NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座

NT-proBNP在心力衰竭中應(yīng)用大通縣人民醫(yī)院心內(nèi)科NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第1頁認(rèn)識NT-proBNPNTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第2頁生物學(xué)標(biāo)志物與疾病肝功效腎功效肝癌前列腺癌心肌壞死心功效不全/心衰轉(zhuǎn)氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌鈣蛋白BNPNTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第3頁心力衰竭是各種不一樣病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠前負(fù)荷但因為心臟收縮功效障礙，造成收縮期排血能力下降，從而不能滿足組織代謝需要而產(chǎn)生一個綜合征。臨床上以心臟擴(kuò)大，心室收縮末容積增加，射血分?jǐn)?shù)下降，肺循環(huán)與（或）體循環(huán)淤血，以及組織血液灌注不足為主要特征，又稱充血性心力衰竭。心衰定義NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第4頁心衰概述NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第5頁NT-proBNP1988年日本學(xué)者TetsujiSudoh首次從豬大腦中分離得到一個含有強(qiáng)力利鈉、利尿、擴(kuò)血管和降壓作用多肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）或稱鈉尿肽。BNP主要存在于心室中，其分泌有賴于心室容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷增加，作為心功效紊亂最敏感和最特異指標(biāo)，BNP含有主要臨床意義。最早在ESG慢性心力衰竭指南（），繼而在美國ACC/AHA慢性心力衰竭指南（）中推薦將血液BNP水平測定作為心力衰竭診療和預(yù)后指標(biāo)。（年）寫入了中國心衰指南，ESG急性和慢性心力衰竭指南和AHA心力衰竭指南對此作了深入推薦。中國急性心力衰竭診療和治療（）。中國《心衰診療指南》必定NT-proBNP臨床應(yīng)用價值。NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第6頁前體pro-BNP（非活性）NT-pro-BNP經(jīng)腎臟代謝不經(jīng)腎臟代謝心室：壓力↑容積↑10877-1081-76

t1/2120分鐘t1/222分鐘前體原pepro-BNP134信號縮氨酸261：1（活性）active-BNPNTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第7頁上世紀(jì)中葉，科學(xué)家首次發(fā)覺心房擴(kuò)張可促進(jìn)尿鈉排泄1981年KuroskideBold清楚闡述了心臟內(nèi)分泌功效1983年心房利尿鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分離提純1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一個類似ANP鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先報道了NT-proBNP測定年11月19日，F(xiàn)DA同意羅氏ElecsysNT-proBNP上市年ESC/AHA心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰診療指標(biāo)年寫入中國心衰診療指南年2月NT-proBNP國際共識問世AHA心力衰竭指南對此作了深入推薦中國急性心力衰竭診療和治療（）中國《心衰診療指南》必定NT-proBNP臨床應(yīng)用價值NT-proBNP大事記NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第8頁6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽）ANP存在于成人心房，胚胎和新生兒心室組織和肥大心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時，心房對其延展作出反應(yīng)而分泌ANP。BNP（B型利鈉肽，32肽）——主要存在于心臟中；心房、更主要心室肌細(xì)胞是BNP主要起源。最近發(fā)覺心臟成纖維細(xì)胞等也能夠產(chǎn)生BNP。NT-proBNP心房細(xì)胞組織表示較心室細(xì)胞豐富。但因為心室體積遠(yuǎn)大于心房，70－88％BNP起源于心室細(xì)胞.除心肌細(xì)胞外，人體大腦、肺、腎臟、大動脈及腎上腺還有低濃度BNP釋放。CNP（C型利鈉肽，22或53肽）——CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不一樣于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。Urodilatin（U型利鈉肽，32肽）——由腎臟以旁分泌方式分泌，含有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多。利鈉肽家族NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第9頁BNP生理功效作用于參加鈉調(diào)整、維持血壓動態(tài)平衡組織促進(jìn)尿鈉排泄和利尿作用。擴(kuò)張血管。拮抗腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。充血性/慢性心衰患者血中NT-ProBNP含量增高。NT-proBNP無生理活性，在BNP分泌時按1:1百分比同時進(jìn)入血液。NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第10頁NT-proBNPvsBNP生物穩(wěn)定性：NT-proBNP半衰期相對較長（2小時），濃度相對較穩(wěn)定，有效檢測時間長；血液中含量相對較高（比BNP約高16～20倍），檢測相對較輕易；精密度和敏感度更高，尤其適合早期診療。BNP半衰期相對較短（22分鐘），僅在了解病人即刻情況時較有價值。NT-proBNPvsBNP抗干擾性：NT-proBNP與BNP交叉反應(yīng)＜0.01%，尤其適合于應(yīng)用重組BNP治療心衰病人時。

