抗感染治療-ICU永恒的主題

關于抗感染治療——ICU永恒的主題2一、一例病例的思考患者女性，56歲，身高1.59m，體重62kg,農(nóng)民。因上腹痛31小時入院。主要表現(xiàn)為31小時前進食油膩食物后突感腹部脹痛，為上腹部持續(xù)性脹痛，疼痛向背部放射，無緩解體位;感惡心、乏力;無嘔吐，無畏寒、發(fā)熱；無頭暈、胸悶、氣促；無黃疸。既往體健，有膽囊結(jié)石病史8年，否認“肝炎”、“肺結(jié)核”、“血吸蟲”病史；無食物藥物過敏史。

查體：T39.2℃P126次/分R32次/分BP131/94mmHg雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率尚齊，無雜音。腹部膨隆，腹肌稍緊張，全腹壓痛及反跳痛，以左上腹為主，肝區(qū)無叩擊痛，墨菲氏征陰性，移動性濁音陽性，腸鳴音減弱。輔助檢查：痰細菌學培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白假絲酵母菌（少量）；腹水培養(yǎng)：屎腸球菌、糞腸球菌；血培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌；尿培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌；PCT：>100ng/ml。第2頁,共42頁，2024年2月25日，星期天3病例特點中年女性患者急性腹痛起病，伴發(fā)熱一次手術后發(fā)生腸瘺，合并感染性休克；二次手術行壞死組織清除，腹腔沖洗引流既往體健腹部查體：局部滲液多，有臭味實驗室檢查：血象高，PCT高，多重耐藥菌存在第3頁,共42頁，2024年2月25日，星期天4思考是否存在感染？如何治療？療程？第4頁,共42頁，2024年2月25日，星期天5抗生素時代感染仍是

人類健康的重要威脅

第5頁,共42頁，2024年2月25日，星期天6第6頁,共42頁，2024年2月25日，星期天7新病原體不斷出現(xiàn)HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus

新型肝炎、新型克－雅?。ǒ偱２。┠c桿菌O157、霍亂O139

環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis…老病卷土重來-肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 和登革出血熱…免疫缺陷人群不斷增加-機會性真菌和呼吸道病毒性肺炎…細菌耐藥愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金屬酶….

－MDR結(jié)核菌…

第7頁,共42頁，2024年2月25日，星期天8PatientsElderlyChronicillnessMalignancyImmunocompromisedMultipletraumaMalnutrition…….ICU內(nèi)感染的特點第8頁,共42頁，2024年2月25日，星期天9ICU內(nèi)感染的特點SeveresepsisSepticshockSepsisDeathInfectionsInfection+SIRS=SepsisSevereSepsis=Sepsis+OrganDysfunctionSepticShock=SevereSepsis+ShockMODSMOF第9頁,共42頁，2024年2月25日，星期天10二、感染OR定植？臨床癥狀？借助某些生物學指標？PCT第10頁,共42頁，2024年2月25日，星期天11人體的正常菌群部位菌群皮膚表葡、金葡、綠膿、念珠菌口腔表葡、鏈球菌、金葡、嗜血桿菌、厭氧菌、念珠菌鼻咽腔同上眼結(jié)膜表葡、肺炎鏈球菌、嗜血桿菌、厭氧菌小腸腸球菌、厭氧菌大腸腸球菌、厭氧菌、大腸/克雷伯/產(chǎn)氣/變形、念珠菌盆腔表葡、嗜血桿菌、厭氧菌、念珠菌、支原體、衣原體前尿道表葡、腸球菌、大腸桿菌、支原體第11頁,共42頁，2024年2月25日，星期天12地區(qū)和醫(yī)院感染的流行病學調(diào)查第12頁,共42頁，2024年2月25日，星期天13ＰＣＴ質(zhì)量濃度（ng/ml）

臨床意義處置建議

＜０.０５正常值—＜０.５無或輕度全身反應?？赡転榫植垦装Y或局部感染建議查找感染者其他導致ＰＣＴ增高的病因。０.５～２中度全身炎癥反應?？赡艽嬖诟腥?，也可能是其他情況，如嚴重創(chuàng)傷、大型手術、心源性休克。建議查找可能的感染因素。如果發(fā)現(xiàn)感染，建議６～２４ｈ后復查ＰＣＴ２～１０很可能為膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克。具有高度器官功能障礙風險。建議每日復查ＰＣＴ如果ＰＣＴ持續(xù)高水平（＞４ｄ）：重新考慮膿毒癥治療方案?！荩保皫缀蹙鶠閲乐丶毦阅摱景Y或膿毒性休克。常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風險。建議每日檢測ＰＣＴ以評價治療效果。ＰＣＴ結(jié)果判讀的建議第13頁,共42頁，2024年2月25日，星期天14在疾病監(jiān)測方面，PCT有著自然的優(yōu)勢!在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗中

