2017-03-09-NSCLC治療策略課件

晚期NSCLC治療策略

2017年03月09日主要內(nèi)容

EGFR-TKI——地位堅(jiān)不可摧抗血管生成——治療不可或缺

免疫治療——獲益人群選擇撲朔迷離聯(lián)合治療——目前仍需探索EGFR-TKI的地位堅(jiān)不可摧TKI藥物的出現(xiàn)為NSCLC突變患者治療帶來突破Rosell,etal.ESMO2012;Chen,etal.AnnOncol2013;GefitinibSmPC2010Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013;Wu,etal.WCLC2013中位PFS(月)厄洛替尼OPTIMALEURTAC含鉑兩藥化療13.79.58.09.210.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160吉非替尼IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3阿法替尼6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3LUX-

LUNG65.6LUX-

LUNG611.0ENSURE5.511.0ENSURE九項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在EGFR基因

突變陽性患者中一線治療的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012對(duì)于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對(duì)于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月5TKI家族目前在中國(guó)上市時(shí)間及預(yù)計(jì)上市時(shí)間吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺酇ZD929120052007201120162019DacomtinibCO1686HM61713中國(guó)上市時(shí)間未知1stgeneration2nd3rdTKI的突變類型不同突變類型的獲益人群TKI的治療TKI的療效與安全性TKI的耐藥與處理EGFR的突變類型敏感突變：L858R(21外顯子）和19del（19外顯子），約占EGFR突變NSCLC中90%；少見突變：18-21外顯子：G719X（18外顯子），S768I(20外顯子），L861Q(21外顯子）；原發(fā)T790M突變；20外顯子插入突變；約占EGFR突變NSCLC中10%；耐藥突變：繼發(fā)T790M突變（占耐藥機(jī)制60%）；作用靶點(diǎn)第一代:對(duì)EGFR敏感突變有效；第二代：對(duì)EGFR敏感突變和18-21外顯子少見突變均有效；第三代：對(duì)EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有效。TKI的突變類型不同突變類型的獲益人群TKI的治療TKI的療效與安全性TKI的耐藥與處理臨床試驗(yàn)HR95%CIHR95%CI

19外顯子缺失21外顯子突變ENSURE0.200.12-0.330.540.32-0.91EURTAC0.270.17-0.430.530.29-0.97LUX-Lung30.280.18-0.440.730.46-1.16LUX-Lung60.200.13-0.320.320.19-0.54NEJ0020.240.15-0.380.330.20-0.54OPTIMAL0.130.07-0.240.260.14-0.48WJTOG34050.420.26-0.660.690.44-1.07總計(jì)0.240.20-0.290.480.39-0.58

（p<0.001）

（p<0.001）0.010.1110有利于EGFRTKI有利于化療0.010.1110有利于EGFRTKI有利于化療與化療相比，EGFRTKI治療19外顯子缺失患者的生存獲益較21外顯子突變?cè)黾?0%（P<0.001）EGFRTKI治療19外顯子缺失患者的PFS獲益顯著優(yōu)于21外顯子突變LeeCK.etal.,JClinOncol2015;33(17):1958-1965.更加精細(xì)的個(gè)體化治療：

LUX-Lung3&LUX-Lung6合并OS分析YangJCH,etYangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548時(shí)間(月)時(shí)間(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7個(gè)月化療(n=119)：中位20.7個(gè)月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1個(gè)月化療(n=93)：中位26.9個(gè)月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600EGFRDel19突變患者一線阿法替尼治療較化療顯著延長(zhǎng)OSLUX-LUNG3：中位33.3vs.21.1個(gè)月,HR=0.54,p=0.0015LUX-LUNG6：中位31.4vs.18.4個(gè)月,HR=0.64,p=0.0229單獨(dú)分析及匯總分析中L858R突變患者一線阿法替尼對(duì)比化療的OS無明顯差別(PFS,ORR,及PRO獲益)TKI治療EGFR單一罕見突變的療效分析回顧性分析166例EGFR罕見突變NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mgqd127例接受吉非替尼，250mgqd483例EGFR敏感突變的NSCLC接受EGFR-TKI治療作為對(duì)照EGFR-TKI治療伴G719X/L861Q/S768I單一突變的NSCLC也具有較好的療效ChiuC,etal.2014ESMOAbstract1228PD.13EGFR-TKI治療合并罕見突變的NSCLC與EGFR敏感

