微生物群在兒科疾病預(yù)防和治療中的作用

一、引言近幾十年來，兒童健康保健中憂慮問題的流行和發(fā)病率持續(xù)增加，包括與代謝、過敏性疾病和自身免疫疾病相關(guān)的疾病。然而，對(duì)這些疾病仍然缺乏有效的治療手段。同時(shí)，抗生素等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)是一把“雙刃劍”，對(duì)提高兒童疾病的存活率和降低發(fā)病率有很大的幫助，但會(huì)破壞兒童腸道內(nèi)正常的微生物生態(tài)。兒科疾病的發(fā)生是多因素的，包括遺傳、感染和免疫。隨著研究的進(jìn)展，越來越多的證據(jù)表明生命早期的腸道微生物群是導(dǎo)致這些疾病的危險(xiǎn)因素之一，這些疾病取決于遺傳、營養(yǎng)和其他環(huán)境因素。人們普遍認(rèn)為，人類微生物群在健康和疾病中起著重要作用。現(xiàn)代生活方式，如母親的飲食、出生時(shí)的胎齡、分娩方式、喂養(yǎng)方式和抗生素暴露都會(huì)干擾人類早期腸道微生物群的正常定植和成熟。值得注意的是，微生物群的微生物干預(yù)包括益生菌和益生元的使用，已被證明是一種可以優(yōu)化嬰兒和兒童微生物群的潛在有效管理工具。盡管益生菌在嬰兒和兒童中的安全性需要進(jìn)一步闡明，但生命早期微生物群在人類生長發(fā)育中的角色正成為一個(gè)熱門話題，而其作用仍不明確。人類早期微生物群是干預(yù)建立健康微生物群的關(guān)鍵“窗口”期，這是由于嬰兒的腸道微生物群變化迅速，并在生命的前三年內(nèi)達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。胃腸道（GI）包含人體中最大和最多樣化的細(xì)菌群落（通常是1011~1012個(gè)微生物·mL-1）。胃腸道可以促進(jìn)生理發(fā)育的成熟（如維生素K的合成），并在人的一生中發(fā)揮免疫和病原體抗性的作用。微生物失調(diào)已被證明會(huì)導(dǎo)致代謝異常和免疫紊亂，尤其在嬰幼兒中。微生物失調(diào)會(huì)導(dǎo)致代謝、過敏和自身免疫失調(diào)相關(guān)疾病，如肥胖癥、1型糖尿病（T1D）、過敏性疾病、自閉癥、炎癥性腸病（IBD）和發(fā)育遲緩。除了生理功能外，在神經(jīng)發(fā)育過程中，微生物群還參與兒童免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的健康發(fā)育，也引起了學(xué)術(shù)界的關(guān)注。首先，腸道中數(shù)量最多、種類最多的免疫細(xì)胞與數(shù)萬億微生物相遇，這對(duì)宿主免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。腸道包含多個(gè)免疫細(xì)胞亞群，宿主的先天免疫在腸道中得到很好的協(xié)調(diào)。其次，腸道微生物群通過微生物群-腸-腦軸，對(duì)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的貢獻(xiàn)非常重要。研究表明，嬰兒期的神經(jīng)發(fā)育易受內(nèi)部和外部微生物因素的影響。例如，暴露于病原體（如空腸彎曲桿菌或埃希氏桿菌屬）會(huì)導(dǎo)致幼鼠出現(xiàn)異常行為，包括焦慮樣行為和記憶障礙。此外，微生物代謝產(chǎn)物，即短鏈脂肪酸（SCFA）可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟，并幫助其維持正常功能。此外，營養(yǎng)成分、益生菌、益生元低聚糖和某些氨基酸通過調(diào)節(jié)炎癥和感染，對(duì)大腦的白質(zhì)損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用（可能在早產(chǎn)后發(fā)生）。二、從嬰兒期到兒童期的腸道菌群特征正常的腸道微生物群在人類健康中起著重要作用，包括營養(yǎng)獲取、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)發(fā)育和行為。嬰兒期和兒童期是腸道菌群形成和成熟的最重要時(shí)期。嬰兒和兒童的主要微生物群在出生后的前三年迅速變化。例如，微生物群在出生后立即定植于嬰兒的腸道，并且腸道微生物群的軌跡在所有嬰兒中顯示出多種相似性。嬰兒的腸道菌群會(huì)在1歲時(shí)達(dá)到成人樣組成，嬰兒可能需要2.5~3年的時(shí)間才能建立穩(wěn)定的成人樣腸道菌群。在兒童體內(nèi)建立穩(wěn)定的微生物群之前，有三個(gè)不同的階段：發(fā)育階段（3~14個(gè)月）、過渡階段（15~30個(gè)月）和穩(wěn)定階段（≥31個(gè)月）。雙歧桿菌是發(fā)育階段的主要細(xì)菌；Proteobacteria和Bacteroide在過渡階段發(fā)生了顯著變化；Firmicutes在穩(wěn)定階段占主導(dǎo)地位。此外，健康兒童富含雙歧桿菌、糞桿菌和毛螺菌科，而成人則富含擬桿菌。從功能角度來看，非成人和成人之間在合成營養(yǎng)素、氨基酸降解、氧化磷酸化和黏膜炎癥相關(guān)基因方面有很大不同。兒童腸道微生物群更有可能支持與持續(xù)發(fā)育和抗炎特性相關(guān)的功能，包括維生素B12合成和葉酸代謝。成人的腸道微生物群富含氧化磷酸化、脂多糖（LPS）生物合成、鞭毛組裝和類固醇激素生物合成的基因。成人微生物群的這些特征被懷疑是肥胖癥和代謝紊亂發(fā)病率增加的原因。三、從嬰兒期到兒童期影響腸道菌群的因素嬰兒和兒童不同的微生物群定植模式影響他們后續(xù)一生中的免疫反應(yīng)和潛在疾病發(fā)生率。越來越多的證據(jù)表明，在兒童的發(fā)育階段（2.5~3歲），某些因素可以影響腸道微生物群的結(jié)構(gòu)和組成，包括母親的產(chǎn)前狀況、分娩方式、母乳喂養(yǎng)或奶瓶喂養(yǎng)、早期飲食和產(chǎn)后醫(yī)療干預(yù)措施。（一）分娩方式分娩方式是生命早期建立健康微生物組的最重要決定因素。剖宮產(chǎn)分娩的新生兒首先被母親的皮膚微生物群定植，這些新生兒各部位的微生物與其母親的皮膚群落相似。同樣地，經(jīng)陰道分娩的嬰兒各部位的細(xì)菌群落都與母親的陰道群落相似。有趣的是，盡管剖腹產(chǎn)嬰兒和陰道分娩嬰兒在生命的前六個(gè)月表現(xiàn)出相似的微生物群成熟度，但與陰道分娩嬰兒相比，剖腹產(chǎn)嬰兒的微生物群成熟度在接下來的6個(gè)月中停滯不前。在隨后的一年中，剖腹產(chǎn)嬰兒的微生物群多樣性逐漸成熟，并與陰道分娩嬰兒的微生物群相似。然而，仍在不同分娩方式的嬰兒的主要微生物群中觀察到顯著差異。