且與其他化療藥聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，與阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用可顯著延長(zhǎng)患者無病生存期和總生存期。在ER和HER2均陽性的患者中，赫賽汀和激素聯(lián)合治療有效。隨著抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drugconjugate,ADC)在HER-2低表達(dá)乳腺癌患者中療效的確立，新型ADC已然成為HER-2低表達(dá)晚期乳腺癌患者新的治療選擇。DESTINY-Breast04試驗(yàn)的主要終點(diǎn)分析結(jié)果顯示：與化療方案相比，T-Dd將HR陽性、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%，根據(jù)盲法獨(dú)立中央審查（BICR）評(píng)估，T-Dd治療組患者的中位PFS為1個(gè)月，而化療組患者為4個(gè)月。試驗(yàn)結(jié)果還顯示，在HR陽性患者中，T-Dd與化療相比將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%。T-Dd組患者的中位OS為9個(gè)月，化療組為5個(gè)月。結(jié)果達(dá)到了試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。在針對(duì)HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床試驗(yàn)中，無論HER2表達(dá)水平如何（IHC1+和IHC2+/ISH-），德曲妥珠單抗在HR陽性或HR陰性、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總體試驗(yàn)人群中均展示出一致的療效。最近ShiY等又推出了一種檢測(cè)組織和細(xì)胞系HER2表達(dá)的方法，但其應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。IHC是乳腺癌患者檢測(cè)HER2表達(dá)初篩最常使用的方法。用IHC的EnVision法檢測(cè)，并根據(jù)HER2蛋白表達(dá)的強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)分(0、1+、2+、3+，2+和3+視為陽性)，根據(jù)結(jié)果對(duì)患者采用不同的治療方案。利用IHC染色結(jié)果判斷HER2蛋白過表達(dá)最重要的是染色方法的標(biāo)準(zhǔn)化和結(jié)果的判斷。FISH是一種分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)，通過熒光標(biāo)記的DNA探針與細(xì)胞核內(nèi)的DNA靶序列雜交，在熒光顯微鏡下，于細(xì)胞和(或)組織原位觀察并分析細(xì)胞核內(nèi)雜交于DNA靶序列的多種彩色探針信號(hào)，獲得細(xì)胞內(nèi)多條染色體（或染色體片段）或多種基因狀態(tài)的信息。CISH使用地高辛標(biāo)記的探針，在甲醛固定石蠟包埋組織的切片上進(jìn)行雜交反應(yīng)，再用鼠抗地高辛抗體和辣根過氧化物酶-抗鼠抗體進(jìn)行免疫結(jié)合，DAB染色后用普通顯微鏡亮視野下觀察HER2基因信號(hào)。相關(guān)研究顯示，乳腺癌CISH與FISH檢測(cè)結(jié)果的符合率達(dá)90%以上。FISH和IHC檢測(cè)結(jié)果的符合率較高。由于這三種方法都屬于形態(tài)學(xué)檢測(cè)，受主觀的影響很大，并且該項(xiàng)目檢測(cè)是為了刪選對(duì)身體有一定毒害作用并且昂貴的藥物適宜人群，因此2007年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和美國病理學(xué)會(huì)（CAP）推薦了HER2檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，以期能夠降低誤差的發(fā)生。HER2檢測(cè)所用的組織主要來自固定在福爾馬林緩沖液或石蠟中的腫瘤組織。IHC與FISH的檢測(cè)結(jié)果有較好的一致性，但I(xiàn)HC結(jié)果為(++)樣本與FISH結(jié)果差異較大。因此IHC是初步篩查的首選方法，而由于FISH法檢測(cè)乳腺癌HER2/neu基因敏感性及穩(wěn)定性較高，可作為最終確診HER2基因狀態(tài)的方法。