細(xì)菌的耐藥機(jī)制及抗菌藥物的合理使用

關(guān)于細(xì)菌的耐藥機(jī)制及抗菌藥物的合理使用目錄1234簡介細(xì)菌的耐藥機(jī)制抗菌藥物的合理使用討論第2頁,共28頁，2024年2月25日，星期天1簡介123

細(xì)菌是一種古老的生物，是世界上分布最廣的有機(jī)體。人類感染部分細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)炎癥，臨床主要采用抗生素治療。近年來，因?yàn)闉E用抗生素和細(xì)菌為了適應(yīng)環(huán)境進(jìn)化而產(chǎn)生了細(xì)菌耐藥性，一些細(xì)菌還產(chǎn)生了更高的毒性。而且耐藥超級細(xì)菌已常見于新聞媒體的報(bào)道，例如《人民日報(bào)》海外版于2011年5月6日便有題為“抗生素濫用當(dāng)止”的健康關(guān)注報(bào)道。第3頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2細(xì)菌的耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥的分類細(xì)菌耐藥的機(jī)理細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)機(jī)制細(xì)菌耐藥的生物化學(xué)機(jī)制第4頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2.1細(xì)菌耐藥的分類12天然耐藥性又稱固有耐藥性，由細(xì)菌染色體基因決定，可以代代相傳，是不會(huì)改變的，具有遺傳性。如：腸道G-桿菌對青霉素天然耐藥。獲得性耐藥是在細(xì)菌與抗生素長期作用過程中產(chǎn)生的，可通過不再接觸抗生素而消失，但若耐藥基因轉(zhuǎn)移到染色體上后，就會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘烊荒退?，具有遺傳性。如：金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶類抗生素耐藥。第5頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2.2細(xì)菌耐藥的機(jī)理多重耐藥的產(chǎn)生就是因?yàn)檗D(zhuǎn)座子的傳遞方式可以在不同種屬間的細(xì)菌間進(jìn)行，擴(kuò)大耐藥性傳播的宿主范圍而導(dǎo)致的。耐藥細(xì)菌細(xì)胞細(xì)菌攝取耐藥基因轉(zhuǎn)變耐藥菌防御抗生素破壞改變自身代謝途徑質(zhì)粒和轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)耐藥基因傳遞2.2.1細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)機(jī)制2.2.2細(xì)菌耐藥的生物化學(xué)機(jī)制第6頁,共28頁，2024年2月25日，星期天分類12342.2.1細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)機(jī)制染色體介導(dǎo)的耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥細(xì)菌整合子系統(tǒng)第7頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2.2.1細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)機(jī)制染色體介導(dǎo)的耐藥

