多囊卵巢綜合癥進(jìn)化版

關(guān)于多囊卵巢綜合癥進(jìn)化版前言PCOS是一種由于內(nèi)分泌紊亂所導(dǎo)致的生育年齡婦女中以雄性激素合成增多、排卵異常為特點的臨床疾病1935年由Stein和Leventhalin所描述并命名為Stein-Leventhal綜合征至此，多囊卵巢和多毛、閉經(jīng)相關(guān)聯(lián)多年來生殖功能異常一直被認(rèn)為是PCOS的重要臨床特征和主要病理基礎(chǔ)以往發(fā)病機(jī)理的研究主要集中在性腺軸和卵巢局部第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天前言多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)常見于育齡期婦女,發(fā)生率約為510%PCOS不僅和高雄激素血癥有關(guān)，而且胰島素抵抗、高胰島素血癥也是PCOS的主要特征

50%的PCOS患者肥胖，60%的PCOS患者存在胰島素抵抗發(fā)病率無種族差異性第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣化，典型的表現(xiàn)為:卵巢多囊性改變,高雄激素血癥和黃體生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)比值增高，不同程度的月經(jīng)異常（稀發(fā)、量少、閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血）、不排卵、不孕、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、多毛、痤瘡、禿頂、肥胖等.第4頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS的臨床表現(xiàn)

多毛癥及痤瘡皮膚毛囊皮脂腺單位(PSU)的發(fā)育依賴于雄激素雄激素刺激性毛區(qū)（乳暈周、腹中線、唇周、腮部、軀體及四肢）出現(xiàn)終期毛囊，產(chǎn)生終期毛，其特點為毛長而黑硬。與體表毫毛過多有別，后者細(xì)、軟、無色而短雄激素刺激皮脂腺囊產(chǎn)生痤瘡，反復(fù)出現(xiàn)或為持續(xù)性，PSU的成熟發(fā)育既與雄激素水平有關(guān)，又決定于PSU雄激素受體對雄激素的敏感性第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS的臨床表現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)

PCOS患者可呈閉經(jīng)、少經(jīng)、經(jīng)期不規(guī)則且無排卵的周期，呈嚴(yán)重月經(jīng)失調(diào)現(xiàn)象。肥胖婦女在體重減輕后月經(jīng)可恢復(fù)正常。偶有排卵或黃體功能不足，雖有妊娠可能，但容易發(fā)生流產(chǎn)。肥胖及黑棘皮征圍青春期PCOS多伴有肥胖,始自學(xué)齡期,青春期加重。黑棘皮以分布于頸、腋、腹股溝部位為顯著，早期呈淡棕色毛絨樣感覺，是局部皮膚角質(zhì)化及色素沉著之故第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS的實驗室檢查血雄激素水平升高包括脫氫表雄酮(DHEA)、脫氫表雄酮硫化物(DHEA-S)、雄烯二酮(4-A)或T

單憑一次性血T化驗正常不能排除高雄激素血癥

1.血循環(huán)中性激素結(jié)合球蛋白SHBG如降低,即使總血T不升高,游離T比例增多,仍可導(dǎo)致雄性化

2.T有時呈周期性分泌

PCOS雄激素水平升高并非源自腎上腺,而主要來自卵巢

4-A和/或T的合成增多,腎上腺DHEA常無上升第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS的實驗室檢查血LH水平升高常伴血LH及LH/FSH比值升高(可2~3)

經(jīng)促黃體素釋放激素(LHRH)激發(fā)后LH應(yīng)答增強(qiáng)高胰島素血癥和胰島素抵抗多囊卵巢

PCOS患者B超顯示卵巢容積增大(1.53倍),卵巢基質(zhì)增厚,至少有810個卵泡直徑在28mm,于包囊下呈串珠狀排列第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

病理雙側(cè)卵巢增大，包膜下有大量的大小不等的小囊泡早期卵泡呈多囊性變化中期囊性卵泡出現(xiàn)硬化晚期卵巢中囊性卵泡萎縮，間質(zhì)纖維化，卵巢縮小變硬子宮內(nèi)膜表現(xiàn)多樣化，增生期內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜增生過長、或為腺瘤狀甚至內(nèi)膜癌第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS的診斷滿足下列三條中的兩條方可診斷ＰＣＯＳ：排卵異常（排卵過少或無排卵）高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥超聲檢查確定有多囊卵巢同時排除下列疾患諸如:先天性腎上腺增生,高泌乳素血癥或庫欣綜合征及卵巢/腎上腺分泌雄激素腫瘤

第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天診斷注意事項目前認(rèn)為PCOS是一種功能性疾病，診斷PCOS并不需要一定存在多囊卵巢，反之單純多囊卵巢也不能確定此診斷和代謝紊亂在PCOS發(fā)病的作用。

美國婦產(chǎn)科學(xué)會于2002年提出的指南建議PCOS診斷尚需考慮肥胖、胰島素抵抗等因素。PCOS與月經(jīng)周期正常的婦女相比幾乎都有促性腺激素分泌的部分異常，單促性腺激素在月經(jīng)周期的不同階段各不相同，并且以脈沖方式釋放進(jìn)入血液循環(huán)，因而單次測定LH/FSH幾乎沒有診斷敏感性，因此不必在證實LH/FSH升高后才診斷PCOS。第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制