突變的NSCLC相似，優(yōu)于單一罕見突變的療效第一代EGFR-TIK治療各種突變亞組組間療效對(duì)比阿法替尼治療特定罕見EGFR突變的療效對(duì)比*ChiuC,etal.2014ESMOAbstract1228PD.YangJC,etal.2013WCLCO03.05.TKI的突變類型不同突變類型的獲益人群TKI的治療TKI的療效與安全性TKI的耐藥與處理晚期NSCLCEGFR突變測(cè)序法exon19/211st/2nd線吉非替尼250mgqd厄洛替尼150mgqd一代TKI的終極對(duì)決：CTONG0901隨機(jī)分組1：1主要目的：PFS次要目的：ORR、PPS、OS樣本量估算：根據(jù)2009年IPASS研究和Rosell等研究結(jié)果，設(shè)在EGFR基因突變的人群中服用吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS分別為9.5月和14.0月，α=0.05，β=0.80，研究入組時(shí)間為12月，總研究時(shí)間為48月，脫落率為5%，兩組例數(shù)為1：1隨機(jī)入組，采用log-ranktestsusingMedianSurvivalTime進(jìn)行樣本量估算，每組需要127例，總樣本量為254例Jin-JiYang,etal.MINI16.13.WCLC2015.July2009toJuly2014厄洛替尼VS.吉非替尼前瞻性頭對(duì)頭臨床研究EGFR突變患者腺癌患者

吉非替尼未能證明其療效不劣于特羅凱（WJOG5108）

特羅凱組DCR，PFS顯著優(yōu)于吉非替尼（臺(tái)灣回顧性研究）201120142015特羅凱PFS長(zhǎng)于吉非替尼，未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（CTONG0901二線突變亞組陽性結(jié)果）一代TKI特羅凱VS.吉非替尼頭對(duì)頭臨床研究精準(zhǔn)治療7.25.1P＜0.001PFSEG7.56.5PFSEGHR的CI上限=

1.347＞1.3非劣效11.47.9P=0.015PFSEG特羅凱相對(duì)于吉非替尼有PFS延長(zhǎng)趨勢(shì)MasayukiTakedaetal.,LungCancer2015;88:74-79.P<0.0001P=0.037P=0.0008P=0.003P<0.0001間質(zhì)性肺病≥3級(jí)肝毒性發(fā)生率（%）≥3級(jí)腹瀉發(fā)生率（%）≥3級(jí)皮疹發(fā)生率（%）≥3級(jí)間質(zhì)性肺病發(fā)生率（%）P=0.1P=1.0P=0.06腹瀉皮疹肝毒性EGFR-TKIs不良反應(yīng)比較2014匯總安全性分析18TKI的突變類型不同突變類型的獲益人群TKI的治療TKI的療效與安全性TKI的耐藥與處理19靶向藥物的耐藥：臨床面臨的一個(gè)嚴(yán)峻問題大部分EGFR突變陽性患者的PFS不超過12~14個(gè)月，即對(duì)TKI發(fā)生了耐藥不同失敗模式的生存分析01020304050020406080100020406080100020406080100時(shí)間(月)時(shí)間(月)無進(jìn)展生存率總生存率總生存率(%)無進(jìn)展生存率(%)YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.IMPRESS研究設(shè)計(jì)PFS:無進(jìn)展生存；OS:總生存；ORR:客觀緩解率；DCR:疾病控制率；CR:完全緩解；PR:部分緩解；SD:疾病穩(wěn)定；EGFR:表皮生長(zhǎng)因子受體；NSCLC:非小細(xì)胞肺癌；IV:靜脈的；WHO:世界衛(wèi)生組織；PS:體力狀態(tài)；ITT:意向治療終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)OSORRDCR安全性和耐受性健康相關(guān)生活質(zhì)量探索性終點(diǎn)生物標(biāo)志物(包括T790MEGFR突變)順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(≤6個(gè)周期)+吉非替尼250mg順鉑75mg/m2IV+培美曲塞500mg/m2IV(≤6個(gè)周期)+安慰劑250mg患者年齡≥18歲(在日本為≥20歲)WHOPS0-1組織學(xué)證實(shí)的IIIB/IV期EGFR突變陽性晚期NSCLC未接受過化療一線吉非替尼治療達(dá)到CR/PR≥4個(gè)月或SD>6個(gè)月在進(jìn)行隨機(jī)分組前疾病進(jìn)展(RECIST)<4周R1：1入組時(shí)間：2012年3月-2013年12月樣本量估計(jì)雙側(cè)5%顯著性且假設(shè)HR=0.63(假設(shè)中位PFS9.5vs6.0個(gè)月)PFS和OS(ITT人群)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于PFS(主要分析)和OS分析，包括以下協(xié)變量分析：經(jīng)年齡校正(<65vs