例如，在出生后的前三個(gè)月，與陰道分娩的嬰兒相比，剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒Actinobacteria和Bacteroidetes的水平較低，而Firmicute的水平較高，而陰道分娩的嬰兒主要由Bifidobacterium、Bacteroides、Clostridium和Lactobacillus定植。研究表明，與陰道分娩嬰兒相比，剖腹產(chǎn)嬰兒患T1D、肥胖癥、哮喘、乳糜瀉和兒童期死亡的概率更高。因此，分娩方式會(huì)影響出生后嬰兒第一年的腸道微生物群。（二）喂養(yǎng)方式喂養(yǎng)方式是生命早期腸道微生物組組成的另一個(gè)決定性因素。眾所周知，母乳喂養(yǎng)有利于嬰兒腸道菌群的形成。母乳喂養(yǎng)可以直接為嬰兒提供來自母親的益生菌，同時(shí)通過給予嬰兒人乳寡糖作為益生元，間接促進(jìn)腸道中有益Bifidobacterium的生長。母乳喂養(yǎng)嬰兒的微生物組成與配方奶喂養(yǎng)嬰兒的微生物組成不同。在生命的前三個(gè)月，與母乳喂養(yǎng)的嬰兒相比，配方奶喂養(yǎng)的嬰兒的微生物群成熟度、系統(tǒng)發(fā)育多樣性和細(xì)菌豐度的增長速度顯著降低。在此期間，Lactobacillus、Staphylococcus、Megasphaera和Actinobacteria在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中含量更高，而Clostridiales和Proteobacteria在配方奶喂養(yǎng)的嬰兒中含量更高。研究發(fā)現(xiàn)，有益Bifidobacterium、Lactobacillus和Clostridia的豐度與母乳喂養(yǎng)呈正相關(guān)，與配方奶粉喂養(yǎng)呈負(fù)相關(guān)，母乳喂養(yǎng)嬰兒的功能性Lachnospiraceae的豐度降低。此外，大多數(shù)母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道微生物組的合成蛋氨酸、支鏈氨基酸、半胱氨酸/絲氨酸、蘇氨酸和精氨酸的能力增強(qiáng)。研究表明，在引入固體食物之前，純母乳喂養(yǎng)（EBF）嬰兒的腸道微生物群相比非EBF嬰兒的腸道微生物群有很大不同，其特點(diǎn)是Bifidobacterium豐度較高，而Bacteroidetes和Clostridiales豐度較低。除了母乳喂養(yǎng)外，固體食物的攝入還導(dǎo)致微生物組成發(fā)生巨大變化，不僅表現(xiàn)在在向相對(duì)穩(wěn)定的群落過渡方面，而且SCFA產(chǎn)量、維生素生物和碳水化合物合成都增加了。有趣的是，輔食攝入的模式也會(huì)影響腸道微生物群。在細(xì)菌α-多樣性和Roseburia豐度方面，12個(gè)月大的嬰兒主導(dǎo)的固體食物攝入組（即嬰兒主導(dǎo)的斷奶改良方式，在6個(gè)月大時(shí)攝入固體食物，隨后自主攝入家庭食物）比傳統(tǒng)攝入方式組（即父母用勺子喂糊狀食物）更低。（三）環(huán)境因素環(huán)境因素，尤其是生命早期使用抗生素，會(huì)延遲腸道微生物群的成熟時(shí)間。例如，接觸抗生素的兒童表現(xiàn)出比未接觸抗生素的兒童更慢的腸道微生物群成熟；這在第6個(gè)月和第12個(gè)月之間最為明顯，主要是由于缺乏Lachnospiraceae和Erysipelotrichaceae。此外，用β-內(nèi)酰胺或大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行早期脈沖抗生素治療（PAT）可能會(huì)影響宿主腸道微生物群的代謝；這些影響包括減少糖酵解和糖異生途徑并增加檸檬酸循環(huán)、核苷合成和氨基酸合成。此外，在用低劑量青霉素處理小鼠的PAT中，Lactobacillus、CandidatusArthromitus、Allobaculum的豐度降低，免疫相關(guān)基因表達(dá)發(fā)生改變，包括免疫細(xì)胞的分化、活化、黏附、募集和數(shù)量減少；這些影響會(huì)導(dǎo)致肥胖癥并在其一生中繼續(xù)影響宿主。此外，早期抗生素暴露引起的改變使宿主易患疾病，如肥胖癥、T1D和哮喘。四、腸道菌群對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)發(fā)育的影響（一）微生物群及其代謝產(chǎn)物對(duì)腸道發(fā)育和穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)制腸道微生物群是人類健康和福祉的關(guān)鍵因素。首先，腸道微生物群促進(jìn)腸道成熟。新生兒胃腸道的結(jié)構(gòu)和功能尚不成熟。腸道微生物群通過調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝、上皮屏障完整性和免疫力，在免疫系統(tǒng)的發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，尤其在腸道穩(wěn)態(tài)維持中。多種腸道細(xì)菌和腸道來源的代謝物參與維持腸道穩(wěn)態(tài)，包括對(duì)外來病原體入侵的抵抗和抗炎維持穩(wěn)態(tài)（圖1）。在眾多共生微生物群中，分段絲狀細(xì)菌（SFB）是調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)免疫反應(yīng)特別重要的腸道微生物。T細(xì)胞和B細(xì)胞是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞成分。SFB與消化道上皮細(xì)胞緊密相連，啟動(dòng)T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化，促進(jìn)平衡的免疫應(yīng)答。圖1.腸道菌群在免疫發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持中的作用。腸道微生物促進(jìn)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，有助于宿主在抵抗外來病原侵襲和抗炎穩(wěn)態(tài)之間取得平衡，建立一個(gè)平衡成熟的免疫系統(tǒng)。SFB：分段絲狀細(xì)菌；GPR：G蛋白偶聯(lián)受體；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子β；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶；DC：樹突狀細(xì)胞；SAA：血清淀粉樣蛋白A；ROS：活性氧；HDAC組蛋白脫乙酰酶；IL：白細(xì)胞介素；Treg：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；Foxp3+：Foxp轉(zhuǎn)錄因子3；Th：輔助性T細(xì)胞。