NT-proBNPvsBNPNTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第11頁NT-proBNPvsBNP體外穩(wěn)定性：BNPNT-proBNP室溫＜4h≥48h2～8℃～4h≥6d-20℃～48h≥10dEDTA血漿標(biāo)本中穩(wěn)定性試驗比較NT-proBNPvsBNPNT-proBNP與BNP含有相同臨床意義，但NT－proBNP含有更高檢驗價值：NT-proBNPBNP半衰期60～120min22min血液中濃度高（20倍）低生理活性無（不受藥品BNP影響）有穩(wěn)定性穩(wěn)定穩(wěn)定性差NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第12頁NT-proBNP界值ICON研究（）薈萃分析（1）美國波士頓麻省總醫(yī)院PRIDE研究（2）新西蘭Christchurch醫(yī)學(xué)院（3）荷蘭Maastricht大學(xué)醫(yī)院（4）西班牙巴塞羅那圣保羅醫(yī)院共1256例因急性呼吸困難而急診。羅氏法測定NT-proBNP，找尋診療AHF和預(yù)計預(yù)后最正確水平切割點(diǎn)。720例（57.3%）患有AHF。NT-proBNP水平中位數(shù)顯著增高為4639pg/ml，無HF患者則僅為108pg/ml（P=0.001）,NT-proBNP水平與HF癥狀嚴(yán)重程度顯著相關(guān)（P=0.008）。NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第13頁研究背景：生產(chǎn)商提議125/450pg/mL截定點(diǎn)以排除在非急性條件下HF。125pg/mL用于患者<75歲。99.7%敏感性51.7%特異性99.6%NPV450pg/mL用于患者≥75歲99.0%敏感性33.0%特異性89.7%NPVNT-proBNP界值NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第14頁ICONSTUDY表明對于急性呼吸困難患者：300pg/mL,獨(dú)立于年紀(jì)99%敏感性60%特異性98%NPV最正確心衰排除截定點(diǎn)131159134385564不論年紀(jì),NT-proBNP300pg/mL是最正確心衰排除截定點(diǎn)NYHAclass無急性

CHFIIIIIIV010003000中位NT-proBNP[pg/mL]500050006000300pg/mL急性HF嚴(yán)重程度2NT-proBNP界值NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第15頁使用年紀(jì)分層NT-proBNP“納入”截定點(diǎn)可提升心衰診療準(zhǔn)確性診療急性

HF:“三層截定點(diǎn)’’83%55%92%73%85%1800pg/mL全部>75歲(n=519)86%66%88%84%90%總共85%88%82%82%90%900pg/mL全部50-75歲(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL全部<50歲(n=183)準(zhǔn)確性NPVPPV特異性敏感性最優(yōu)截定點(diǎn)年紀(jì)分層NT-proBNP界值NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第16頁處理灰區(qū)值：灰區(qū)值定義為介于‘排除’(300ng/L)和按年紀(jì)調(diào)整‘納入’NT-proBNP值之間。按年紀(jì)分層比起單個截定點(diǎn)降低了灰區(qū)值結(jié)果。在~20%患者中依然存在。了解造成NT-proBNP結(jié)果灰區(qū)值原因判別診療很主要。NT-proBNP界值NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第17頁ICON研究：急性呼吸困難患者NT-proBNP值位于灰區(qū)時，還應(yīng)考慮以下疾病診療患者(n=99)慢性阻塞性肺病/哮喘12(12%)肺炎/支氣管炎12(12%)急性冠脈綜合征/胸痛12(12%)心律失常/心動過緩8(8%)肺癌(包含轉(zhuǎn)移性)5(5%)焦慮癥5(5%)肺栓塞3(3%)肺動脈高壓1(1%)心包炎1(1%)其它*21(21%)未知19(19%)NT-proBNP界值NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第18頁可引發(fā)NT-proBNP升高常見疾病冠狀動脈缺血心力衰竭病史心肌疾病左心室肥厚限制性心肌病心尖球形綜合征心肌炎中毒,如化療心臟瓣膜病心房顫動或撲動先天性心臟病肺心病睡眠呼吸暫停肺動脈栓塞肺動脈高壓

