先天性骨髓衰竭綜合征專家講座

什么是先天性骨髓衰竭綜合征？是一組少見遺傳性異質(zhì)性疾病，以骨髓造血衰竭、先天畸形及易患腫瘤為主要特點(diǎn)。先天性≠家族性先天性≠兒童發(fā)病骨髓衰竭≠全血細(xì)胞降低不一樣類型骨髓衰竭性疾病治療標(biāo)準(zhǔn)不一樣先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第1頁常見種類范可尼貧血（Fanconianemia）先天性角化不良（Dyskeratosiscongenita）舒-戴二氏綜合征（Shwachman-Diamondsyndrome）先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（Diamond-Blackfananemia）先天性無巨核細(xì)胞血小板降低癥（Congenitalamegakaryocyticthrombocytopenia）重度先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥（Severecongenitalneutropenia）先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第2頁范科尼貧血（FanconiAnemia，F(xiàn)A）最常見，發(fā)病率為1-5/106DNA損傷修復(fù)障礙細(xì)胞存在自發(fā)染色體斷裂對(duì)DNA交聯(lián)劑，如二環(huán)氧丁烷(DEB)、絲裂霉素(MMC)高度敏感現(xiàn)最少13種基因(FA-A，F(xiàn)A-B，F(xiàn)A-C，F(xiàn)A-D1，F(xiàn)A-D2．FA-E，F(xiàn)A-F，F(xiàn)A-G，F(xiàn)A-l，F(xiàn)A-j，F(xiàn)A-L。FA-M，F(xiàn)A-N)缺失或突變能夠造成FA表型。常染色體隱性遺傳X染色體性聯(lián)遺傳(FANCB亞型)。先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第3頁臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣先天畸形骨髓造血衰竭腫瘤易感性先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第4頁先天畸形生長遲緩、皮膚色素從容(咖啡牛奶斑)小頭畸形、小眼畸形骨發(fā)育異常拇指缺如、多指、第一掌骨發(fā)育不全、尺骨畸形、脊柱側(cè)凸等馬蹄腎生殖器畸形十二指腸閉鎖先天性心臟病神經(jīng)系統(tǒng)異常約三分之一患者無顯著軀體畸形先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第5頁骨髓造血衰竭多數(shù)患者出生時(shí)檢驗(yàn)血常規(guī)正常5～10歲(中位年紀(jì)7歲)時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性骨髓造血衰竭多進(jìn)展為重度全血細(xì)胞降低先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第6頁易患腫瘤易進(jìn)展為MDS/AML（中位發(fā)生AML時(shí)間為14歲）部分以MDS/AML起病易患實(shí)體瘤（中位發(fā)生時(shí)間為26歲）頭頸部鱗狀細(xì)胞癌婦科鱗狀細(xì)胞癌食道癌肝臟腫瘤腦腫瘤皮膚腫瘤腎臟腫瘤先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第7頁診療依據(jù)臨床特征身體畸形試驗(yàn)室檢驗(yàn)染色體斷裂試驗(yàn)彗星試驗(yàn)流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期免疫印跡法檢測FANCD2-L基因突變分析先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第8頁治療標(biāo)準(zhǔn)羥甲烯龍2-5mg/kg.d，早期患者，75％患者對(duì)雄激素有反應(yīng)起效慢(2～12個(gè)月)治療反應(yīng)不完全。與強(qiáng)松2mg/kg.d聯(lián)合使用能夠降低肝臟毒性EPO、G-CSF、GM—CSF、IL一3等造血細(xì)胞生長因子對(duì)部分患者可有一過性療效造血干細(xì)胞移植是當(dāng)前唯一能徹底治愈療法先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第9頁預(yù)后平均生存時(shí)間為23年左右50歲時(shí)累計(jì)發(fā)生率骨髓造血衰竭90％血液系統(tǒng)惡性腫瘤40％非血液惡性腫瘤35%移植后要定時(shí)監(jiān)測移植后8～9年為繼發(fā)腫瘤高峰時(shí)期移植后20年發(fā)生實(shí)體瘤風(fēng)險(xiǎn)為42％先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第10頁先天性角化不良發(fā)病率約為1/106端粒維持缺點(diǎn)發(fā)病相關(guān)基因有四個(gè)