輔助性T（Th）細(xì)胞是一種受腸道嚴(yán)格調(diào)控的效應(yīng)T細(xì)胞。腸道微生物群的早期定植誘導(dǎo)免疫Th細(xì)胞亞群，如Th1、Th17和調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的分化和反應(yīng)，對(duì)于維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。例如，SFB的定植通過誘導(dǎo)血清淀粉樣蛋白A（SAA，一種在肝臟中合成的急性期血漿蛋白）和來自腸上皮細(xì)胞的活性氧（ROS，由來自腸上皮細(xì)胞的超氧化物和不完全還原產(chǎn)生的短暫親電化學(xué)物質(zhì)）來促進(jìn)Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)。成熟的Th17細(xì)胞通過分泌白介素（IL）-17、IL-17F和IL-22來保護(hù)宿主免受細(xì)菌感染，尤其在小腸固有層中。除SFB外，Clostridium還可誘導(dǎo)叉頭盒蛋白3（Foxp3+）Treg細(xì)胞的發(fā)育。Clostridium物種激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的產(chǎn)生，MMP產(chǎn)生具有生物活性的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），誘導(dǎo)Foxp3+

Treg細(xì)胞的發(fā)育和維持。Foxp3+

Treg細(xì)胞被激活后可分泌IL-10。IL-10通過抑制IL-12和IL-23來抑制Th1和Th17的分化，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞發(fā)揮免疫耐受以維持免疫穩(wěn)態(tài)。小腸Peyer斑塊的生發(fā)中心可以通過SFB的附著來激活，從而促進(jìn)B細(xì)胞的激活?；罨腂細(xì)胞（即漿細(xì)胞）可以通過血淋巴循環(huán)遷移回腸黏膜；然后循環(huán)漿細(xì)胞分泌免疫球蛋白A（IgA，黏膜表面產(chǎn)生的主要抗體同位素，協(xié)助腸道微生物群的發(fā)育和維持）。此外，IgA分泌可以阻止SFB黏附于上皮細(xì)胞，從而抑制免疫激活。除了與宿主直接相互作用，共生微生物群還可以通過腸道來源的代謝物，如SCFA（包括丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽）調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。SCFA通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPR）促進(jìn)腸道免疫的發(fā)育。例如，醋酸鹽通過抑制組蛋白脫乙酰酶（HDAC）活性觸發(fā)Th1和Th17細(xì)胞的發(fā)育。醋酸鹽可以通過抑制Escherichia

coli

O157:H7志賀毒素的轉(zhuǎn)運(yùn)，誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，促進(jìn)Th17細(xì)胞的發(fā)育，保護(hù)宿主免受致命感染，從而維持腸上皮屏障的完整性。此外，丁酸鹽可以通過刺激GPR109A信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)Foxp3+

