經(jīng)皮給藥制劑

經(jīng)皮給藥制劑經(jīng)皮給藥制劑第1頁學(xué)習(xí)要求掌握經(jīng)皮吸收制劑概念、特點(diǎn)、基礎(chǔ)組成和分類。1掌握經(jīng)皮吸收制劑中藥品經(jīng)皮吸收。2熟悉經(jīng)皮吸收制劑常見材料和制備方法。3了解經(jīng)皮吸收制劑質(zhì)量評價(jià)。4經(jīng)皮給藥制劑第2頁第一節(jié)概述經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDS）,又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)（TTS）系指經(jīng)皮給藥新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥品透過皮膚，由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)到達(dá)有效藥品濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病作用。作用方式：局部治療作用、全身治療作用，為一些慢性疾病和局部陣痛治療及預(yù)防提供一個簡單、方便、有效給藥方式。廣義經(jīng)皮給藥制劑包含軟膏劑、硬膏劑、巴布劑、貼劑、涂劑、氣霧劑、噴霧劑、泡沫劑和微型海綿劑等。經(jīng)皮給藥制劑第3頁

（1）經(jīng)皮給藥制劑發(fā)展

自1979年美國上市第一個Transderm-Scop鎮(zhèn)暈劑東莨菪堿和1981年硝酸甘油透皮制劑用于臨床以來，相繼有雌二醇、芬太尼、煙堿、可樂定、睪酮、硝酸異山梨酯、左炔諾酮等透皮制劑。一、TDDS發(fā)展和特點(diǎn)經(jīng)皮給藥制劑第4頁（2）經(jīng)皮給藥特點(diǎn)①直接作用于靶部位發(fā)揮藥效；②防止肝臟首過效應(yīng)和腸胃原因干擾；③防止藥品對腸道副作用④長時間維持恒定血藥濃度，防止谷峰現(xiàn)象，降低藥品毒副反應(yīng)；⑤降低給藥次數(shù)，而且患者能夠自主用藥，尤其適合于嬰兒、老人及不宜口服給藥患者，提升患者用藥順應(yīng)性；⑥發(fā)覺副作用時，可隨時中止給藥等。

①不適合劑量大或?qū)ζつw產(chǎn)生刺激性藥品；②因?yàn)槠鹦л^慢，不適合要求起效快藥品；③藥品吸收個體差異和給藥部位差異較大等。優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)經(jīng)皮給藥制劑第5頁（1）皮膚生理結(jié)構(gòu)

皮膚結(jié)構(gòu)主要分為四個層次，即角質(zhì)層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質(zhì)層和生長表皮合稱表皮(epidermis)。皮膚結(jié)構(gòu)（圖）第二節(jié)藥品經(jīng)皮吸收一、皮膚結(jié)構(gòu)及藥品給藥路徑經(jīng)皮給藥制劑第6頁（2）藥品經(jīng)皮吸收路徑藥品從給藥系統(tǒng)中釋放皮膚表面皮脂層透過表皮角質(zhì)層穿過細(xì)胞經(jīng)過細(xì)胞間活性表皮經(jīng)過從屬器毛囊、皮脂腺汗腺真皮毛細(xì)血管體循環(huán)經(jīng)表皮途徑經(jīng)附屬器途徑經(jīng)皮給藥制劑第7頁1、種族與個體差異；2、皮膚滲透性部位差異（耳后＞腋窩區(qū)＞頭皮＞手臂＞腿部＞胸部）；3、皮膚水化；4、皮膚損傷狀態(tài)；5、其它二、影響經(jīng)皮制劑吸收原因

(一)生理原因經(jīng)皮給藥制劑第8頁

(二)藥品理化性質(zhì)1、分配系數(shù)與溶解度，脂溶性藥品易透過角質(zhì)層；2、分子大小與形狀，分子質(zhì)量大于500物質(zhì)極難過角質(zhì)層；3、pKa；4、熔點(diǎn)，低熔點(diǎn)易透過皮膚；5、分子結(jié)構(gòu)，藥品左旋體和右旋體透過性不一樣。經(jīng)皮給藥制劑第9頁

