骨轉(zhuǎn)移治療課件

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雙膦酸鹽在骨轉(zhuǎn)移癌中應(yīng)用

11概述2腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療3內(nèi)容雙磷酸鹽在骨轉(zhuǎn)移治療中的作用2一、概述3惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，患者生存期短全球5年內(nèi)骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)（千人）1骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存(月)2-4多發(fā)性骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨轉(zhuǎn)移更多成骨型骨轉(zhuǎn)移更多1.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http://www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;

3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.4不同原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率5不同原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率6不同病理類型肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率趙錫江,王鳳明等.肺癌骨轉(zhuǎn)移特性的探討.中華腫瘤雜志1998,20(1).8.7骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位8侵襲血管形成多細(xì)胞聚集體血管新生原發(fā)腫瘤AdaptedbypermissionofMacmillanPublishersLtd:MundyGR.Metastasistobone:causes,consequencesandtherapeuticopportunities.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.Copyright2002.

轉(zhuǎn)移依賴于骨吸收過程中由破骨細(xì)胞釋放的骨源性生長因子遠(yuǎn)端毛細(xì)血管駐留微小轉(zhuǎn)移粘附并遷移至血管外骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制VEGFTGFβIGFs9骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制10骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制骨質(zhì)破壞吸收增加，修復(fù)下降；高鈣血癥骨組織破壞塌陷、骨折、腫瘤壓迫；高鈣血癥11轉(zhuǎn)移介導(dǎo)的骨損傷導(dǎo)致骨相關(guān)事件(SREs)風(fēng)險增加1,2:骨痛病理性骨折脊髓壓迫癥骨放療或手術(shù)治療腫瘤高鈣血癥(HCM)骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件(SREs)的發(fā)生FDA已接受骨相關(guān)事件(SREs)作為評價雙膦酸鹽臨床療效的主要研究終點(diǎn)JohnsonJR,etal.JClinOncol.2003;21:1404-1411WilliamsGetal.JBiopharmStat.2004Feb;14(1):5-2112疾病骨轉(zhuǎn)移

骨折高鈣血癥放療和骨手術(shù)

骨痛骨相關(guān)事件脊髓壓迫喪失自主性后果嚴(yán)重的并發(fā)癥骨痛生存時間減少醫(yī)療保健和資源花費(fèi)增加骨相關(guān)事件及其嚴(yán)重后果AdaptedwithpermissionfromKinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11(suppl):S28-S31.最終后果骨相關(guān)事件（SREs）幾乎涵蓋了其中所有客觀、可評價的關(guān)鍵事件13影像學(xué)檢查14二、骨轉(zhuǎn)移瘤的治療15骨轉(zhuǎn)移瘤的治療目的?緩解疼痛?脊髓減壓?保存和恢復(fù)神經(jīng)功能?重建脊柱穩(wěn)定性?提高生存質(zhì)量總體適應(yīng)癥1.病理性骨折或瀕臨病理性骨折，估計生存期>10W2.臟器功能尚可耐受手術(shù)者3.脊柱轉(zhuǎn)移灶引發(fā)神經(jīng)癥狀<3w，估計生存期>3個月4.腫瘤復(fù)發(fā)早已根治或廣泛切除；ECT僅發(fā)現(xiàn)單個轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)視其與原發(fā)惡性腫瘤一樣處理。16骨轉(zhuǎn)移瘤的治療放療作用原理?抑制或殺死腫瘤細(xì)胞?使膠原蛋白合成增加?血管纖維機(jī)制大量產(chǎn)生?成骨細(xì)胞活性增加而形成新骨?放射治療疼痛緩解率>85%?疼痛完全消失約50%?50%以上疼痛在治療開始后1-2周內(nèi)出現(xiàn)緩解?90%疼痛緩解在3個月之內(nèi)?若>6周疼痛仍無緩解，表示疼痛緩解的機(jī)會已

非常小17骨轉(zhuǎn)移瘤的治療放射治療核素治療18骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療化療重要地位若原發(fā)腫瘤對化療敏感，則化療可在極短時間內(nèi)緩解骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛，2-3周后ECT檢查可發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶明顯減少，核素濃集變淡。