Treg細(xì)胞分化。Foxp3+

Treg細(xì)胞的堆積及其抑制活性可以由丁酸鹽和丙酸鹽通過GPR43抑制HDAC活性來驅(qū)動(dòng)。因此，腸道微生物群促進(jìn)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，并幫助宿主在抵抗外來病原體入侵和抗炎穩(wěn)態(tài)之間取得平衡。腸道來源的LPS是先天免疫系統(tǒng)發(fā)育的另一個(gè)重要因素。LPS被認(rèn)為是宿主先天免疫系統(tǒng)最有效的刺激劑之一。例如，研究人員已經(jīng)證明LPS可能會(huì)影響腸道相關(guān)淋巴組織中Treg細(xì)胞的成熟。此外，LPS可以通過Payer斑塊腔表面上的微折疊細(xì)胞被運(yùn)輸?shù)缴掀は聢A頂，然后被樹突細(xì)胞采樣并呈遞給淋巴細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生IgA的B細(xì)胞的成熟。此外，低內(nèi)毒素LPS的優(yōu)勢(shì)可能會(huì)誘導(dǎo)和改變先天免疫系統(tǒng)的激活、誘導(dǎo)Treg細(xì)胞或阻止Th1/Th17反應(yīng)，所有這些對(duì)于調(diào)節(jié)腸道免疫平衡至關(guān)重要。因此，LPS對(duì)腸道免疫細(xì)胞至關(guān)重要。（二）神經(jīng)發(fā)育過程中的腸道微生物群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腸道微生物影響神經(jīng)發(fā)育的能力使它們對(duì)人類發(fā)育產(chǎn)生了另一個(gè)重大影響。這些發(fā)現(xiàn)已通過幼齡無菌（GF）動(dòng)物的行為和對(duì)其進(jìn)行的認(rèn)知評(píng)估得到證實(shí)。眾所周知，大腦的海馬、紋狀體和杏仁核區(qū)域與學(xué)習(xí)、記憶、運(yùn)動(dòng)和情緒有關(guān)（圖2）。海馬體主要負(fù)責(zé)記憶和空間導(dǎo)航。研究發(fā)現(xiàn)GF小鼠海馬中低聚果糖（FOS）活性、5-羥色胺受體1A（5-HT1A）水平和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)降低，導(dǎo)致其記憶和工作功能受損。紋狀體整合了運(yùn)動(dòng)和情緒反應(yīng)，并與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的基底神經(jīng)節(jié)和邊緣系統(tǒng)密切相關(guān)。GF小鼠紋狀體中多巴胺、血清素神經(jīng)遞質(zhì)和突觸囊泡蛋白（突觸發(fā)生的間接標(biāo)志物）增加會(huì)導(dǎo)致焦慮樣行為。此外，杏仁核（“情緒大腦”邊緣系統(tǒng)的一部分）中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、5-HT1和BDNF水平的降低，以及GF小鼠紋狀體的改變，導(dǎo)致冒險(xiǎn)行為的增加。圖2.神經(jīng)發(fā)育過程中腸道微生物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的神經(jīng)免疫互作。NMDAR：NMDA受體；5-HT：5-羥色胺；BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；FOS：低聚果糖。盡管已知微生物群-腸-腦軸涉及神經(jīng)、激素和免疫信號(hào)傳導(dǎo)，但對(duì)其確切機(jī)制（大腦和腸道通過該軸進(jìn)行雙向交流）尚未完全了解。兩種主要類型的神經(jīng)細(xì)胞參與腸道微生物群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的串?dāng)_。這些神經(jīng)細(xì)胞類型之一是小膠質(zhì)細(xì)胞，該類細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的天然免疫細(xì)胞，占大腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的10%~15%。小膠質(zhì)細(xì)胞在生命早期參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，并在人的一生中參與抗原呈遞、吞噬作用和炎癥調(diào)節(jié)。微生物代謝物包括SCFA、組胺和色氨酸代謝物，是軸中必不可少的信使。SCFA在促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞成熟和維持正常生理功能方面發(fā)揮重要作用。組胺是小膠質(zhì)細(xì)胞的另一個(gè)重要發(fā)育信號(hào)，據(jù)報(bào)道組胺可以調(diào)節(jié)宿主行為和認(rèn)知。除了食物來源，來自腸道的組胺分泌細(xì)菌還包括Escherichiacoli、Lactobacillusvaginalis