(三)劑型原因1、劑型，半固體釋放較快，骨架型貼劑較慢；2、基質(zhì)，基質(zhì)與藥品親和力不應(yīng)太強(qiáng)；3、pH；4、給藥面積和藥品濃度，濃度大，吸收量大，但超出一定范圍，不再增加。面積大，易吸收，但貼劑面積不宜超出60cm2；5、是否添加透皮吸收促進(jìn)劑。經(jīng)皮給藥制劑第10頁1.化學(xué)方法（chemicalapproach）①添加經(jīng)皮促進(jìn)劑②離子對，離子型藥品難透過角質(zhì)層，加與藥品帶相反電荷物質(zhì)，形成離子對三、促進(jìn)藥品經(jīng)皮吸收方法和技術(shù)經(jīng)皮給藥制劑第11頁經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑：指能夠降低藥品經(jīng)過皮膚阻力，加速藥品穿透皮膚物質(zhì)。理想經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑：1、無藥理活性、無毒、無刺激性、無致敏性2、快速起作用3、不引發(fā)體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)及水分損失4、與藥品、基質(zhì)和皮膚有良好相容性5、無嗅無味經(jīng)皮給藥制劑第12頁1、表面活性劑（陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂）2、有機(jī)溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)3、月桂氮酮及其同系物4、有機(jī)酸、脂肪醇（油酸、亞油酸、月桂醇）5、角質(zhì)保濕與軟化劑（尿素、水楊酸、吡咯酮等）6、萜烯類（薄荷醇、樟腦檸、檬烯等）常見經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑：經(jīng)皮給藥制劑第13頁2.物理方法（physicalapproach）①離子導(dǎo)入②超聲導(dǎo)入③微針經(jīng)皮給藥制劑第14頁（一）離子導(dǎo)入技術(shù)Iontophoresis離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流離子經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)一個生物物理方法。經(jīng)皮給藥制劑第15頁AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin(indifferentsite)BufferDrugformulationReleaseiscontrolledby;(1)ionizationofdrug(2)rateofmigrationtooppositeelectrodeCANVARYVIACURRENTMANIPULATIONConstantcurrentgeneratorSkin(applicationsite)離子導(dǎo)入技術(shù)示意圖：經(jīng)皮給藥制劑第16頁影響離子導(dǎo)入有效性原因：(1)藥品解離性質(zhì)；(2)藥品濃度；(3)介質(zhì)pH值；(4)電流；(5)離子電極。經(jīng)皮給藥制劑第17頁（二）超聲波技術(shù)超聲波技術(shù)作為物理學(xué)方法應(yīng)用于藥品經(jīng)皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氫化可松軟膏用于關(guān)節(jié)炎治療中。經(jīng)皮給藥制劑第18頁1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)在超聲波作用下角質(zhì)層中脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。2、經(jīng)過皮膚從屬器產(chǎn)生藥品傳遞透過(convectivetransport)通道在超聲波放射壓和超微束(microstreaming)作用下形成藥品角質(zhì)層中脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。超聲波促進(jìn)藥品經(jīng)皮吸收作用機(jī)制可分為兩種：經(jīng)皮給藥制劑第19頁

影響超聲波促進(jìn)藥品經(jīng)皮吸收主要原因：

1、超聲波波長：普通用于促進(jìn)藥品經(jīng)皮吸收超聲波波長選擇在90kHz~250kHz范圍。2、超聲波輸出功率3、藥品理化性質(zhì)經(jīng)皮給藥制劑第20頁（三）無針頭注射器無針頭注射器分為無針頭溶液注射器和無針粉末注射器兩種。專用于糖尿病病人胰島素注射，降低疼痛、擔(dān)心不適感。1億次以上注射已使用本品。第7代產(chǎn)品：Medi-JectorVISIONTM(299美元)。采取壓力產(chǎn)生微細(xì)胰島素溶液柱，在1/2秒內(nèi)剌穿皮膚和分散進(jìn)入皮下脂肪層。經(jīng)皮給藥制劑第21頁1、無針頭溶液注射器經(jīng)皮給藥制劑第22頁2、無針粉末注射器（PowderJact）