指細(xì)菌本身所固有的耐藥性或通過染色體突變產(chǎn)生的耐藥性。細(xì)菌細(xì)胞在分裂過程中，其染色體基因可能會(huì)發(fā)生自發(fā)突變，這些突變常常涉及作用靶位的基因，使靶位蛋白的空間構(gòu)象改變，理化性質(zhì)也隨之改變，降低藥物和靶位間的結(jié)合力，從而產(chǎn)生耐藥性。染色體介導(dǎo)的耐藥性涉及到基因的突變，自然界發(fā)生的較少。第8頁,共28頁，2024年2月25日，星期天質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥為獲得性耐藥。質(zhì)粒(plasmid)指存在于某些細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)中的雙股環(huán)狀DNA分子，具有自主復(fù)制能力，可通過細(xì)菌分裂轉(zhuǎn)移到子代細(xì)胞中，控制細(xì)菌某些特定的遺傳性狀。質(zhì)粒上所帶的耐藥基因可通過接合或轉(zhuǎn)導(dǎo)作用在不同的菌株、菌種、菌屬間轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，在臨床上占有重要位置。2.2.1細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)機(jī)制第9頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2.2.1細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)機(jī)制轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥轉(zhuǎn)座子(Transposon)又名跳躍基因，是一種比質(zhì)粒更小的DNA片段。能夠在基因組中通過轉(zhuǎn)錄和逆轉(zhuǎn)錄，或在內(nèi)切酶的作用下，在其他基因座上出現(xiàn)，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，從而使宿主細(xì)胞對抗生素的敏感性大大降低，產(chǎn)生耐藥性。第10頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2.2.1細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)機(jī)制細(xì)菌整合子系統(tǒng)整合子(integron)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種運(yùn)動(dòng)性DNA分子，可捕獲和整合外源性基因，并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位（即一個(gè)含有位點(diǎn)特異重組系統(tǒng)和基因盒的天然克隆和表達(dá)系統(tǒng)），以增強(qiáng)細(xì)菌生存的適應(yīng)性。整合子在許多細(xì)菌中均存在，可通過轉(zhuǎn)座子或接合性質(zhì)粒，使多重耐藥基因在細(xì)菌中進(jìn)行水平傳播。整合子在介導(dǎo)和傳播細(xì)菌耐藥性以及細(xì)菌基因組進(jìn)化方面發(fā)揮著重要作用。第11頁,共28頁，2024年2月25日，星期天分類與臨床細(xì)菌耐藥性密切相關(guān)的整合子主要為I類II類和III類。I類整合子在轉(zhuǎn)座子(如Tn21)質(zhì)粒以及細(xì)菌染色體上均有被發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)類似于缺陷型轉(zhuǎn)座子或轉(zhuǎn)座子的殘基。在臨床革蘭陰性菌株中的流行最為廣泛。II類整合子位于轉(zhuǎn)座子Tn7及其衍生物上，其整合酶基因intI2是缺陷型的intI1。II類整合子3‘保守區(qū)含有5個(gè)tns基因可協(xié)助轉(zhuǎn)座子的移動(dòng)。僅幾種基因盒存在于該類整合子上。III類整合子可能是轉(zhuǎn)座子的一部分，與轉(zhuǎn)座子Tn402密切相關(guān)，其整合酶基因intI3與intI1有59%的同源性。III類整合子的特征是其兩側(cè)為一對反向重復(fù)序列。2.2.1.1細(xì)菌整合子系統(tǒng)第12頁,共28頁，2024年2月25日，星期天基因盒的整合和切除基因盒一般整合到整合子的特異位點(diǎn)，但在非特異位點(diǎn)也有基因盒的發(fā)現(xiàn)。特異位點(diǎn)：通過位點(diǎn)特異重組機(jī)制，在其整合過程中游離的環(huán)狀基因盒首先線性化，然后與整合子內(nèi)部的重組位點(diǎn)發(fā)生位點(diǎn)特異重組。非特異位點(diǎn)：通常在非特異位點(diǎn)整合的基因盒不能被切除下來，使此類整合發(fā)生的頻率很低，但在質(zhì)粒和細(xì)菌基因組的進(jìn)化中卻起著十分重要的作用，因?yàn)橐坏┰诜翘禺愇稽c(diǎn)整合上的基因盒，細(xì)菌將永久獲得該基因。2.2.1.1細(xì)菌整合子系統(tǒng)第13頁,共28頁，2024年2月25日，星期天基因盒的轉(zhuǎn)錄基因盒只有在整合子中才能被轉(zhuǎn)錄。絕大多數(shù)基因盒都不含啟動(dòng)子，所以基因盒的轉(zhuǎn)錄應(yīng)該是從整合子的啟動(dòng)子開始的。基因盒的表達(dá)水平不僅依賴于啟動(dòng)子的強(qiáng)弱，而且與啟動(dòng)子的距離有關(guān)。在質(zhì)粒上的整合子的表達(dá)，與質(zhì)粒的拷貝數(shù)有關(guān)。但當(dāng)基因盒整合在非特異位點(diǎn)時(shí)，由于沒有啟動(dòng)子的存在，基因盒內(nèi)的基因?qū)⒊聊槐槐磉_(dá)。2.2.1.1細(xì)菌整合子系統(tǒng)第14頁,共28頁，2024年2月25日，星期天整合子在耐藥菌中的分布大量研究表明整合子在多種臨床耐藥菌中廣泛存在，其攜帶的基因盒編碼的耐藥基因產(chǎn)物幾乎能耐受目前臨床上所有的抗菌藥物。整合子多位于轉(zhuǎn)座子和質(zhì)粒等可移動(dòng)基因元件上，加快耐藥基因在細(xì)菌中的播散。革蘭陰性菌：在革蘭陰性桿菌臨床分離株中，僅13%的菌株攜帶有整合子，在臨床分離的革蘭陰性耐藥菌株中整合子的出現(xiàn)頻率可高于50%，且有多種整合子同時(shí)共存的現(xiàn)象。革蘭陽性菌：存在整合子，且同一血清型細(xì)菌中可同時(shí)存在多種整合子。有研究分析整合子陽性菌株對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、單酰胺菌素和喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率，比整合子陰性菌株的耐藥率更高。2.2.1.1細(xì)菌整合子系統(tǒng)第15頁,共28頁，2024年2月25日，星期天整合子的臨床研究整合子在耐藥基因的傳播中起著重要作用。1.