和Morganellamorganii。微生物來源的組胺影響小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和分泌促炎因子，有助于神經(jīng)發(fā)育過程中的免疫穩(wěn)態(tài)。星形膠質(zhì)細(xì)胞是一組具有多種功能的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中另一種重要的免疫細(xì)胞類型。除了在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用外，星形膠質(zhì)細(xì)胞還參與離子穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)遞質(zhì)清除、糖原儲(chǔ)存、血腦屏障的維持和神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。腸腔中大多數(shù)未消化的膳食色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚，然后通過微生物和肝酶進(jìn)一步代謝或修飾，產(chǎn)生對(duì)芳烴受體（AhR）具有不同親和力的吲哚衍生物。來自膳食色氨酸的微生物代謝物可以激活A(yù)hR以減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥。此外，5-羥色胺（5-HT）（由5-羥色氨酸形成的色氨酸衍生而來）是已知的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展過程中，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化和遷移以及軸突生長、髓鞘形成和突觸形成的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。研究還表明腸道微生物群Clostridial在調(diào)節(jié)源自腸嗜鉻蛋白的5-HT水平方面發(fā)揮重要作用。最近，研究發(fā)現(xiàn)自閉癥譜系障礙（ASD）小鼠模型中腸道微生物群的改變與腸道5-HT的產(chǎn)生受損有關(guān)。有趣的是，與正常飲食的小鼠相比，營養(yǎng)豐富飲食的小鼠微生物多樣性顯著提高；伴隨著腸道微生物組的明顯改變，營養(yǎng)豐富飲食的小鼠表現(xiàn)出改善的記憶、學(xué)習(xí)和焦慮行為。這一證據(jù)表明，飲食引起的微生物群的短暫變化會(huì)影響行為，這是一個(gè)需要進(jìn)一步研究的有吸引力的問題。五、從嬰兒期到兒童期的腸道微生物群及其臨床意義了解嬰兒期到兒童期健康腸道微生物群的特征，可為腸菌相關(guān)兒科疾病提供治療新靶點(diǎn)，有利于早期發(fā)現(xiàn)易感人群，還可以促進(jìn)形成預(yù)防和治療這些疾病的新策略，包括干預(yù)生命早期即“窗口”期的微生物群。許多研究表明，某些腸菌紊亂伴隨兒科疾病甚至成年后疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。（一）肥胖癥在過去的幾十年中，大多數(shù)國家的超重和肥胖癥兒童的患病率持續(xù)上升，被認(rèn)為是一項(xiàng)重大的全球健康挑戰(zhàn)。最近的報(bào)道估計(jì)，2016年有4000萬5歲以下兒童以及超過3.3億5~19歲兒童和青少年患肥胖癥。肥胖癥通常始于兒童期或青春期，是許多主要慢性病（如2型糖尿病和冠心?。┑淖畲笪ｋU(xiǎn)因素之一。有趣的是，兒童早期反復(fù)接觸抗生素與較高的平均體重指數(shù)（BMI）和肥胖癥傾向有關(guān)。與人類基因組的遺傳成分一樣，人類微生物組在肥胖癥的發(fā)展中也起著重要作用。最近的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)表明，三歲超重兒童的胎糞微生物組（Bacteroidetes比例更高）與正常體重兒童的胎糞微生物組不同。同一項(xiàng)研究表明，腸道微生物群（首過胎糞）與嬰兒在懷孕和分娩期間超重存在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)針對(duì)比利時(shí)兒童的研究表明，肥胖癥兒童的Firmicutes/Bacteroidetes比例較高，Lactobacillus水平也較高，Staphylococcusaureus的比例分別與炎癥標(biāo)志物和能量攝入呈正相關(guān)。此外，在生命的最初幾個(gè)月，Streptococci

和

Bifidobacterium的定植可以預(yù)測(cè)BMI的變化，并且對(duì)BMI的影響取決于未來抗生素的使用。值得注意的是，Stanislawski等證實(shí)兩歲嬰兒的腸道微生物組分類和α多樣性測(cè)量與晚年的BMI有很強(qiáng)的相關(guān)性，可以作為識(shí)別肥胖癥高危兒童的指標(biāo)。最近，在肥胖癥兒童中發(fā)現(xiàn)了Blautia物種（尤其是