X連鎖遺傳DKCl基因(定位于Xq28)常染色體顯性遺傳TERC常染色體顯性遺傳TERT常染色體隱性遺傳NOPl0先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第11頁臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣外胚層發(fā)育不良為主征經(jīng)典三聯(lián)征趾指甲角化不良、皮膚色素從容、口腔黏膜白斑出生時(shí)正常2-3歲時(shí)在皮膚暴露部位出現(xiàn)網(wǎng)狀異色病樣改變5-13歲出現(xiàn)甲營養(yǎng)不良或脫落，有時(shí)伴化膿性甲溝炎白斑可出現(xiàn)在任何黏膜部位最常累及口腔黏膜、食管、尿道和淚管造成口腔黏膜白斑、吞咽與排尿困難或淚溢先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第12頁臨床表現(xiàn)骨髓造血衰竭多發(fā)生在20歲左右40歲時(shí)94％患者出現(xiàn)骨髓造血衰竭易出現(xiàn)肺部并發(fā)癥(肺纖維化)肝纖維化、股骨頭缺血性壞死、智力障礙約10％患者進(jìn)展為MDS/ALL實(shí)體瘤主要是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（60%）、肛門及結(jié)腸癌（15%）和皮膚癌先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第13頁診療依據(jù)臨床特征輔助檢驗(yàn)經(jīng)過流式細(xì)胞儀和熒光原位雜交方法檢測外周血白細(xì)胞端粒長度基因檢測組織病理檢驗(yàn)對(duì)本病診療無意義，但有利于除外皮膚黏膜腫瘤先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第14頁治療標(biāo)準(zhǔn)早期50％～70％患者對(duì)雄激素治療有反應(yīng)G-CSF和EPO有一過性治療反應(yīng)造血干細(xì)胞移植是唯一能徹底治愈療法移植預(yù)處理方案要防止損傷肺臟藥品先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第15頁預(yù)后中位發(fā)生腫瘤年紀(jì)為28歲50歲時(shí)腫瘤發(fā)生率為35％主要死亡原因骨髓衰竭/免疫缺點(diǎn)(60％～70％)肺部并發(fā)癥(10％～15％)惡性腫瘤(5％～10％)先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第16頁舒-戴二氏綜合征核糖體合成缺點(diǎn)疾病造血干細(xì)胞缺點(diǎn)基質(zhì)細(xì)胞缺點(diǎn)細(xì)胞凋亡增加端粒縮短加速突變基因SBDS（7q11），90％以上患者存在本基因突變先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第17頁臨床表現(xiàn)胰腺外分泌功效不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶降低。嬰兒期出現(xiàn)消化道吸收不良及脂肪瀉、營養(yǎng)不良，伴隨年紀(jì)增加逐步減輕中性粒細(xì)胞降低重復(fù)細(xì)菌、真菌等感染軀體畸形約半數(shù)患者有骨干骺端軟骨發(fā)育不良、肋骨胸骨發(fā)育異常身材矮小、腹部膨隆，魚鱗樣皮疹、毛發(fā)稀少、肝腫大，牙齒發(fā)育不良、皮膚色素從容等學(xué)習(xí)困難先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第18頁血液系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞降低，最常見（88％～100％）其中1/3慢性、2/3間斷性全血細(xì)胞降低，約20％(10％～65％)高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為MDS/AMLAML發(fā)生年紀(jì)1～43歲骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)異常至今未發(fā)覺非血液系統(tǒng)腫瘤先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第19頁診療依據(jù)胰腺外分泌功效不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶降低糞便中脂肪含量異常增多MRI或CT可見胰腺被脂肪組織侵犯中性粒細(xì)胞降低骨髓造血衰竭等臨床表現(xiàn)SBDS基因突變分析先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第20頁治療標(biāo)準(zhǔn)胰腺功效不全口服補(bǔ)充胰酶，低脂飲食，服用脂溶性維生素中性粒細(xì)胞缺乏重復(fù)感染者G-CSF可提升中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)貧血或血小板降低雄激素偶可有作用唯一治療方法是造血干細(xì)胞移植注意防止心