一般主張，無論原發(fā)腫瘤是否切除，轉(zhuǎn)移灶是單發(fā)或多發(fā)，或轉(zhuǎn)移瘤是否切除，均應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類型采取聯(lián)合化療。19骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療膦酸鹽原理：屬于骨吸收抑制劑，其治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要機(jī)制為抗骨吸收。1.吸附于礦物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)上，干擾破骨細(xì)胞的附著。2.被破骨細(xì)胞攝取，抑制溶酶體酶及前列腺素等的合成，致破骨細(xì)胞功能下降。3.抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生，組織破骨細(xì)胞的修復(fù)。4.誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。作用：1.可預(yù)防和治療骨破壞病變。2.可預(yù)防高鈣血癥。3.可緩解疼痛。但對于改善生存率沒有貢獻(xiàn)20三、雙膦酸鹽在骨轉(zhuǎn)移治療中的作用第一代：不含氮雙膦酸鹽依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸第二代：含氮雙膦酸鹽帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸第三代：具雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽：利塞膦酸、唑來膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–221不含氮雙膦酸鹽氯屈膦酸R.GrahamG.Russell,Pediatrics2007;119;S150-S162大量累積含氮雙膦酸鹽帕米膦酸、唑來膦酸直接抑制甲羥戊酸途徑（細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑）細(xì)胞內(nèi)代謝形成ATP類似物(AppCp)破骨細(xì)胞活性降低凋亡增加不同雙膦酸鹽的胞內(nèi)作用機(jī)制22體內(nèi)的相對抑制效力,TPTX動物模型中骨丟失100101102103104105106100101102103唑來膦酸抑制骨吸收的活性最強(qiáng)利塞膦酸鹽

伊班膦酸鹽

阿倫膦酸鹽

奧帕膦酸鈉

帕米膦酸二鈉

奈立膦酸鈉

氯膦酸鹽

羥乙膦酸鈉

體外的相對抑制效力，

boneculturesR=0.97GreenJR,etal.J

BoneMinerRes1994;9:745-751;ColemanRE,CancerTreatRev2001;27:165-176.雙膦酸鹽體外活性比較23含氮雙膦酸鹽抗腫瘤機(jī)制NBPs,含氮雙膦酸鹽

AdaptedfromClézardinP,etal.CancerRes2005;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPs的直接抗腫瘤效果↓腫瘤細(xì)胞的浸潤和粘附↓腫瘤細(xì)胞的增殖↑腫瘤細(xì)胞的凋亡NBPs的間接抗腫瘤效果↓破骨細(xì)胞活性↓腫瘤血管生成↑T細(xì)胞抗腫瘤活性腫瘤細(xì)胞浸潤腫瘤細(xì)胞增值激活破骨細(xì)胞活性

骨轉(zhuǎn)移24雙膦酸鹽的適應(yīng)癥高鈣血癥乳腺癌多發(fā)性骨髓瘤前列腺癌(HRPC)肺癌及其他實體瘤氯屈膦酸

帕米膦酸

唑來膦酸

伊班膦酸

歐洲批準(zhǔn)=全球批準(zhǔn)=

Prescribinginformationforpamidronateandzoledronicacidisavailableat:and.Furtherinformationforclodronateandibandronateisavailableatwww.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharmaand.25

骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)26雙膦酸鹽在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

27乳腺癌骨轉(zhuǎn)移乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%～75%

乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移占27%～50%骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件（SREs）及生活質(zhì)量降低是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常見并發(fā)癥1.ColemanRE.CancerTreatRev.2001Jun;27(3):165-76.2.JohnR.Johnson,GrantWilliams,etal.JClinOncol21:1404-1411.3.KinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11Suppl2:S28-31.Epub2007Sep4.28SeminOncol2007；34(suppl4):S17-S23乳腺癌骨轉(zhuǎn)移SRE的構(gòu)成29臨床特點(diǎn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多發(fā)溶骨性病變常見乳癌骨轉(zhuǎn)移特點(diǎn)：

*

骨轉(zhuǎn)移疼痛嚴(yán)重影響QOL，但骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接威脅生命；

*

有效治療手段多，

*

未合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的生存期相對較長30乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷?ECT只是初篩，不能用于骨轉(zhuǎn)移的確診?X/CT/MRI可觀察有無骨質(zhì)破壞，確診骨轉(zhuǎn)移?X/CT掃描既能診斷又能評價藥物療效?MRI發(fā)現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移患者是否脊髓壓迫，應(yīng)及時放療，但不能評價療效?PET-CT的價值有待進(jìn)一步研究?臨床上各種診斷方法應(yīng)合理應(yīng)用?必要時通過骨活檢病理診斷31乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷

骨轉(zhuǎn)移初篩診斷方法：骨放射性核素掃描（ECT）推薦用于出現(xiàn)骨疼痛、骨折、AKP升高、或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查乳腺癌分期＞T3N1M0患者常規(guī)檢查復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的常規(guī)檢查32乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療方法

手術(shù)是治療單發(fā)病灶的積極手段放療是有效的局部治療手段全身治療（化療、內(nèi)分泌治療）為主雙膦酸鹽類是有效的藥物治療33手術(shù)治療治療方法：固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)治療選擇固定術(shù)：選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時間＞4周預(yù)防性固定術(shù)：可以考慮選擇性用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑>2.5cm股骨頸骨轉(zhuǎn)移骨皮質(zhì)破壞>50%預(yù)期生存時間>4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者乳腺癌骨轉(zhuǎn)移34放射治療放療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法放療的主要作用緩解骨疼痛減少病理性骨折的危險放射治療方法體外照射放射性核素乳腺癌骨轉(zhuǎn)移35體外照射體外照射是骨轉(zhuǎn)移姑息性放療的首選方法主要適應(yīng)癥有癥狀的骨轉(zhuǎn)移用于緩解疼痛及恢復(fù)功能選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移乳腺癌骨轉(zhuǎn)移36體外照射骨轉(zhuǎn)移體外照射三種常用劑量及分割方法－300cGy/次，共10次；－400cGy/次，共5次；－800cGy/次，單次照射

骨痛緩解率85%完全緩解率50%70%的患者止痛療效維持＞3個月或持續(xù)緩解至死亡

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移37放射性核素治療放射性核素聚集于轉(zhuǎn)移病灶區(qū)止痛顯效及持續(xù)時間類似體外照射優(yōu)點(diǎn)：緩解廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛出現(xiàn)新的骨轉(zhuǎn)移疼痛病灶發(fā)生率較低缺點(diǎn)：骨髓抑制，且恢復(fù)緩慢（12周）10%治療初期短暫疼痛加重乳腺癌骨轉(zhuǎn)移38

化療指征–無病間隔期較短–存在廣泛轉(zhuǎn)移,特別是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（肝肺）–疾病迅速進(jìn)展–內(nèi)分泌治療無效（non-responsive）乳腺癌骨轉(zhuǎn)移39

內(nèi)分泌治療P<0.0587654

時 間(月)內(nèi)分泌治療化療P<0.001P<0.001P>0.050321起效時間緩解期TTPTTF乳腺癌骨轉(zhuǎn)移

乳癌骨轉(zhuǎn)移（無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）可以首選內(nèi)分泌治療40雙膦酸鹽治療20年來確立了雙膦酸鹽治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用可減少SREs30%~50%延遲SREs的出現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移41專家共識推薦使用雙膦酸鹽的五種情形1治療影像學(xué)診斷骨轉(zhuǎn)移所致的骨痛2治療骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥3ECT異常，X線(或是CT/MRI))證實的骨

轉(zhuǎn)移患者4ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示

骨破壞5影像學(xué)診斷是骨破壞，即使沒有骨痛癥狀乳腺癌骨轉(zhuǎn)移42雙膦酸鹽治療專家共識骨掃描異常平片正常且CT或MRI也未顯示骨破壞不推薦使用雙膦酸鹽！乳腺癌骨轉(zhuǎn)移43雙膦酸鹽治療指征骨掃描異常不能作為X線/CT/MRI確診骨轉(zhuǎn)移乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽治療指征!專家觀點(diǎn)：用藥指征44雙膦酸鹽治療開始時間不論是否有骨痛，是否發(fā)生骨相關(guān)事件，一經(jīng)平片/CT/MRI確診骨轉(zhuǎn)移，即應(yīng)開始使用雙膦酸鹽乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專家觀點(diǎn)：用藥時機(jī)45專家觀點(diǎn)：用藥時間