Blautialuti和Blautiawexlerae）的消失，可能導(dǎo)致代謝炎癥和胰島素抵抗。腸道微生物群的改變可能通過SCFA等代謝物促進(jìn)肥胖癥的發(fā)展。SCFA是可以與回腸和結(jié)腸的腸內(nèi)分泌L細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的GPR41和GPR43結(jié)合的配體。SCFA在肥胖癥發(fā)展中的作用是有爭(zhēng)議的。研究表明，富含纖維的飲食與肥胖癥和代謝綜合征的發(fā)病率較低有關(guān)。這可能是因?yàn)橛煽砂l(fā)酵膳食纖維轉(zhuǎn)化而來的SCFA可以通過激活游離脂肪酸受體（FFAR）、促進(jìn)肽YY（PYY）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），抑制食欲、增加飽腹感和預(yù)防肥胖癥的發(fā)生。然而，與此形成鮮明對(duì)比的是，其他研究表明，富含纖維的飲食實(shí)際上可能會(huì)促進(jìn)而不是預(yù)防肥胖癥的發(fā)展。例如，肥胖癥兒童具有大量的Firmicutes/Bacteroidetes，這些細(xì)菌可促進(jìn)SCFA與GPR41/GPR43的結(jié)合；脂肪細(xì)胞中GPR的激活可觸發(fā)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞中PYY的分泌。反過來，PYY可以減慢腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，提高能量攝取效率，并導(dǎo)致肥胖。其他研究結(jié)果還表明，過量的SCFA會(huì)擾亂能量調(diào)節(jié)的平衡，同時(shí)可以與FFAR相互作用并參與胰腺β細(xì)胞葡萄糖刺激的胰島素分泌和食欲控制肽激素的釋放。因此SCFA在肥胖癥和相關(guān)疾病中的作用仍然是一個(gè)重要爭(zhēng)論點(diǎn)。革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的LPS是導(dǎo)致肥胖癥的另一個(gè)重要因素。在脂肪生成中，LPS參與免疫反應(yīng)，介導(dǎo)免疫細(xì)胞的炎癥和浸潤，從而干擾腸道屏障和隨后細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物的易位。此外，腸道微生物組的改變會(huì)導(dǎo)致肝臟、心臟和腎臟中膽汁酸池的變化，進(jìn)而影響法尼醇X受體核拮抗劑，導(dǎo)致肥胖癥和胰島素抵抗。（二）1型糖尿病T1D是一種以胰島β細(xì)胞為靶點(diǎn)的自身免疫性疾病。隨著時(shí)間的推移，TID已成為世界范圍內(nèi)一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（InternationalDiabetesFederation）的數(shù)據(jù)，1110100名20歲以下兒童和青少年患有T1D，全球T1D總體年增長率約為3%。已有研究表明，T1D與自身抗體相關(guān)，自出生后第一年就可以發(fā)現(xiàn)這種抗體，而年輕時(shí)患有T1D的患者病情更嚴(yán)重。由于攜帶T1D相關(guān)人類白細(xì)胞抗原風(fēng)險(xiǎn)等位基因的個(gè)體的發(fā)生率僅為50%，因此非遺傳因素在T1D的發(fā)展中很重要。最近的研究強(qiáng)調(diào)了腸道菌群在T1D中的作用。如Leiva-Gea等發(fā)現(xiàn)腸道菌群，包括Bacteroides、Ruminococcus、Veillonella、Blautia和Streptococcus在T1D患者中富集，并且使脂質(zhì)和氨基酸代謝、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)、LPS生物合成相關(guān)的代謝基因表達(dá)、花生四烯酸代謝、抗原加工和呈遞以及趨化因子信號(hào)通路得到增強(qiáng)。此外，Vatanen等發(fā)現(xiàn)T1D患者中參與細(xì)菌發(fā)酵和SCFA生物合成的基因水平較低。他們還發(fā)現(xiàn)，健康兒童腸道中可能含有大量益生菌，如Lactobacillus，而T1D兒童的微生物群可能以Lactobacillus為主。值得注意的是，腸道微生物代謝產(chǎn)物SCFA的減少與糖尿病易感性密切相關(guān)。由于飲食、感染、藥物等因素的影響，糞便SCFA，尤其是醋酸鹽和丁酸鹽的減少，導(dǎo)致胰島Treg細(xì)胞減少，自身免疫T細(xì)胞增多，最終誘發(fā)T1D。更具體地說，丁酸鹽缺乏會(huì)減少腸上皮細(xì)胞的附著，增加腸道通透性，并增加細(xì)菌抗原暴露，從而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致T1D的自身免疫。除了SCFA外，在早期PAT治療的小鼠中，還證明了一種使宿主易患T1D的微生物群，其特征是Bacteroidetes和Actinobacteria減少，Proteobacteria和

Akkermansiamuciniphila

增加。（三）過敏性疾病——哮喘和食物過敏哮喘是一種慢性炎癥性疾病，影響全球超過3億人。食物過敏在嬰幼兒中很常見，兒童中的總體患病率為12%。微生物群假說表明，腸道微生物群在過敏和哮喘等免疫疾病中將環(huán)境變化與免疫系統(tǒng)聯(lián)系起來。多項(xiàng)研究檢驗(yàn)了腸道微生物群與兒童過敏性疾病之間的關(guān)系。Zimmermann等通過薈萃分析確定兒童過敏性疾病和哮喘的發(fā)生與Bacteroidaceae、Clostridiaceae和Enterobacteriaceae的富集，Bifidobacteriaceae和Lactobacillaceae的減少密切相關(guān)。另一項(xiàng)針對(duì)加拿大嬰兒的研究發(fā)現(xiàn)，在3個(gè)月大的嬰兒中，F(xiàn)aecalibacterium、Lachnospira、Veillonella和Rothia屬豐度低與過敏性疾病和哮喘的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。同樣，一項(xiàng)針對(duì)美國1~11個(gè)月大嬰兒進(jìn)行監(jiān)測(cè)的縱向研究表明，F(xiàn)aecalibacterium、Lachnospira、Veillonella和Rothia豐度較低的一個(gè)月大嬰兒在4歲時(shí)哮喘發(fā)病率較高。此外，在使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物進(jìn)行治療的嬰兒中發(fā)現(xiàn)了微生物群的長期改變，這與哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加和抗生素相關(guān)體重增加的傾向有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了生命早期腸道微生物組對(duì)健康的貢獻(xiàn)。此外，微生物代謝物，如高濃度的12,13-diHOME會(huì)影響過敏性疾病的發(fā)生率。牛奶過敏（CMA）是嬰兒期最常見的過敏現(xiàn)象，影響全球2%~3%的嬰兒。研究表明，CMA與腸道微生物群之間存在密切關(guān)系。例如，Canani等發(fā)現(xiàn)CMA嬰兒腸道菌群的多樣化，其主要特征是Lachnospiraceae和Ruminococcaceae的富集，Bifidobacterium和