臟毒性先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第21頁預(yù)后中位生存時(shí)間為35年中位發(fā)生腫瘤年紀(jì)為18歲（2-43歲）50歲時(shí)腫瘤發(fā)生率為71％全部患者應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、骨髓穿刺，評(píng)價(jià)骨髓增生情況及有沒有染色體異常先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第22頁先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血核糖體合成障礙性疾病原癌基因cmyc激活等常染色體顯性遺傳先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第23頁臨床表現(xiàn)血液系統(tǒng)異常主要累及紅系細(xì)胞出生時(shí)即有貧血35％先天畸形較輕顱面畸形、橈骨異常、心臟及腎臟結(jié)構(gòu)異常等腫瘤發(fā)生率相對(duì)較低血液腫瘤或?qū)嶓w瘤（1.9%）骨肉瘤最為常見先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第24頁診療依據(jù)先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第25頁治療標(biāo)準(zhǔn)首選皮質(zhì)類固醇激素推薦潑尼松天天2mg/kg。遲緩減量至最小維持劑量濃縮紅細(xì)胞輸注治療應(yīng)去鐵治療重組IL一3對(duì)部分患者可能有效造血干細(xì)胞移植HLA相協(xié)議胞供者移植顯著好于無關(guān)供者移植5年生存率分別為(72.7±10.7)％和(19.1士11.9)%先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第26頁預(yù)后25％患者可出現(xiàn)自發(fā)緩解中位生存時(shí)間為39年75%患者對(duì)皮質(zhì)類固醇激素治療有反應(yīng)僅少數(shù)患者可獲連續(xù)性緩解超出80%激素有效患者成為皮質(zhì)類固醇激素依賴者HLA相協(xié)議胞供者移植5年生存率可達(dá)70%以上先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第27頁重型先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥少見病常染色體顯性遺傳ELA2(60％-80%)，GFI1(2%)常染色體隱性遺傳HAX1X連鎖性聯(lián)遺傳WAS臨床表現(xiàn)嬰兒期起中性粒細(xì)胞絕對(duì)值低于0.5×109/L頻繁嚴(yán)重感染無特征性先天畸形有發(fā)生白血病風(fēng)險(xiǎn)無繼發(fā)實(shí)體瘤和再障報(bào)道先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第28頁診療依據(jù)臨床表現(xiàn)1個(gè)月內(nèi)最少3次中性粒細(xì)胞嚴(yán)重降低排除循環(huán)性中性粒細(xì)胞降低、免疫性中性粒細(xì)胞降低和脾功效亢進(jìn)骨髓檢驗(yàn)顯示早幼粒細(xì)胞發(fā)育停滯排除早期MDS和白血病基因檢測先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第29頁治療標(biāo)準(zhǔn)一線治療為G-CSF5-10ug/kg·d或隔天一次90％患者有效對(duì)G-CSF治療無效或轉(zhuǎn)變?yōu)镸DS/AML患者造血干細(xì)胞移植是主要治療方法20歲后白血病累計(jì)發(fā)生率為25％以上先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第30頁先天性無巨核細(xì)胞血小板降低癥極為少見常染色體隱性遺傳c-mpl基因突變臨床表現(xiàn)嬰兒血小板降低性紫癜通常無先天性軀體畸形相關(guān)檢測骨髓巨核細(xì)胞降低或缺如血清TPO水平升高50％患者5歲前進(jìn)展為全血細(xì)胞降低，也有進(jìn)展為AML/MDS先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第31頁小結(jié)臨床工作中需要認(rèn)真區(qū)分先天性及取得性骨髓衰竭性疾病經(jīng)典IBMFS患者有特征性臨床表現(xiàn)及試驗(yàn)室檢驗(yàn)臨床醫(yī)師需要仔細(xì)問詢病史和進(jìn)行體格檢驗(yàn)注意問詢死胎及相關(guān)家族史條件允許時(shí)需行基因檢測先天性骨髓衰竭綜合征專家講座第32頁病例患兒，男，12歲乏力、間斷鼻衄1年病初血常規(guī)WBC2.39×109/L，Hgb69g/L，Plt10×109/L。經(jīng)骨髓穿刺、活檢等相關(guān)檢驗(yàn)診療為再生障礙性貧血給予環(huán)孢素、抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療，癥狀未緩解既往