sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第1頁(yè)目錄CONTENTS01糖尿病概述各類(lèi)口服降糖藥介紹SGLT2抑制劑作用機(jī)制SGLT2抑制劑臨床應(yīng)用020304sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第2頁(yè)01糖尿病概述sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第3頁(yè)

正常糖代謝過(guò)程食物（糖原）甘油、脂肪酸、氨基酸等其它代謝物質(zhì)H2O,CO2,ATP分解代謝合成代謝消化、吸收（糖異生）（糖酵解）血糖胰島素對(duì)糖代謝作用：促進(jìn)葡萄糖氧化促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；促進(jìn)葡萄糖磷酸化；促進(jìn)糖原合成；抑制糖異生sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第4頁(yè)各種病因造成胰島素分泌和/或作用缺點(diǎn)，以慢性高血糖為特征，同時(shí)伴有碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂代謝性疾病。糖尿病定義sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第5頁(yè)2型糖尿病病理機(jī)制遺傳易感性,肥胖,生活方式T2DM胰島素抵抗IRb-細(xì)胞功效異常

sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第6頁(yè)胰島素抵抗–降低胰島素效應(yīng)胰島素抵抗

葡萄糖異生

葡萄糖攝取

葡萄糖攝取高血糖肝臟肌肉組織脂肪組織IRsglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第7頁(yè)

-細(xì)胞功效衰竭機(jī)制

-細(xì)胞功效衰竭慢性高血糖糖毒性循環(huán)FFA↑脂毒性Ins過(guò)分分泌胰島素抵抗sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第8頁(yè)02各類(lèi)口服降糖藥介紹sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第9頁(yè)糖尿病治療藥品學(xué)上里程碑81921192919981997199619951980197919661955發(fā)覺(jué)胰島素雙胍類(lèi)磺脲類(lèi)格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類(lèi)似物餐時(shí)血糖調(diào)整劑：格列奈類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第10頁(yè)口服降糖藥分類(lèi)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南..9磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)α-糖苷酶抑制劑SGLT2抑制劑非促胰島素分泌劑sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第11頁(yè)2型糖尿病降糖藥品作用靶點(diǎn)11α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，降低脂肪組織分解磺脲類(lèi)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(lèi)(二甲雙胍)增加骨骼肌和脂肪組織攝取葡萄糖，降低肝糖原分解和糖異生格列奈類(lèi)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4酶，從而升高內(nèi)源性GLP-1水平SGLT2抑制劑：作用靶點(diǎn)？sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第12頁(yè)“八重奏”發(fā)病機(jī)制，獨(dú)缺腎臟靶點(diǎn)治療伎倆高血糖胰島β細(xì)胞胰島素分泌受損胰島α細(xì)胞胰高血糖素分泌增多

葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功效障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取降低腸促胰島素DPP-4抑制劑磺脲類(lèi)藥品AGI二甲雙胍GLP-1RA促進(jìn)飽感、降低食欲二甲雙胍二甲雙胍

噻唑烷二酮類(lèi)藥品？sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第13頁(yè)50類(lèi)別作用機(jī)制降低HbA1C優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)雙胍類(lèi)激活A(yù)MPK,改進(jìn)胰島素抵抗,降低肝糖輸出1.0-1.5%價(jià)格廉價(jià)、降低體重、單用無(wú)低血糖、降低心血管危險(xiǎn)原因胃腸道副作用，維生素B12缺乏，乳酸酸中毒磺脲類(lèi)促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素1.0-1.5%價(jià)格較廉價(jià)、降糖效果好低血糖、體重增加、繼發(fā)性失效格列奈類(lèi)促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素0.5-1.5%起效快、低血糖較磺脲類(lèi)少一天3次服用噻唑烷二酮類(lèi)激活PPAR-γ,增加胰島素敏感性0.7-1.0%單用無(wú)低血糖、改進(jìn)血脂譜水鈉潴留、體重增加、骨質(zhì)疏松等α糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道吸收0.5-0.8%單用無(wú)低血糖、改進(jìn)餐后血糖波動(dòng)、對(duì)體重?zé)o影響胃腸道副作用，一天3次服用DPP-4抑制劑抑制DPP-4酶，增加腸促胰島素0.4-0.9%單用無(wú)低血糖、耐受性好價(jià)格較貴、降糖效果稍差SGLT2抑制劑？？？？？？？？sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第14頁(yè)03SGLT2抑制劑作用機(jī)制sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第15頁(yè)腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了主要作用葡萄糖濾過(guò)