≥65歲)；吉非替尼既往治療療效(SDvsPR+CR)；是否存在腦轉(zhuǎn)移；基線T790M突變狀態(tài)SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.最終總生存(66%成熟度)0481216202428323640440.00.20.40.60.81.0OS(%)G+CT(N=133)P+CT(N=132)時(shí)間(月)a主要的帶有協(xié)變量的COX分析，HR<1提示吉非替尼進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.總生存亞組分析全組

≥65歲

<65歲

女性

男性

歐洲

亞洲

既往對(duì)吉非替尼治療療效：CR+PR

既往對(duì)吉非替尼療效：SD

目前/曾經(jīng)吸煙

從不吸煙

診斷時(shí)疾病分期：轉(zhuǎn)移性

從進(jìn)展到隨機(jī)時(shí)間：>2年

從進(jìn)展到隨機(jī)時(shí)間：≤2年

外顯子19缺失

L858R突變

初始吉非替尼至進(jìn)展時(shí)間：≤10個(gè)月

初始吉非替尼至進(jìn)展時(shí)間：>10個(gè)月

基線時(shí)疾病部位：無腦/CNS轉(zhuǎn)移

基線時(shí)疾病部位：腦/CNS

WHO

PS：0

WHO

PS：1數(shù)量[n/N(%)][G=94/133(70.7%)P=82/132(62.1%)][G=3243(74.4%)P=21/34(61.8%)][G=62/90(68.9%)P=61/98(62.2%)][G=59/87(67.8%)P=46/84(54.8%)][G=35/46(76.1%)P=36/48(75.0%)][G=18/29(62.1%)P=21/30(70.0%)][G=76/104(73.1%)P=61/102(59.8%)][G=65/91(71.4%)P=62/100(62.0%)][G=29/42(69.0%)P=20/32(62.5%)][G=34/45(75.6%)P=29/41(70.7%)][G=60/88(68.2%)P=53/91(58.2%)][G=90/129(69.8%)P=81/131(61.8%)][G=60/87(69.0%)P=49/79(62.0%)][G=34/46(73.7%)P=33/53(62.3%)][G=60/86(69.8%)P=51/86(59.3%)][G=30/40(75.0%)P=27/42(64.3%)][G=37/52(71.2%)P=39/58(67.2%)][G=57/81(70.4%)P=43/74(58.1%)][G=61/89(68.5%)P=58/101(57.4%)][G=33/44(75.0%)P=24/31(77.4%)][G=39/55(70.9%)P=34/53(64.2%)][G=55/78(70.5%)P=48/79(60.8%)]1.0010.00吉非替尼更好安慰劑更好SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.抗血管生成，不可或缺BEYOND：研究設(shè)計(jì)

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的III期臨床研究安慰劑單藥中國(guó)IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌患者既往未接受治療組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非鱗癌年齡≥18歲ECOGPS0-1n=276貝伐珠單抗15mg/kgd1卡鉑AUC6d1

紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386個(gè)周期R進(jìn)展*安慰劑d1+紫杉醇/卡鉑3周方案,n=1381:1進(jìn)展貝伐珠單抗單藥次要終點(diǎn)：OS，ORR，疾病緩解時(shí)間，安全性，血漿生物標(biāo)志物(VEGF-A，VEGFR-2)探索性生物標(biāo)志物：組織和血漿EGFR突變狀態(tài)分層因素：性別，吸煙狀態(tài)，年齡主要終點(diǎn)：PFS證實(shí)在中國(guó)人群中的療效與E4599研究療效一致(HR臨界

≤0.83)*進(jìn)展揭盲后,僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準(zhǔn)的二、三線治療PD=疾病進(jìn)展;R=隨機(jī);ORR=客觀緩解率;HR=風(fēng)險(xiǎn)比;VEGF-A=血管上皮生長(zhǎng)因子-AVEGFR-2=血管上皮生長(zhǎng)因子受體-2;EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.BEYOND研究證實(shí)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇較單純化療PFS延長(zhǎng)2.7月PFS(主要終點(diǎn))中位PFS9.2月vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0011.00.80.60.40.206121824貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)時(shí)間(月)9.2月

6.5月進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)60%2.7數(shù)據(jù)截止時(shí)間2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.BEYOND研究證實(shí)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑

紫杉醇較單純化療OS延長(zhǎng)6.6月1.00.80.60.40.2061218243036總生存時(shí)間(月)貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡風(fēng)險(xiǎn)32%24.3月17.7月6.6數(shù)據(jù)截止時(shí)間2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.BEYOND研究證實(shí)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑

紫杉醇一線治療NSCLC顯著提升患者的ORR更高的ORR及DCR為患者接受后續(xù)治療帶來更多機(jī)會(huì)數(shù)據(jù)截止時(shí)間2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.BEYOND研究和國(guó)內(nèi)其他試驗(yàn)相比，一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長(zhǎng)PFS及OSJMIL2009BEYOND2011Bev/Pac/CabPem/CisPac/CabGem/CisPFS(月)JMIL2009BEYOND2011Bev/Pac/CabPem/CisPac/CabGem/CisOS(月)24.3化療或者TKI治療患者的預(yù)后能否進(jìn)一步提高？mPFS：~6個(gè)月mPFS：~11個(gè)月含鉑雙藥化療EGFRTKI治療Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.聯(lián)合抗血管生成治療mPFS：？免疫治療進(jìn)展SpigelRD,etal.2015ASCOAbstract8009.02040608010003691215182124OS(%)Nivolumab(n=135)中位9.2個(gè)月；1年21%多西他賽(n=137)中位6.0個(gè)月；1年6.4%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025時(shí)間(月)02040608010003691215182124PFS(%)Nivolumab(n=135)中位3.6個(gè)月；1年42%多西他賽(n=137)中位2.8個(gè)月；1年24%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.00004時(shí)間(月)CheckMate017研究

Nivolumab組較多西他賽組顯著延長(zhǎng)OS和PFSIIIB/IV期SQNSCLC既往1次含鉑雙藥化療ECOGPS0-1PD-L1分析需要的既往治療(存檔或現(xiàn)制)腫瘤樣本N=272Nivolimab3mg/kgIVQ2W直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性N=135多西他賽75mg/kgIVQ3W直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性N=137主要終點(diǎn)：OS其他終點(diǎn)：研究者評(píng)估ORR研究者評(píng)估PFSPD-L1相關(guān)表達(dá)和療效安全性LCSSR比較Nivolumab與多西他賽二線治療晚期肺鱗癌的隨機(jī)III期研究CheckMate017研究探索性分析

OS和PFS獨(dú)立于PD-L1表達(dá)OS和PFS結(jié)果獨(dú)立于PD-L1表達(dá)，nivolumab組一致高于多西他賽組JulieBrahmer,etal.DOI:10.1056/NEJMoa1504627.KEYNOTE-024研究設(shè)計(jì)關(guān)鍵研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS（基于RECISTv1.1，ICR）次要終點(diǎn)：OS，ORR，安全性探索性終點(diǎn)：DORMReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8主要入組標(biāo)準(zhǔn)初治IV期NSCLCPD-L1TPS≥50%ECOGPS0-1EGFR突變/ALK基因重排陰性無未經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移無需要系統(tǒng)治療的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）含鉑雙藥化療（4－6周期）R(1:1)N=30516個(gè)國(guó)家，142個(gè)中心Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）PDaa交叉需滿足：由設(shè)盲的IRC確定為PD，并符合所有安全性標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療方案選擇培美曲塞500mg/m2

＋卡鉑AUC5或6，

d1，q3w培美曲塞500mg/m2

＋順鉑75mg/m2，

d1，q3w紫杉醇200mg/m2＋卡鉑AUC5或6，d1，q3w吉西他濱1250mg/m2d1、8＋卡鉑AUC5或6，d1，q3w吉西他濱1250mg/m2d1、8＋順鉑75

mg/m2，d1，q3w僅適用非鱗NSCLC可選擇培美曲塞維持治療MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8KENOTE-024:PFS與OS80%72%70%54%0369121518020406080100OS(%)時(shí)間(月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS(%)時(shí)間(月)由于pembrolizumab療效優(yōu)越DMC建議停止該研究2017NCCN非小細(xì)胞肺癌：PD-L1+患者一線治療NCCNNSCLC_2017V2.2017NCCN非小細(xì)胞肺癌：基因/分子檢測(cè)NCCNNSCLC_2017V2.聯(lián)合治療模式的探索Ⅲ/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性NSCLC非鱗癌EGFR突變+外顯子19缺失/L858R*初治ECOGPS0-1（n=150）PD特羅凱150mg/d貝伐珠單抗15mg/kgivq3w特羅凱150mg/dR1:1PD分層因素：性別、分期、吸煙史、EGFR突變類型主要終點(diǎn)：PFS（RECISTv1.1,獨(dú)立審查）次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解、QoL、安全性探索性終點(diǎn)：標(biāo)記物評(píng)估一項(xiàng)隨機(jī)化、開放標(biāo)簽研究，評(píng)估特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗（EB）vs

特羅凱單藥（E）治療EGFR突變NSCLC患者的療效共入組154例患者，每組各77例KATOTetal.,2014ASCOAbstract8005.特羅凱

+貝伐珠單抗JO25567（Ⅱ期，日本）時(shí)間（月）PF