對于乳癌骨轉(zhuǎn)移患者，雙膦酸鹽用于預(yù)防和治療乳腺癌骨相關(guān)事件的用藥時間至少6個月乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽用于乳腺癌患者治療和預(yù)防SREs的臨床研究中，各臨床試驗中位用藥時間為6~18個月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達(dá)2年以上并應(yīng)該根據(jù)患者的獲益情況主張合理的長期用藥，有時可能成為晚期骨轉(zhuǎn)移患者唯一保留的全身用藥46停藥指征用藥過程中監(jiān)測到明確與雙膦酸鹽相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)治療過程中腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命臨床醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益時需要停藥,但專家組指出，經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征47雙膦酸鹽在肺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用48肺癌骨轉(zhuǎn)移肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率：30%~40%。預(yù)后：未經(jīng)治療的患者中位生存期4-5月，經(jīng)過治療的患者1年存活率為40%~50%。分類：溶骨性、成骨性、混合性。病因：肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨釋放出可溶介質(zhì)，激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì)，從而形成了惡性循環(huán)。49SeminOncol2007；34(suppl4):S17-S23肺癌骨轉(zhuǎn)移SRE的構(gòu)成50肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷共識Ichinose等對早期（I期和II期）非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)1：在所有病人中常規(guī)進(jìn)行骨ECT檢查對無癥狀（骨痛）骨轉(zhuǎn)移的診斷率提高不超過3%確診骨轉(zhuǎn)移且ECT掃描陽性（真陽性）的患者94%都有骨痛癥狀或血清學(xué)指標(biāo)的升高ECT檢查推薦人群2-3高鈣血癥血清堿性磷酸酶升高血清乳酸脫氫酶升高病理性骨折或骨痛IchinoseY,HaraN,OhtaM,etal.Chest,1989,96(5):1104–9.MichelF,SolerM,ImhofE,etal.Thorax,1991,46(7):469-73.ASCO:Clinicalpracticeguidelinesforthetreatmentofunresectablenon-small-celllungcancer.JClinOncol,1997,15(8):2996-3018.51肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷共識對懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者推薦進(jìn)行以下的檢查，以幫助明確診斷放射性核素骨顯像掃描檢查對有條件的患者可以考慮推薦PET-CT，對有癥狀但PET-CT陰性的患者再行ECT檢查X線/CT/MRI檢查患者還應(yīng)該進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)、肌酐、電解質(zhì)、肝功能、血清鈣等生化指標(biāo)檢查證據(jù)級別：Ⅱ推薦級別：B52肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療手段全身性抗腫瘤治療（化療、生物靶向治療等）手術(shù)治療放射治療（包括放射性同位素的內(nèi)照射治療）鎮(zhèn)痛治療雙膦酸鹽治療這幾種治療方法均可治療骨轉(zhuǎn)移、治療和預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生、提高生存質(zhì)量53雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件唑來膦酸能有效預(yù)防或延緩肺癌骨轉(zhuǎn)移

（包括溶骨和成骨）引起的骨相關(guān)事件的發(fā)生。治療肺癌骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件，推薦靜脈注射唑來膦酸4mg（不小于15分鐘），每3～4周重復(fù)一次。證據(jù)級別：II 推薦級別：B54專家組對骨痛需要放療的SRE定義非承重骨的骨轉(zhuǎn)移，伴骨痛（VAS≥4分），經(jīng)中度止痛藥治療無效而接受放療屬于SREs承重骨骨轉(zhuǎn)移，伴疼痛（VAS≥4分），接受放療屬于SREs承重骨骨轉(zhuǎn)移無疼痛，但有明顯骨質(zhì)破壞而接受放療屬于伴隨治療統(tǒng)一骨痛需要放療的定義，避免放療不當(dāng)55骨標(biāo)記物在雙膦酸鹽治療肺癌骨轉(zhuǎn)移中應(yīng)用NTX尿氨基末端肽、BALP血骨堿性磷酸酶

基線高，至首次SRE時間短，生存期短BALP升高預(yù)示SRE風(fēng)險增加56骨標(biāo)記物水平判斷肺癌BMD臨床獲益在基線高NTX患者中，SRE的發(fā)生較多，唑來膦酸可使多數(shù)（81%）患者NTX在3個月內(nèi)降至正常。唑來膦酸治療3個月NTX水平恢復(fù)正?？桑猴@著降低肺癌患者發(fā)生首次SRE的風(fēng)險顯著降低肺癌患者的死亡風(fēng)險3個月內(nèi)NTX正?；幕颊呱嫫谘娱L進(jìn)一步期待前瞻性、隨機(jī)臨床試驗證實上述臨床觀察的結(jié)果57