~180g/d葡萄糖重吸收~180g/d葡萄糖在腎臟重吸收和再循環(huán)葡萄糖輸入~250g/d:飲食攝入~180g/d葡萄糖生成~70g/d糖異生(肝臟,腎臟)肝糖原分解(肝臟)葡萄糖利用~250g/d:大腦~125g/d腎臟~25g/d身體其它個(gè)別~100g/d每日濾過(guò)和重吸收180g葡萄糖體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余～0g/天sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第16頁(yè)腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，當(dāng)超出腎糖閾時(shí)，過(guò)量葡萄糖從尿中排出腎糖閾：是指伴隨血糖逐步升高，尿中開(kāi)始出現(xiàn)葡萄糖，此時(shí)血糖濃度即為腎糖閾（約10.0mmol/L）。08.3mmol/L13.325排泄閾飽和閾012葡萄糖過(guò)濾率/

重吸收率/排泄率(mmol/min)3葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開(kāi)始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過(guò)率通常與血糖濃度成正比過(guò)濾葡萄糖沒(méi)有排泄排泄葡萄糖重吸收葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第17頁(yè)SGLT2特異性高、選擇性高，是腎臟最主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體SGLT1SGLT2部位腸道，腎臟(S3)腎臟(S1，S2)腎臟內(nèi)功效重吸收任何未被SGLT2重吸收葡萄糖負(fù)責(zé)腎臟葡萄糖重吸收主要轉(zhuǎn)運(yùn)體糖特異性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖親和力高Km=0.5mM低Km=2mM葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力低高*SGLT1基因突變會(huì)造成葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征，主要癥狀是嚴(yán)重腹瀉sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第18頁(yè)腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)：SGLT2負(fù)責(zé)90%腎臟葡萄糖重吸收SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1重吸收(10%)葡萄糖過(guò)濾降低至沒(méi)有葡萄糖排出90%葡萄糖是由SGLT2重吸收sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第19頁(yè)*p<0.052型糖尿病患者腎小管細(xì)胞

SGLT2表示和攝糖能力增加研究采取免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落人近端腎小管上皮細(xì)胞（HEPTECs），對(duì)其進(jìn)行原代培養(yǎng)。高度富集主要菌株分化并表示特征性近端腎小管表型標(biāo)識(shí)物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，經(jīng)過(guò)檢測(cè)相關(guān)標(biāo)識(shí)物表示情況，評(píng)定2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功效sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第20頁(yè)2型糖尿病患者：腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值）均升高腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG）：2型糖尿病患者較健康受試者顯著升高32%（p<0.001）T2DM患者腎糖閾和TmG均升高腎糖閾葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值2型糖尿病患者尿液T2DM患者TmG

~420TmG~3170100200300400010203050001002003004000102030500血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)腎糖閾值9.5mmol/L腎糖閾值10.9mmol/L健康受試者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第21頁(yè)飲食肝臟葡萄糖輸入高血糖血管葡萄糖吸收降低外周組織腎臟：即使出現(xiàn)高血糖，仍連續(xù)重吸收葡萄糖和再循環(huán)胰腺以下原因造成葡萄糖在組織中吸收降低：胰島素抵抗進(jìn)展性地β細(xì)胞功效障礙胰島素分泌降低葡萄糖‘入與出’不均衡：T2DM患者陷入糖毒性循環(huán)sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第22頁(yè)2型糖尿病主要治療目標(biāo)之一是重建患者血糖平衡目標(biāo)HbA1c水平葡萄糖輸入葡萄糖吸收和去除sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第23頁(yè)2型糖尿病患者腎臟調(diào)整無(wú)法適應(yīng)血糖改變葡萄糖穩(wěn)態(tài)正常尿液糖尿增加2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出腎臟最大重吸收范圍造成糖尿腎臟SGLT2為糖尿病治療提供新路徑：非胰島素依賴(lài)降糖路徑葡萄糖重吸收增加體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余～0g/天腎臟葡萄糖重吸收能夠作為2型糖尿病治療潛在靶點(diǎn)sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第24頁(yè)123胰島素作用噻唑烷二酮類(lèi)

二甲雙胍胰島素釋放磺脲類(lèi)GLP-1R激動(dòng)劑*DPP-4抑制劑*胰島素替換胰島素葡萄糖利用胰島素依賴(lài)機(jī)制脂肪組織，肌肉和肝臟胰腺葡萄糖排泄/熱量丟失非胰島素依賴(lài)機(jī)制SGLT2抑制靶點(diǎn)*除了增加胰島素分泌，這是作用主要機(jī)制，GLP-1R激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑還起到降低胰高血糖素分泌作用。DPP-4，二肽基肽酶-4；