高排量(分流)貧血腎功效不全嚴(yán)重疾病細(xì)菌性敗血癥燒傷ARDS卒中NT-proBNP界值NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第19頁不論是否診療HF，灰區(qū)NT-proBNP值患者預(yù)后比低NT-proBNP患者差0.850.900.951.000累計生存率LogrankP=.0010.700.750.801020納入天數(shù)30406050非急性心力衰竭,低值NT-proBNP(n=437)非急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=99)急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=116)急性心力衰竭,高值NT-proBNP(n=604)NT-proBNP界值NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第20頁

BNP和NTproBNP關(guān)鍵不一樣點(diǎn)特點(diǎn)

BNPNT-proBNP成份

BNP分子（32個氨基酸）

NT-proBNP（76個氨基酸）

生物活性

有

無半衰期

22分鐘

120分鐘去除機(jī)制

中性內(nèi)肽酶，受體去除和腎臟去除

腎臟去除體外室溫穩(wěn)定性4小時

72小時以上(方法依賴性；標(biāo)本采集

則BNP馬上開始降解)CHF診療適當(dāng)cut-off值

＜100pg/ml(排除HF)＜300pg/ml(排除HF)100~400pg/ml(灰區(qū)值)

＞400pg/ml(診療HF)年紀(jì)＜50歲

＞450pg/ml(診療心衰)

年紀(jì)50~75歲

＞900pg/ml(診療心衰)

年紀(jì)

＞75歲

＞1800pg/ml(診療心衰)診療試驗

床邊檢測或試驗室檢測

試驗室檢測和新出床邊檢測

是否受重組BNP藥品影響是否NT-proBNP界值NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第21頁NT-proBNP注意事項及影響原因NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第22頁哪些病理生理原因會造成BNP升高：心室壁受壓、牽拉及心肌缺血——拮抗RAAS/SNS。其它伴伴隨心內(nèi)壓力增高全部心臟條件在很大程度上影響兩種利鈉肽，干擾對結(jié)果解釋——要針對每一位病人詳細(xì)分析。檢測時影響原因。標(biāo)本采集：無需固定體位和時間，但要防止猛烈運(yùn)動（心率提升50%）——其基本不受體位改變和日?；顒佑绊?，且不存在日間、天間生理學(xué)波動。月經(jīng)周期對BNP沒有顯著影響。提議：抽血前靜息10-15分鐘，最好固定采血體位。2）采血前要考慮治療藥品影響。標(biāo)本選擇:選擇血清/血漿（包含肝素、EDTA抗凝）/POCT方法還可用全血——EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測結(jié)果低10%-13%。BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第23頁提議：使用血清。采血試管選擇：玻璃或塑料試管。標(biāo)本送檢：盡快送檢、盡快檢測。即使NT-proBNP離體后穩(wěn)定性遠(yuǎn)好于BNP，25℃可穩(wěn)定3天，4℃穩(wěn)定5天，-20℃或以上最少能夠穩(wěn)定10天，但要考慮樣本蒸發(fā)影響。BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項臨床治療辦法影響：要考慮治療藥品影響。在血流動力學(xué)穩(wěn)定情況下/體積負(fù)荷最小時，才能客觀地評價心功效狀態(tài)。NT-proBNP檢測不會受人類重組BNP（nesiritide）分子治療影響。飲食習(xí)慣如鈉攝入會影響到BNP水平

NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第24頁因為BNP含有利鈉、利尿、擴(kuò)血管、拮抗腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）作用。所以，凡是參加促進(jìn)這一神經(jīng)內(nèi)分泌軸激活激素，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素，都會引發(fā)BNP/NT-proBNP水平升高。一樣，這些激素拮抗劑及可使這些激素降低藥品，如ACE-I抑制劑、β-受體阻滯劑、腎上腺素拮抗劑和利尿劑等會使BNP/NT-proBNP濃度降低。另外，沙坦類、胺碘酮也會使其降低，而洋地黃類藥品會使其升高。除心衰外，其它伴隨有心內(nèi)壓力增高全部心臟條件（許多concomitantdisease)如CAD，瓣膜性疾病或孤立性房顫等都會造成BNP升高。心臟炎癥性疾病、高血壓伴左室肥大、肺動脈高壓、急性或慢性腎衰、肝硬化腹水（水腫性疾病）、內(nèi)分泌病癥醛固酮增多癥、腎上腺腫瘤、甲狀腺功效亢進(jìn)。

BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第25頁應(yīng)考慮年紀(jì)、性別、肥胖和腎功效對NT-proBNP影響——影響相關(guān)人群診療性能/參考值不一樣。年紀(jì)——隨年紀(jì)增加而升高（＞60歲）；新生兒(出生時最高,三月后達(dá)成人水平)；妊娠后三個月升高，產(chǎn)后馬上恢復(fù)。性別——女性高于男性（＜50歲）。肥胖（BMI＞30）——循環(huán)中NT-proBNP/BNP水平與體重指數(shù)呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影響小于BNP。腎功效影響——假如GFR＜60ml/min則要考慮調(diào)高cutoff值。有研究支持腎功效影響NT-proBNP大于BNP（也有研究評價影響相同）。BNP＞4000pg/ml時，這種情況大部分是因為腎功不全影響而并不反應(yīng)對應(yīng)程度心衰。BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第26頁NT-proBNP在心力衰竭中臨床應(yīng)用NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第27頁冠脈血栓形成猝死心力衰竭死亡神經(jīng)內(nèi)分泌活化心肌缺血冠狀動脈病變粥樣硬化左心室肥厚危險因子高血壓，高脂血，糖尿病，吸煙DzauVetal.AmHeartJ.1991;121:1244.心肌梗死心律失常心肌喪失心室重構(gòu)心室擴(kuò)大NT-proBNP釋放NT-proBNP是心功效改變靈敏指標(biāo)臨床檢測輔助判斷防止NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第28頁早期發(fā)覺心力衰竭病人心衰患者危險度分級心源性猝死預(yù)測心衰患者治療療效監(jiān)測及預(yù)后評定急性呼吸困難判別診療急性冠脈綜合癥預(yù)后評定心外科手術(shù)治療術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后監(jiān)測工具NT-proBNP臨床應(yīng)用NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第29頁NT-proBNP作為心力衰竭臨床

診療指標(biāo)優(yōu)越性早期/輕度心衰往往沒有心室結(jié)構(gòu)改變，癥狀也不顯著。傳統(tǒng)臨床診療比較困難，存在誤診率。無癥狀性心衰在臨床上占很大百分比。超聲心動圖檢驗往往還不能發(fā)覺心室改變。NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第30頁NT-proBNP與慢性心力衰竭心衰診療和危險分級指導(dǎo)治療評定心衰預(yù)后NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第31頁心衰概述依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，心衰可分為LVEF降低心衰(heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction,HF-REF)和LVEF保留心衰(heartfailurewithpreservedleftventricularejectionfraction,HF-PEF)。依據(jù)心衰發(fā)生時間、速度、嚴(yán)重程度可分為慢性心衰和急性心衰。在原有慢性心臟疾病基礎(chǔ)土逐步出現(xiàn)心衰癥狀、體征為慢性心衰。慢性心衰癥狀、體征穩(wěn)定1個月以上稱為穩(wěn)定性心衰。慢性穩(wěn)定性心衰惡化稱為失代償性心衰，如失代償突然發(fā)生則稱為急性心衰。急性心衰另一個形式為心臟急性病變造成新發(fā)心衰。NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第32頁

對有心衰癥狀但未治療過患者，使用利尿肽診療心衰流程圖

體格檢驗，ECG,胸片,Echo

鈉尿肽BNP<100pg/mlNT-proBNP<400pg/mlBNP100-400pg/mlNT-proBNP400-pg/mlBNP>400pg/mlNT-proBNP>pg/ml