雙膦酸鹽在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

58前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者處于SREs高風(fēng)險中1.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96(11):879-882.2.SpandidosPublicationsfromZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.24個月安慰劑組(N=208)的數(shù)據(jù)1

發(fā)生SRE的患者，%

病理性骨折

放療骨手術(shù)脊髓壓迫所有骨相關(guān)事件SREs：骨相關(guān)事件59雙膦酸鹽治療成骨性骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制溶骨性成骨性混合性X線10100300200400500氨基末端肽(BCE/MCr)與溶骨性或混合性病灶相比，骨吸收在成骨性病灶時有更顯著的增加1,21.BodyJ-J.Rationalefortheuseofbisphosphonatesinosteoblasticandosteolyticbonelesions.TheBreast.2003;Suppl2:S37-S44.2.LiptonA,CostaL,AliS,etal.Useofmarkersofboneturnoverformonitoringbonemetastasesandtheresponsetotherapy.SeminOncol.2001;28(suppl11):54-59.前列腺癌骨轉(zhuǎn)移以成骨性為主60雙膦酸鹽治療激素耐藥前列腺癌骨轉(zhuǎn)移(HRPC)研究研究用藥N獲益研究者開放標(biāo)簽研究依替膦酸57疼痛暫時緩解Smith1989,JUrol氯屈膦酸75癥狀暫時緩解Elomaa1992,IntUrolNephrol安慰劑對照研究氯屈膦酸311M+減少骨疾病進(jìn)展,生存獲益Dearnaley2003,

JNatlCancerInst

Dearnaley2009,

LancetOncol帕米膦酸378SRE無明顯減少Small2003,

JClinOncol唑來膦酸(039研究)643SRE顯著減少Saad2002/2004,

JNatlCancerInst61唑來膦酸對各種SREs均有治療效果SaadF,etal.Presentedat:19thEAUCongress,2004.Poster615.P=.028382617462049332587410102030405060所有SRE骨放療骨折脊髓壓迫抗癌治療改變骨手術(shù)高鈣血癥唑來膦酸4mg(n=214)安慰劑(n=208)發(fā)生SRE的患者,%039研究62基線無疼痛患者雙膦酸鹽療效更好基線時無疼痛的患者基線時有疼痛的患者發(fā)生SRE的患者，%SRE相對風(fēng)險降低39%SRE相對風(fēng)險降低18%SaadF,etal.EurUrolSuppl.2005;4:145.3040494901020304050607080唑來膦酸4mg安慰劑基線無疼痛的患者，唑來膦酸預(yù)防SRE的療效更好63治療中發(fā)生了SREs，

患者仍能從唑來膦酸治療中獲益唑來膦酸039研究中再次SRE發(fā)生風(fēng)險下降40%風(fēng)險比(唑來膦酸4mgvs安慰劑)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑來膦酸有利于安慰劑.011P

值40%風(fēng)險降低0.601第二次SRE風(fēng)險SaadF,ClinGenitourinCancer.2007Sep;5(6):390-6.64

雙膦酸鹽的安全性與耐受性

65靜脈和口服雙膦酸鹽的不良反應(yīng)不良反應(yīng)靜脈用雙膦酸鹽口服雙膦酸鹽常見注射部位反應(yīng)一過性急性期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)胃刺激、糜爛；腹瀉少見低鈣血癥血肌酐升高頜骨壞死（ONJ）胃潰瘍、穿孔、狹窄ONJ葡萄膜炎M.Aapro，etal.Guidanceontheuseofbisphosphonatesinsolidtumours:recommendationsofaninternationalexpertpanel.AnnalsofOncology19:420–432,200866不良反應(yīng)

靜脈用雙膦酸鹽的常見不良反應(yīng)低鈣血癥：可以通過補(bǔ)充維生素D和鈣獲得有效的預(yù)防一過性急性期反應(yīng)：能夠通過解熱鎮(zhèn)痛藥物預(yù)防和治療腎臟安全性（血肌酐升高）67一過性急性期反應(yīng)（流感樣癥狀）所有的含氮雙膦酸鹽都有可能出現(xiàn)的急性癥狀一般發(fā)生于首次注射后3天內(nèi)輕到中度感冒樣癥狀：發(fā)熱和肌肉疼痛，通常出現(xiàn)在第一次靜脈輸注含N-雙膦酸鹽后在第二次使用后的發(fā)生率降低。在開始用藥后的第24-48小時達(dá)到高峰