ASCO/CAP也推薦乳腺癌標(biāo)本一般先經(jīng)IHC檢測(cè)。IHC3+者可提供臨床醫(yī)師報(bào)告，建議患者接受赫賽汀等藥物治療(但依然有少數(shù)IHC3+者FISH檢測(cè)HER2基因無擴(kuò)增)；IHC2+者須進(jìn)一步應(yīng)用FISH和CISH進(jìn)行HER基因擴(kuò)增檢測(cè)。由于組織學(xué)檢測(cè)需取得病理標(biāo)本，對(duì)未取得癌組織病理的患者就無法判斷其HER2狀態(tài)，并且也難以多次檢測(cè)。血清學(xué)檢測(cè)具有方便、可重復(fù)測(cè)量、定量、客觀以及可以實(shí)時(shí)檢測(cè)等特點(diǎn)，不失為組織學(xué)檢測(cè)的一種補(bǔ)充。細(xì)胞表面HER2蛋白胞外段會(huì)受蛋白酶裂解脫落進(jìn)入血液循環(huán)，循環(huán)中有HER-2蛋白的胞外段的存在為血清學(xué)檢測(cè)HER2提供了可能。檢測(cè)血清HER2的方法有：酶聯(lián)免疫分析（EIA）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、化學(xué)發(fā)光免疫分析法等。近期發(fā)現(xiàn)的NIDS快速反應(yīng)法則有待進(jìn)一步研究。近來研究表明，血清學(xué)與組織學(xué)HER2的檢測(cè)結(jié)果一致性較好，約有20%-30%乳腺癌患者血清中可溶性HER2蛋白水平升高。血清HER2可作為反映腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的檢測(cè)指標(biāo)。高血清HER2水平提示腫瘤的高侵襲性，與臨床分期、病情進(jìn)展、無瘤生存期和總生存期有關(guān)，并能監(jiān)測(cè)化療藥的治療效果，是重要的預(yù)后因素。通過檢測(cè)血清中HER2的水平，有助于診斷、預(yù)測(cè)患者組織HER2的狀態(tài)，在接受化療的晚期乳腺癌患者中監(jiān)測(cè)血清HER2含量有助于預(yù)測(cè)療效、無病生存期和總生存期。在指導(dǎo)靶向藥物應(yīng)用方面，血清HER2的檢測(cè)也可以作為組織學(xué)檢測(cè)的一個(gè)補(bǔ)充，并可能使靶向治療的適應(yīng)人群得以放寬。血清HER2的檢測(cè)也可以作為重要的預(yù)后因素，可在乳腺癌隨訪監(jiān)測(cè)、療效觀察尤其是靶向治療后的療效觀察中發(fā)揮其獨(dú)到的作用。HER2與乳腺癌的關(guān)系涉及到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷與鑒別診斷、治療和預(yù)后評(píng)價(jià)等方面，目的研究取得一定進(jìn)展，使乳腺癌的診治上了一個(gè)新臺(tái)階。4月29日，英國生物醫(yī)學(xué)中心《醫(yī)學(xué)（Medicine）》在線發(fā)表廣東省人民醫(yī)院廖寧教授團(tuán)隊(duì)和美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心查爾斯?巴爾奇等學(xué)者的研究報(bào)告。該報(bào)告對(duì)HER2高表達(dá)、低表達(dá)、不表達(dá)乳腺癌的臨床及分子特征進(jìn)行了深入的研究，并特別明確了HER2低表達(dá)乳腺癌具有獨(dú)特的臨床與分子特征，在數(shù)據(jù)上為HER2低表達(dá)乳腺癌成為潛在乳腺癌新亞組提供了強(qiáng)力的支撐。7月13日從澎湃新聞，注射用德曲妥珠單抗近日獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，適用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)成人乳腺癌患者。德曲妥珠單抗是第一三共和由阿斯利康聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款獨(dú)特設(shè)計(jì)靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物。該獲批療法為國內(nèi)首個(gè)有助于HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者延緩疾病進(jìn)展和延長(zhǎng)生存期的創(chuàng)新靶向療法，有望重塑HER2乳腺癌分型和治療。中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)研究中心