下丘腦－垂體功能障礙

PCOS患者LH值高，F(xiàn)SH值正?；蚱停蔐H/FSH比值大于2-3，LH對合成的促黃體生成激素釋放激素（LHRH）的反應(yīng)增加，因而導(dǎo)致卵巢合成甾體激素的異常，造成慢性無排卵。

LH水平升高可能與少兒時期腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)生成弱雄激素過多，經(jīng)外周組織芳香化酶轉(zhuǎn)化成過多的雌激素(雌酮E1)持續(xù)干擾下丘腦－垂體功能，引起LH與卵巢雄激素分泌過多。第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制卵巢局部自分泌旁分泌調(diào)控機(jī)制異常有學(xué)者認(rèn)為PCOS患者卵泡內(nèi)存在某些物質(zhì)，如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子及抑制素等，抑制了顆粒細(xì)胞對FSH的敏感性，提高了自身FSH閾值，阻礙了優(yōu)勢卵泡的選擇和進(jìn)一步發(fā)育。第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制腎上腺皮質(zhì)功能異常因為腎上腺皮質(zhì)P450C17酶的復(fù)合物調(diào)節(jié)失常，部分PCOS患者腎上腺分泌雄激素升高。遺傳因素有研究者認(rèn)為PCOS是遺傳性疾病，可能是伴性顯性遺傳。高泌乳素

PCOS中有20％-30%患者伴有高泌乳素血癥。研究者認(rèn)為PRL能刺激腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌雄激素。第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS的胰島素抵抗IR及高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征，其中肥胖患者高胰島素血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也達(dá)30%以上PCOS的肥胖患者占50%～75%，使PCOS患者的糖耐量低減總發(fā)生率達(dá)20%～40%第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS患者IR的臨床特點(1)肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對照組比較均有IR及高胰島素血癥，但肥胖因素明顯加劇IR(2)不同種族患者的臨床表現(xiàn)存在差異，但I(xiàn)R卻是共同特點(3)患者生殖功能障礙的程度不同，IR程度不同。月經(jīng)稀發(fā)及無排卵患者IR嚴(yán)重于部分月經(jīng)正常及有排卵患者；肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障礙也重于非肥胖患者

第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天(4)青春期患者常先表現(xiàn)為IR及高胰島素血癥，后表現(xiàn)有雄激素過多及無排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時間上存在先后次序。近20年來，大量研究證實PCOS的IR為中等程度IR，胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的效能下降35%～40%

第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天IR對PCOS患者生殖功能障礙的影響

(一)高胰島素血癥引起雄激素過多

1.直接作用：指高胰島素血癥通過胰島素受體，直接作用于卵巢的卵泡膜細(xì)胞，引起功能性雄激素過多。這可能是卵泡膜內(nèi)多糖肌醇介導(dǎo)的細(xì)胞色素P450C17酶活性增加，加速細(xì)胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為17α羥孕酮及17α羥孕酮進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雄烯二酮及睪酮的過程，細(xì)胞色素P450C17活性增加與該酶上絲氨酸殘基磷酸化作用有關(guān)。高胰島素血癥對正常卵巢雄激素合成并無上述類似作用，這表明PCOS卵巢內(nèi)細(xì)胞色素P450C17酶失調(diào)是PCOS患者固有缺陷。第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2.間接作用：指高胰島素血癥加重垂體促性腺激素的不協(xié)調(diào)分泌，間接參與卵巢雄激素過多的形成。PCOS患者垂體功能失調(diào)的重要特征，是黃體生成素(LH)脈沖水平升高。而對于脈沖頻率的變化尚無一致認(rèn)識。臨床上促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)垂體LH釋放后，高胰島素血癥仍然存在，但可治療卵巢的雄激素過多，這表明LH對于PCOS患者胰島素介導(dǎo)卵巢雄激素過多仍起決定性作用。

第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天3.生物利用度升高：高胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，導(dǎo)致游離性激素水平升高，使機(jī)體對性激素的生物利用度升高。目前認(rèn)為，外周血中SHBG的水平高低是反映人體高胰島素血癥及IR程度的生化標(biāo)志第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天4.腎上腺因素：約50%PCOS患者的硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)濃度升高，提示腎上腺也與PCOS的雄激素過多有關(guān)。PCOS患者DHEA-S升高機(jī)理是：(1)腎上腺皮質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)其雄激素合成細(xì)胞色素P450C17活性，如同該酶在卵巢組織內(nèi)，在高胰島素血癥作用下升高第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天(2)GnRH-a治療PCOS的卵巢雄激素過多，DHEA-S也下降；由女變男的換性手術(shù)患者接受雄激素治療后，DHEA-S水平升高；反之，由男變女的換性手術(shù)患者接受雌激素治療后，DHEA-S水平下降。這提示，卵巢雄激素過多可誘導(dǎo)腎上腺雄激素過多，即卵巢-腎上腺相互作用。總之，PCOS的雄激素過多主要是胰島素協(xié)同LH作用于卵巢內(nèi)卵泡膜細(xì)胞的結(jié)果。第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系

卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙及無排卵是PCOS患者生殖功能障礙的另一特征。正常人卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育經(jīng)歷募集、選擇、優(yōu)勢化及排卵等一系列生理過程。PCOS患者卵泡發(fā)育障礙基本表現(xiàn)是卵泡募集數(shù)量較多、卵泡選擇及優(yōu)勢化受阻、卵泡發(fā)育停滯及無排卵發(fā)生。

第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天卵泡發(fā)育障礙與高胰島素血癥對卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞功能的影響有關(guān)

(1)PCOS患者無排卵的機(jī)理不在于垂體或卵巢本身，而主要與卵巢內(nèi)相應(yīng)單個卵泡對促性腺激素的敏感性過高有關(guān)。

(2)異常發(fā)育的卵泡命運(yùn)似在其竇前的非促性腺激素敏感階段即已注定。

(3)促性腺激素敏感性過高的卵泡，可能使顆粒細(xì)胞合成過多雌二醇(E2)第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天因卵泡期垂體促卵泡激素（FSH）分泌處于E2嚴(yán)格的負(fù)反饋調(diào)節(jié)之中，而LH則不如此。過多的E2使FSH水平下降，不足以誘導(dǎo)其他正常卵泡發(fā)育，即異常卵泡也干擾正常卵泡發(fā)育，優(yōu)勢卵泡選擇受阻。PCOS的卵泡發(fā)育障礙主要是胰島素協(xié)同F(xiàn)SH作用于顆粒細(xì)胞的結(jié)果。從功能角度，高胰島素血癥對PCOS的生殖功能障礙起促性腺激素樣作用。第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS患者的治療1.節(jié)食、運(yùn)動及減肥這是治療PCOS患者IR的基本措施患者體重下降7%～15%，即可改善IR并使糖耐量低減好轉(zhuǎn)，部分患者可恢復(fù)自發(fā)月經(jīng)，甚至有30％患者排卵受孕。部分節(jié)食困難的患者可考慮食欲抑制劑。

第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PCOS患者的藥物治療二甲雙胍的作用機(jī)理：抑制小腸吸收葡萄糖降低HGP合成增加肌肉等外周組織對胰島素敏感性增加外周組織對葡萄糖非氧化代謝（包括糖原儲存以及轉(zhuǎn)化為乳酸和TG），抑制脂肪細(xì)胞釋放FFA增加小鼠脂肪細(xì)胞GLUT4的表達(dá)和活性對胰腺B細(xì)胞分泌胰島素?zé)o直接影響第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類藥物(TZD)高濃度的胰島素和IGF1共同刺激卵泡細(xì)胞和顆粒細(xì)胞,促進(jìn)其增生和合成雄激素,TZD類藥物通過直接作用于卵巢或間接作用于垂體的胰島素受體,使LH的分泌下降,雄激素的合成也減少第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天抗雄激素及多毛癥治療

非藥物治療：包括剃毛、電凝是安全的，但電凝比較昂貴，化學(xué)性脫毛價廉，但可引起皮膚過敏，激光治療可能有較好的效果。肥胖婦女通過減肥降低血中雄激素濃度，從而減少毛發(fā)的生長?？剐奂に厮幬?安體舒通可抑制睪酮合成,亦可與雄激素受體競爭性結(jié)合,降低睪酮效應(yīng),30-50mgbid,po第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天閉經(jīng)和月經(jīng)失調(diào)患者先用安宮黃體酮撤退性出血，月經(jīng)第5天開始，口服避孕藥達(dá)英35（每片訣雌醇0.035mg和醋酸環(huán)炳孕酮2mg）1片，共21天，停藥后月經(jīng)第5天開始下個周期的治療。用藥3-6個周期可明顯改善內(nèi)分泌功能紊亂，形成規(guī)則的月經(jīng)周期，并對高雄激素學(xué)癥引起的痤瘡效果較好第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天每晚服用地塞米松0.25mg，治療腎上腺分泌雄激素過多，但效果不太理想促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-A）可抑制垂體LH,FSH釋放及卵巢雄激素的合成,是一種新的治療多毛方法，每天皮下注射500μg-1000μg，持續(xù)6個月。第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)治療藥物治療無效者可在腹腔鏡下將各卵泡穿刺、電凝或激光、血中雄激素水平隨之下降。目前已很少用卵巢鍥形切除術(shù)，以免導(dǎo)致出血、感染及盆腔粘連。第32頁,共37頁，2024年2月25日，星期天不孕治療克羅米芬可以在下丘腦、垂體水平與內(nèi)源性雌激素競爭受體，抑制雌激素的負(fù)反饋，增加GnRH脈沖頻率，調(diào)整FSH/LH比例?？肆_米芬每天50mg，共5天，于月經(jīng)第5天開始給藥，若第一周期用藥無效，第二周期的藥物劑量加至100mg，共5天。誘導(dǎo)排卵高達(dá)80%。克羅米芬加地塞米松，如單用克羅米芬無效時加用地塞米松0.5mg/d。第33頁,