由液氨管、閥門、塞膜、藥品微粉腔和超音速噴口等幾個別組成，閥門打開后，液氦快速膨脹，形成強(qiáng)大高壓氣流，沖破塞膜，將藥品微粉高速壓入皮膚表層。經(jīng)皮給藥制劑第23頁3.藥劑學(xué)學(xué)方法(biochemicalapproach)

藥劑學(xué)方法主要借助于微米或納米藥品載體，包含微乳、脂質(zhì)體、傳遞體、醇脂體、囊泡、納米粒等，以改進(jìn)藥品透過皮膚能力。經(jīng)皮給藥制劑第24頁第三節(jié)經(jīng)皮給藥貼劑設(shè)計(jì)與生產(chǎn)工藝一、經(jīng)皮給藥貼劑種類1.膜控釋型2.粘膠分散型3.骨架擴(kuò)散型4.微貯庫型經(jīng)皮給藥制劑第25頁膜控釋型主要由無滲透性背襯層、藥品貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五個別組成。背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而成。1.膜控釋型經(jīng)皮給藥制劑第26頁2.粘膠分散型粘膠分散型TDDS(adhesivedispersiontypeTDDS)藥庫層及控釋層均由壓敏膠組成。藥品分散或溶解在壓敏膠中成為藥品貯庫。經(jīng)皮給藥制劑第27頁

3.骨架擴(kuò)散型

藥品均勻分散或溶解在疏水性或親水性聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型TDDS(matrix-diffusiontype，TDDS)。經(jīng)皮給藥制劑第28頁

微貯庫型TDDS(microreservoirtypeTDDS)兼有膜控釋型和骨架擴(kuò)散型特點(diǎn)。4.微貯庫型經(jīng)皮給藥制劑第29頁二、經(jīng)皮給藥貼劑輔助材料（一）壓敏膠壓敏膠：是對壓力敏感膠黏劑，它是一類無需借助溶劑、熱或其它伎倆，只需施加輕度指壓，即可與被黏物牢靠黏合膠黏劑。壓敏膠作用：①使貼劑與皮膚緊密貼合作為藥品儲存庫或載體材料調(diào)整藥品釋放速度等經(jīng)皮給藥制劑第30頁1、乙烯－醋酸乙烯共聚物(ethylenevilnylacetatecopolymer，EVA)可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無毒、柔性好、有良好相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性差。常見壓敏膠

經(jīng)皮給藥制劑第31頁2、聚氯乙烯(polyvinylchloride，PVC)

熱塑性塑料，在普通有機(jī)溶劑中不溶，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，機(jī)械性能強(qiáng)。用于制取薄膜聚氯乙烯常加入30~70%增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。3、聚丙烯(polypropylene，PP)

PP薄膜含有優(yōu)良透明性、強(qiáng)度和耐熱性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸滅菌。經(jīng)皮給藥制劑第32頁4、聚乙烯(polyethylene，PE)

含有優(yōu)良耐低溫性能和耐化學(xué)腐蝕性能，安全無毒，有很好防水性但氣密性較差，較厚薄膜可耐受90℃以下熱水。5、聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneterephthalate，PET)

含有優(yōu)良機(jī)械性能，耐酸堿和各種有機(jī)溶劑，吸水性低，含有較高熔點(diǎn)和玻璃化溫度，化學(xué)性能穩(wěn)定。經(jīng)皮給藥制劑第33頁(二)系統(tǒng)組件材料

1、背襯材料

常見多層復(fù)合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復(fù)合而成雙層或三層復(fù)合膜。還有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。2、防粘材料

常見聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。3、藥庫材料

藥庫材料很多，較常見有卡波沫、HPMC、PVA等。經(jīng)皮給藥制劑第34頁三、制備工藝

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)依據(jù)其類型與組成有不一樣制備方法，主要有三種類型：1、涂膜復(fù)合工藝2、充填熱合工藝3、骨架粘合工藝經(jīng)皮給藥制劑第35頁經(jīng)皮給藥制劑第36頁經(jīng)皮給藥制劑第37頁經(jīng)皮給藥制劑第38頁四、經(jīng)皮給藥制劑質(zhì)量控制

1、體外評價(jià)

進(jìn)行體外透過性研究，通常將剝離皮膚或高分子材料膜夾在擴(kuò)散池