整合子具有捕獲和貯存外源基因的能力，其中，多重耐藥整合子可含多達(dá)7種基因盒，使得耐藥菌株的數(shù)量和細(xì)菌耐受抗菌藥物的種類迅速增多。2.

在非抗菌藥物選擇性環(huán)境下的革蘭陰性菌中為10%-20%，在沒有抗菌藥物選擇壓力的自然環(huán)境下，整合子的檢出率很低，并且一半以上的整合子中不攜帶耐藥基因盒。從而推測整合子的出現(xiàn)及耐藥基因盒的捕獲，與抗菌藥物選擇性壓力有關(guān)。2.2.1.1細(xì)菌整合子系統(tǒng)第16頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2.2.2細(xì)菌耐藥的生物化學(xué)機(jī)制12酶的滅活作用改變細(xì)胞膜的滲透性34細(xì)菌的主動(dòng)外輸機(jī)制改變作用靶位細(xì)菌代謝狀態(tài)的改變5第17頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2.2.2細(xì)菌耐藥的生物化學(xué)機(jī)制1酶的滅活作用

許多耐藥菌在與抗生素接觸過程中，可以產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶等，對進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗生素進(jìn)行修飾和破壞，產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌產(chǎn)生的酶主要有β-內(nèi)酰胺酶、金屬酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等。例：β-內(nèi)酰胺酶，這是革蘭陰性細(xì)菌耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的主要耐藥機(jī)制，它們水解破壞進(jìn)入菌體內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類的β-內(nèi)酰胺環(huán)氮-碳鍵，目前已報(bào)道500種以上的β-內(nèi)酰胺酶。金屬酶，碳青霉烯酶(MP-1)為Bush的B類酶,能水解亞胺培南、美羅培南以及大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類藥物。但對氧哌嗪、青霉素、氨曲南影響較小。該酶不被克拉維酸和他唑巴坦所抑制。第18頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2改變細(xì)胞膜的滲透性2.2.2細(xì)菌耐藥的生物化學(xué)機(jī)制該機(jī)理適用于有細(xì)胞外膜的革蘭陰性菌，其膜通透能力變化較大。細(xì)菌與抗生素作用時(shí)，由于膜孔蛋白缺陷、特異性通道的改變和脂質(zhì)雙層改變等使細(xì)菌細(xì)胞外膜通透性降低，阻礙抗生素進(jìn)入內(nèi)膜靶位，從而產(chǎn)生耐藥。特別受影響的是：β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、甲氧嘧啶和氯霉素等。第19頁,共28頁，2024年2月25日，星期天3細(xì)菌的主動(dòng)外輸機(jī)制2.2.2細(xì)菌耐藥的生物化學(xué)機(jī)制是靠一種位于細(xì)胞膜上的功能性膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，即藥物外輸泵的作用來完成的。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)藥物濃度累積到一定程度，與該泵相關(guān)的mRNA的表達(dá)增加，使細(xì)胞膜上該泵的數(shù)量增加，細(xì)胞內(nèi)的藥物被泵出，產(chǎn)生耐藥性。如：革蘭陰性桿菌對喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性。第20頁,共28頁，2024年2月25日，星期天4改變作用靶位2.2.2細(xì)菌耐藥的生物化學(xué)機(jī)制細(xì)菌上有許多可以與抗生素結(jié)合的靶位，當(dāng)這些靶位發(fā)生突變或者被細(xì)菌所產(chǎn)生的酶修飾后，細(xì)菌對抗生素的敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性。如：革蘭陽性菌耐藥的主要機(jī)制是青霉素結(jié)合蛋白的改變。細(xì)菌代謝狀態(tài)的改變5休眠狀態(tài)或營養(yǎng)缺陷的細(xì)菌細(xì)胞可呈現(xiàn)出對多種抗生素耐藥。第21頁,共28頁，2024年2月25日，星期天3抗菌藥物的合理使用