Escherichia的減少。Bunyavanich等還對(duì)牛奶過敏嬰兒進(jìn)行了縱向研究，他們分析了3~16個(gè)月大嬰兒的糞便樣本，然后在幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)（在入學(xué)時(shí)、6個(gè)月、12個(gè)月，然后每年一次，直到8歲）進(jìn)行了臨床評(píng)估、牛奶特異性IgE水平和牛奶皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)。有趣的是，富含Clostridium和Firmicutes的嬰兒與牛奶過敏癥狀有關(guān)，這些癥狀在他們8歲時(shí)消退。值得注意的是，雖然大多數(shù)兒童早期食物過敏癥狀會(huì)在兒童后期自我修復(fù)，但對(duì)某些過敏原（如花生或堅(jiān)果）的敏感性可能會(huì)持續(xù)到成年。根據(jù)不同的潛在病理生理學(xué)特性，食物不良反應(yīng)可分為食物不耐受（非免疫介導(dǎo)）和食物敏感（免疫介導(dǎo)）。除了免疫機(jī)制，現(xiàn)有研究已將食物過敏與由腸道感染或共生腸道微生物群的變化引起的各種微生物信號(hào)聯(lián)系起來。例如，Bifidobacterium通過產(chǎn)生醋酸鹽促進(jìn)腸上皮完整性并防止致命感染，然后通過誘導(dǎo)肥大細(xì)胞凋亡緩解食物過敏。此外，SCFA或色氨酸衍生代謝物可以直接調(diào)節(jié)黏膜免疫功能和腸道屏障完整性，從而影響身體對(duì)食物的敏感性。此外，丁酸鹽通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3+

Treg細(xì)胞的比例和功能來調(diào)節(jié)宿主對(duì)食物抗原或過敏原的耐受性。有趣的是，丁酸鹽的存在會(huì)導(dǎo)致食物過敏，而細(xì)菌代謝物的缺乏可能會(huì)損害腸道穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致宿主容易發(fā)生食物過敏。（四）發(fā)育遲緩發(fā)育遲緩是一種嚴(yán)重的生長障礙疾病，影響全球1.55億5歲以下兒童。發(fā)育遲緩與反復(fù)腹瀉感染、衛(wèi)生條件差和營養(yǎng)缺乏有關(guān)，其中營養(yǎng)缺乏又與腸道微生物群的改變有關(guān)。重要的是，發(fā)育遲緩的兒童的Escherichiacoli/Shigella

sp.、Campylobacter

sp.、Proteobacteria相對(duì)豐富，但Clostridia減少。在對(duì)印度南部兒童的另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)育遲緩的兒童富含Bacteroidetes、Campylobacterales和Desulfovibrio。發(fā)育遲緩可能是由環(huán)境腸道功能障礙（EED）導(dǎo)致的，此外還被猜測(cè)是由以口咽物種為特征的小腸細(xì)菌的過度生長所導(dǎo)致；因?yàn)檫@種過度生長會(huì)導(dǎo)致局部炎癥，從而引起腸道吸收和消化功能受損。發(fā)育遲緩中腸道微生物群的紊亂與免疫反應(yīng)和腸道通透性的變化有關(guān)。具有特定生物學(xué)和功能的微生物產(chǎn)品可能會(huì)影響兒童對(duì)EED的敏感性。例如，研究發(fā)現(xiàn)，在贊比亞兒童中，Citrobacterrodentium可降低兩種EED癥狀，即腸絨毛高度和增加的腸道通透性。發(fā)育遲緩兒童體內(nèi)的微生物群可以減少一些代謝途徑，如氨基酸、碳水化合物利用和B族維生素代謝，從而導(dǎo)致EED。

（五）自閉癥譜系障礙ASD是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，發(fā)生在出生后的前三年，其特征是社交溝通障礙、狹窄和有限的興趣以及重復(fù)行為。ASD影響美國2.24%的兒童，而中國ASD的患病率為每10000名兒童中有11.8人。除了認(rèn)知方面，胃腸道疾病是ASD兒童常見的非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在一項(xiàng)關(guān)于中國ASD兒童的研究中，發(fā)現(xiàn)Bacteroidetes/Firmicutes的比例豐富，Sutterella、Odoribacter

和

Butyricimonas的相對(duì)豐度，以及Veillonella

和

Streptococcus減少。此外，某些腸道微生物群可能參與ASD的發(fā)病機(jī)制。例如，與健康對(duì)照組相比，在患有胃腸道障礙的ASD兒童的胃腸道活檢中發(fā)現(xiàn)了高致病率的Sutterella物種。此外，Sandler等發(fā)現(xiàn)在口服6周抗生素萬古霉素（萬古霉素是一種針對(duì)Clostridia的抗生素）治療ASD的10名兒童中，其中8名兒童的神經(jīng)行為癥狀和胃腸道癥狀得到顯著改善。這些研究有力地表明Sutterella和Clostridia等細(xì)菌在自閉癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。微生物群也可能參與ASD的免疫和炎癥反應(yīng)。例如，已經(jīng)報(bào)道了在ASD中小膠質(zhì)細(xì)胞的失調(diào)，其體內(nèi)平衡、成熟和功能受到腸道微生物群（如Bacteroidesdistasonis、Lactobacillussalivarius和ClostridiumclusterXIV）的影響。此外，微生物代謝產(chǎn)物SCFA可以通過抑制HDAC來抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的成熟，然后改變這些細(xì)胞捕獲抗原的能力并減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。SCFA還可以調(diào)節(jié)腸道激素（包括PYY、GLP-1、胰島素、生長素釋放肽和瘦素）的分泌，所有這些都已被證明與ASD相關(guān)。ASD兒童腸道微環(huán)境中芳香族物質(zhì)、谷氨酸代謝和膽汁酸代謝的變化也極為重要。例如，在ASD小鼠模型中，腸道Bifidobacterium和Blautia的減少與膽汁酸和色氨酸代謝缺乏以及社交互動(dòng)受損有關(guān)。此外，Wang等發(fā)現(xiàn)ASD患者谷氨酸代謝的變化與低水平的Bacteroidesvulgatus以及高水平的有害Eggerthellalenta