不同的標志物的動力學變化快速、高特異性的增長

在膿毒癥情況下，3-6小時即可檢測到其水平的增長快速衰減

半衰期約20-24小時，可以快速反映治療效果第14頁,共42頁，2024年2月25日，星期天15三、治療策略1）局部非藥物治療2）有效的抗感染藥物使用a）早期有效的經(jīng)驗性治療提高成活率，減低耐藥率。b）病因性治療（目標性治療）經(jīng)驗性治療盡早轉(zhuǎn)為目標性治療。c）階段性換藥（策略性換藥）減少三代，鼓勵四代和酶抑制劑。3）全身有力的營養(yǎng)支持治療第15頁,共42頁，2024年2月25日，星期天161）局部非藥物治療病灶的引流氣道管理吸痰、刺激咳痰胸部物理治療：翻身、拍背、振動排痰、體位引流氣囊上滯留物的清除口腔護理手術病灶切除切開或穿刺引流第16頁,共42頁，2024年2月25日，星期天172）有效的抗感染藥物的使用降階梯治療概念（De-EscalationTherapy）近年來提出的一種對于嚴重細菌感染新的治療策略。包括兩個階段：

1）第一階段使用最廣譜的抗生素—目的在于防止病情迅速惡化，避免產(chǎn)生耐藥性，防止器官功能障礙，挽救生命，并縮短其住院天數(shù)。

2）第二階段注重降級換用相對窄譜的抗菌方案—以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療的成本效益比。第17頁,共42頁，2024年2月25日，星期天18經(jīng)驗性用藥原則降階梯治療抗菌素選擇：如懷疑G-性菌為主，選用頭孢三代（舒譜深等)或四代（馬斯平等)若懷疑產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細菌感染，選用碳青霉烯類（泰能或美平)如懷疑G+性球菌感染，如金黃色葡萄球菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，應選用萬古霉素第18頁,共42頁，2024年2月25日，星期天19選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見病原學(possiblepathogensonsiteofinfection)選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)經(jīng)驗性抗感染治療－合理選擇藥物

第19頁,共42頁，2024年2月25日，星期天20血腦屏障：多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低脂溶性溶性較高、非極性、蛋白結(jié)合率低者易通過血腦屏障炎癥時血腦屏障通透性可增加胎盤屏障：幾乎所有抗菌藥物都能穿透胎盤屏障進入胚胎循環(huán)在妊娠期應避免使用對胎兒發(fā)育有影響的抗菌藥物－氯霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類、氟喹諾酮類、利福平等體內(nèi)特殊生理屏障第20頁,共42頁，2024年2月25日，星期天21

骨組織分布：氟喹諾酮類、磷霉素類、林可霉素/克林霉素等少數(shù)藥物可在骨組織中達到有效濃度前列腺分布：氟喹酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ/TMP、四環(huán)素類在前列腺液或組織中可達有效濃度漿膜腔和關節(jié)腔：抗菌藥物全身用藥后大多可分布至各體腔和關節(jié)腔中，但若有包裹性積液或膿腔壁厚者，有時需腔內(nèi)局部注入藥物體內(nèi)特殊生理屏障第21頁,共42頁，2024年2月25日，星期天22肝功嚴重不全：將肝排泄抗生素減量50％換用以腎臟失活或者排泄為主的藥物腎功不全：CCr40-69ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，間隔不變