細(xì)菌耐藥機(jī)制復(fù)雜，尤其是多種耐藥菌的產(chǎn)生，對臨床上抗感染的治療造成諸多困擾。而抗生素的長期應(yīng)用和不合理使用是導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因，所以合理使用抗生素對臨床治療是極其重要的?？股睾侠響?yīng)用的原則選擇最佳的抗生素和治療方案減緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生4嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離措施5加快新藥研發(fā)第22頁,共28頁，2024年2月25日，星期天3抗菌藥物的合理使用世界衛(wèi)生組織在2001年公布了一項(xiàng)控制抗生素耐藥性的全球戰(zhàn)略，解決細(xì)菌耐藥性：

1.需要多學(xué)科共同協(xié)助完成

2.正確處理抗生素處方與細(xì)菌耐藥性之間的關(guān)系——基本原則選擇最佳的抗生素和治療方案抗生素的選擇臨床上應(yīng)從以下三方面來進(jìn)行綜合考慮：

1.病原微生物的種類

2.病人的機(jī)體狀態(tài)(如肝、腎功能狀態(tài)，對藥物的敏感性等)

3.藥物的抗菌作用另外還應(yīng)考慮患者對藥價(jià)的承受能力，不盲目使用價(jià)格高的抗生素，可通過藥敏試驗(yàn)對病人感染的病原體進(jìn)行病原性檢查，選擇合理的有效的抗生素。第23頁,共28頁，2024年2月25日，星期天3抗菌藥物的合理使用1.對常見的致病菌進(jìn)行耐藥性檢測，建立細(xì)菌耐藥性檢測網(wǎng)，為臨床上抗生素的選擇提供參考;2.對抗菌藥物進(jìn)行分級應(yīng)用，嚴(yán)格掌握抗生素的預(yù)防用藥、局部用藥和聯(lián)合用藥;3.用藥時(shí)嚴(yán)格控制抗生素的劑量和療程，既要避免因劑量太少或療程太短而造成病情加重蔓延和反復(fù)發(fā)作，從而產(chǎn)生耐藥性，又要防止因劑量過大或療程太長產(chǎn)生的毒性和浪費(fèi);減緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生第24頁,共28頁，2024年2月25日，星期天4.一般僅用一種抗生素能解決的就不用多種抗生素，僅用窄譜抗生素能解決的就不用廣譜抗生素，但對大環(huán)內(nèi)酯類細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥的抗生素，使用時(shí)要聯(lián)合用藥，以較少耐藥性的發(fā)生。5.根據(jù)抗生素在體內(nèi)的代謝特點(diǎn)，選擇合適的給藥時(shí)機(jī)。如：對具有時(shí)間依賴性的β-內(nèi)酰胺類抗生素，可確定具體的給藥間隔，以獲得最大血藥濃度;6.循環(huán)使用抗生素，使細(xì)菌與一部分抗生素在一定時(shí)間內(nèi)脫離接觸，避免敏感菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【?抗菌藥物的合理使用第25頁,共28頁，2024年2月25日，星期天嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