GLP-1R，

胰高血糖素樣肽-1受體；SUs，磺脲類(lèi)藥品。非胰島素依賴(lài)性降糖機(jī)制不會(huì)因胰島素抵抗和β細(xì)胞功效而減弱sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第25頁(yè)12安達(dá)唐抑制SGLT2，降低腎臟葡萄糖重吸收，排出多出葡萄糖

葡萄糖經(jīng)尿液排出，血糖濃度下降，直接緩解葡萄糖毒

不依賴(lài)于胰島素分泌與敏感性，對(duì)難治性2型糖尿病患者

也有療效SGLT2葡萄糖達(dá)格列凈sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第26頁(yè)達(dá)格列凈能夠降低2型糖尿病患者腎糖閾正常腎糖閾值

(180mg/dL,即10mmol/L)糖尿病人腎糖閾值

(220mg/dL)，造成尿糖排出降低。UrinaryGlucoseExcretion(%)PlasmaGlucoseConcentration(mg/dL)使用SGLT2i，腎糖閾值下降，造成尿糖排出增多

22080180005010013sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第27頁(yè)安達(dá)唐?能夠降低2型糖尿病患者TmG和腎糖閾安達(dá)唐?治療7天后，2型糖尿病組TmG(葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值)由420mg/min下降至184mg/min,經(jīng)過(guò)計(jì)算，腎糖閾下降至1.2mmol/L在安達(dá)唐?治療后，糖尿病和健康受試者腎糖閾均顯著降低。此時(shí)計(jì)算腎糖閾值（由葡萄糖滴定曲線模型確定）遠(yuǎn)低于最低血漿葡萄糖濃度；

所以，無(wú)法準(zhǔn)確確定實(shí)際閾值，另外，計(jì)算閾值也遠(yuǎn)低于TmG。所以，在安達(dá)唐?治療后，血漿葡萄糖濃度在5.5至8.3mmol/L(100~150mg/dL)之間時(shí)，TmG或腎糖閾雖降低但并不影響血糖。安達(dá)唐治療后TmG

~18401002003004000102030500血糖(mmol/L)理論腎糖閾值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)基線時(shí)TmG~42001002003004000102030500血糖(mmol/L)腎糖閾值10.9mmol/L葡萄糖重吸收率(mg/min)sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第28頁(yè)‘改堵為疏’-促進(jìn)過(guò)剩葡萄糖排出1.MarsenicO.AmJKidneyDis;53:875–85;2.FORXIGA.Summaryofproductcharacteristics,.如：“大禹治水，改堵為疏-治水順?biāo)裕跃拖?，?dǎo)之入?！备亩聻槭鑣glt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第29頁(yè)安達(dá)唐SGLT2SGLT1未用藥患者，糖分全部被人體重吸收血糖無(wú)法控制使用安達(dá)唐患者，排除多出糖分，血糖得到控制安達(dá)唐降低腎臟對(duì)葡萄糖過(guò)量重吸收，將多出糖分排出體外sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第30頁(yè)04SGLT2抑制劑臨床應(yīng)用sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第31頁(yè)適應(yīng)癥二甲雙胍不能耐受T2DM患者。當(dāng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖得到滿意控制成人T2DM患者。對(duì)二甲雙胍或其它降糖藥治療血糖不達(dá)標(biāo)２型糖尿病患者，可與其它藥品聯(lián)合治療。sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第32頁(yè)不良反應(yīng)SGLT2抑制劑常見(jiàn)不良反應(yīng)為生殖泌尿道感染，多數(shù)為輕度到中度感染，抗感染治療有效；罕見(jiàn)不良反應(yīng)有酮癥酸中毒（主要發(fā)生在1型糖尿病患者，未被批準(zhǔn)用于Ｔ1ＤＭ）?？赡懿涣挤磻?yīng)還包含急性腎損傷（罕見(jiàn)）、骨折風(fēng)險(xiǎn)（罕見(jiàn)）和足趾截肢（見(jiàn)于卡格列凈）。sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第33頁(yè)產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與注意事項(xiàng)SGLT2抑制劑降低HbA1c幅度大約為0.5%～1.0%；減輕體重1.5～3.5kg，降低收縮壓3～5mmHg。與其它口服降糖藥品比較，其降糖療效與二甲雙胍相當(dāng)。SGLT2抑制劑單獨(dú)使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合胰島素或磺脲類(lèi)藥品時(shí)，可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)镾GLT2抑制劑藥理作用依賴(lài)一定水平eGFR，故對(duì)患者eGFR要求＞60或45ｍl／(min·1.73ｍ2)。sglt2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第34頁(yè)SGLT2抑制劑種類(lèi)及治療劑量通用名商品名治療劑量全球上市時(shí)間中國(guó)上市時(shí)間達(dá)格列凈安達(dá)唐5-