慢性心衰可能不大

診療不確定

慢性心衰可能ESC心衰診療治療指南

NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第33頁NYHA(紐約心臟病協(xié)會)心功效分級與NT-proBNP濃度相關(guān)性NT-proBNP與慢性心力衰竭NT-proBNP能很好反應(yīng)慢性心衰嚴(yán)重程度NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第34頁NT-proBNP與慢性心力衰竭按NYHA分級，不一樣分級心衰患者NT-proBNP水平組間比較△P＜0.05。都有統(tǒng)計學(xué)意義，說明伴隨心力衰竭嚴(yán)重程度加重，NT-proBNP測定值增加。NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第35頁NT-proBNP指導(dǎo)治療常規(guī)指標(biāo)

指導(dǎo)治療NT-proBNP指導(dǎo)治療常規(guī)指標(biāo)

指導(dǎo)治療NT-proBNP可用于心力衰竭指導(dǎo)治療NT-proBNP與慢性心力衰竭NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第36頁NT-proBNP與慢性心力衰竭NT-proBNP可用于心力衰竭預(yù)后分析存活組死亡組NT-proBNP<5180pg/mlNT-proBNP>5180pg/mlNTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第37頁NT-proBNP與急性心力衰竭心衰診療和判別診療心衰危險分層評定心衰預(yù)后NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第38頁NT-proBNP與急性心力困難>有急性呼吸困難癥狀病人病歷，體格檢驗，CXR，ECG，NT-proBNP水平測定NT-proBNP＜300ng/mlNT-proBNP灰區(qū)NT-proBNP＞年紀(jì)截點(diǎn)NT-proBNP＞10,000ng/ml心衰不可能深入評定非心源性呼吸困難心衰有可能必要臨床相關(guān)性，要進(jìn)行合理分類和治療心衰很可能進(jìn)行合理分類和治療有心衰且很嚴(yán)重住院，嚴(yán)密監(jiān)控圖示：急性呼吸困難病人診療流程N(yùn)TproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第39頁NT-proBNP與急性心力困難急診室處理呼吸困難患者中，NT-proBNP在心源性呼吸困難患者組群中有顯著升高，而在肺源性呼吸困難患者中升高不顯著。所以NT-proBNP對于早期判別診療心源性和肺源性呼吸困難含有至關(guān)主要臨床意義心源性肺源性NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第40頁NT-proBNP與急性心力困難床邊快速檢測全血NT—proBNP在急診呼吸困難判別診療中應(yīng)用放射免疫學(xué)雜志年24卷第4期急診室處理呼吸困難患者中，NT-proBNP在心源性呼吸困難患者組群中有顯著升高，而在肺源性呼吸困難患者中升高不顯著。所以NT-proBNP對于早期判別診療心源性和肺源性呼吸困難含有至關(guān)主要臨床意義NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第41頁NT-proBNP在急性心力衰竭中應(yīng)用對于來急診室就診急性呼吸困難患者，NTproBNP檢測對排除和識別其中急性心衰患者有較高敏感性和特異性。但其最正確應(yīng)用必須結(jié)合患者完整病史、仔細(xì)體格檢驗和相關(guān)NT-proBNP增高判別診療知識。依據(jù)歐美資料，在急診室，用于排除急性心衰NT-proBNP水平為300pg/mL以下，其陰性預(yù)測值為98%。采取年紀(jì)分層NT-proBNP診療截點(diǎn)（50歲以下,50–75歲和75歲以上者分別為450、900和1,800pg/ml)可降低較年輕患者假陰性結(jié)果和老年患者假陽性結(jié)果，從而使總陽性預(yù)測值得到改進(jìn)而不改變總敏感性和特異性，可供我國當(dāng)前使用參考。我國患者數(shù)據(jù)有待于深入研究確定。NT-proBNP可用于評定急性心衰預(yù)后。臨床過程中，NT-proBNP連續(xù)走高，提醒預(yù)后不良。-——《急性心力衰竭診療和治療指南》。小結(jié)與提議NTproBNP腦鈉肽臨床意義新版專家講座第42頁慢性心衰時血中NT-proBNP水平高于正常人和非心衰患者，但增高程度不及急性心衰。用于門診有癥狀患者，提議125pg/ml以