CCr10-40ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，雙倍間隔

換用肝臟失活或者排泄的藥物聯(lián)合不全：無合宜建議。平衡兩者病變的程度腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全第22頁,共42頁，2024年2月25日，星期天23肝功能減退時適用的抗菌藥β-內(nèi)酰胺類 多粘菌類氨基糖苷類 磷霉素萬古霉素類莫西沙星（childA/B） 第23頁,共42頁，2024年2月25日，星期天24可選用，按原治療量或略減量莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應用，確有指征應用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用第24頁,共42頁，2024年2月25日，星期天25第25頁,共42頁，2024年2月25日，星期天26引入PK/PD概念合理用藥時間依賴性(time-dependent)β內(nèi)酰胺類PAE短或無血及體液濃度低于MIC時，細菌可生長繁殖體內(nèi)藥物濃度超過MIC時間>40%給藥間期，可達≥85％臨床療效，超過60－70％給藥間期，可達最大殺菌作用濃度依賴性(concentration-dependent)

氨基糖苷類、喹諾酮類PAE長Cmax/MIC>8-10AUC24/MIC25－63(肺炎鏈球菌等下呼吸道感染)

嚴重g-b感染100－125減少耐藥性產(chǎn)生Cmax/MIC>10,AUC/MIC≥100(g-b)≥30(g+c)第26頁,共42頁，2024年2月25日，星期天27T>MIC模式圖T>MIC大于給藥間隔的40％，則可達到大于85％的臨床療效T>MIC最低抑菌濃度（MIC）藥時曲線（AUC）給藥間隔（h）T>MIC(h)×100%=?第27頁,共42頁，2024年2月25日，星期天28－殺菌vs抑菌(Cidalvsstatic)

嚴重/復雜感染選殺菌劑

cidalforseriousandcompicatedinfections－單藥vs聯(lián)合(monotherapyvscombination)：－靜脈vs口服(IVvsoral)－療程(duration)選擇抗菌藥物時應考慮的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx

第28頁,共42頁，2024年2月25日，星期天29抑制細菌細胞壁合成抑制蛋白質(zhì)合成

抑制核酸代謝影響胞漿膜的通透性第29頁,共42頁，2024年2月25日，星期天30第30頁,共42頁，2024年2月25日，星期天31細菌耐藥發(fā)生機制1.細菌耐藥的遺傳機制天然耐藥—指細菌對某種或某類抗菌藥物固有耐藥。間接耐藥—指細菌在體外敏感試驗對抗菌藥物敏感，但在體內(nèi)治療無效。獲得性耐藥（主要）—指細菌由于獲得某種耐藥基因?qū)υ久舾械目咕幬锇l(fā)生耐藥。獲得性耐藥原因：染色體DNA突變—這種耐藥在以往不常見，耐藥菌常帶有一定缺陷。但隨著強大的抗生素選擇壓力近年來迅速增長。獲得帶有新耐藥基因的外源DNA—可以來源于染色體外如質(zhì)粒，也可來源于染色體DNA。第31頁,共42頁，2024年2月25日，星期天322.細菌耐藥的化學機制抗菌藥物向無活性形式轉(zhuǎn)化—產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶（代表酶AmpC—染色體介導為主，可被?-內(nèi)酰胺類誘導+選擇；ESBLs—質(zhì)粒介導，不被誘導，但可選擇)和鈍化酶。對抗菌藥物的作用靶位的修飾—PBPs位點改變介導的耐藥是細菌對?-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的另一重要機制。DNA螺旋酶是喹喏酮類的作用靶位點。細胞外膜通透性降低—膜孔蛋白轉(zhuǎn)運通透性降低常涉及多種結(jié)構完全不同的抗生素之間交叉耐藥。主動外排耐藥代謝旁路耐藥細菌耐受第32頁,共42頁，2024年2月25日，星期天33因此，基因突變和抗生素的選擇是細菌耐藥性發(fā)生的主要原因—耐藥基因自然突變率低，但抗生素可起選擇試劑作用?？股氐倪x擇壓力與使用量、過度使用一種、預防性使用過多、單方使用比例過高以及抗生素管理不力有關。通過染色體外遺傳物質(zhì)質(zhì)粒介導的耐藥性傳播是臨床間耐藥性擴散的主要原因。第33頁,共42頁，2024年2月25日，星期天34青霉素類、頭孢菌素類等應一日多次給藥(t1/2ke長者例外)

哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢噻肟等qd給藥影響療效氨基糖苷類、氟喹諾酮類，每日1－2次給藥重癥感染仍可q8h給藥(氨基糖苷類)第34頁,共42頁，2024年2月25日，星期天35抗感染治療基本思路明確診斷臨床和病原學診斷藥動學，藥效學藥物到達感染部位并維持治療濃度；對病原菌的抗菌作用；

PK/PD模式；生