和Clostridiumbotulinum有關(guān)。學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，減少的腸道2-酮基谷氨酸是ASD的潛在生物標(biāo)志物，與腸道激素11-脫氧人前列腺素F（PGF2）直接相關(guān)，并影響神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸抑制/興奮性失衡。（六）炎癥性腸病近年來，兒科IBD的全球發(fā)病率一直在上升。在美國和加拿大，IBD的發(fā)病率約為每100000名兒童中有10例，并且還在繼續(xù)上升。在兒科IBD病例中，4%出現(xiàn)在5歲之前，18%出現(xiàn)在10歲之前，并在青春期達(dá)到高峰。IBD包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），通常始于兒童期或青春期；IBD以慢性腸道炎癥為特征，由遺傳決定因素的復(fù)雜相互作用、黏膜屏障破壞、異常炎癥信號(hào)、耐受性喪失和環(huán)境觸發(fā)因素引起。在環(huán)境危險(xiǎn)因素中，腸道菌群在小兒IBD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用?；純嚎艻BD兒童的微生物多樣性顯著降低。在UC中，腸道中已知陽性細(xì)菌（如Eubacteriumrectale、Faecalibacteriumprausnitzii）的豐度顯著減少，而已知病原體（如Escherichiacoli）則富集。CD與α多樣性降低有關(guān)；Enterobacteriaceae、Pasteurellaceae、Veillonellaceae、Fusobacteriaceae的豐度增加；以及Erysipelotrichales、Bacteroidales、Clostridiales豐度減少。另一項(xiàng)使用宏蛋白質(zhì)組學(xué)的研究報(bào)道了兒科IBD中增加的4種門：Proteobacteria、Verrucomicrobia、Ascomycota和Spirochetes。與兒科IBD明顯相關(guān)的屬是減少的Bacteroides和增加的Faecalibacterium。腸道來源的代謝物也參與兒科IBD的發(fā)展。例如，小兒IBD中產(chǎn)SCFA細(xì)菌的數(shù)量和丁酸鹽的濃度已被證明減少，這與腸黏膜中促炎免疫細(xì)胞數(shù)量顯著增加有關(guān)，甚至與IBD的表現(xiàn)和嚴(yán)重程度相關(guān)。六、微生態(tài)干預(yù)——益生菌/益生元和糞便菌群移植（一）益生菌/益生元——兒科疾病的治療和安全問題通過提供益生菌或益生元干預(yù)腸道微生物群，可以有效改善與代謝、過敏和自身免疫疾病相關(guān)的兒科疾病癥狀。益生菌和益生元是有益于宿主健康的微生物群管理工具。益生菌的共識(shí)定義是“活的微生物，當(dāng)給予足夠量時(shí)，賦予宿主健康益處”，而益生元的定義是“宿主微生物選擇性利用的底物，賦予健康益處”。多項(xiàng)研究調(diào)查了益生元對(duì)兒科疾病的影響。Nicolucci等觀察到菊粉治療顯著降低了肥胖癥兒童的身體脂肪和軀干脂肪，并與Bifidobacterium增加和Bacteroidesvulgatus減少有關(guān)。在小鼠模型中，長鏈菊粉被證明能通過調(diào)節(jié)腸道-胰腺免疫、屏障功能和微生物穩(wěn)態(tài)來抑制T1D。此外，益生元Bimuno?低聚半乳糖被用于治療自閉癥兒童6周后，自閉癥兒童的胃腸功能和反社會(huì)行為得到改善，Lachnospiraceae顯著增加，糞便和尿液代謝物發(fā)生明顯變化。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童服用4種益生菌菌株（Bifidobacteriuminfantis

Bi-26、Lactobacillusrhamnosus

HN001、Bifidobacteriumlactis

BL-04和

Lactobacillusparacasei

LPC-37）與FOS的混合益生菌后，自閉癥和胃腸道癥狀的嚴(yán)重程度得到顯著緩解。當(dāng)給予Lactobacillusacidophilus益生菌補(bǔ)充劑時(shí)，發(fā)育遲緩的印度兒童的體重、身高和發(fā)病率，以及腹瀉、發(fā)燒、咳嗽和感冒癥狀均有所改善。盡管存在爭(zhēng)議，但益生菌對(duì)自身免疫性疾病的療效仍是一個(gè)熱門話題。例如，Savilahti等為孕婦（夫婦雙方其中一方或雙方有醫(yī)生診斷的過敏癥）從第36個(gè)妊娠周到分娩提供混合益生菌膠囊，其中包括

Lactobacillus

GG（ATCC53103）、Lactobacillusrhamnosus

LC705（DSM7061）、Bifidobacteriumbreve

Bb99（DSM,13692）、Propionibacteriumfreudenreichii

ssp.

shermanii

JS（DSM7076）。嬰兒被給予相同的膠囊6個(gè)月，并在2歲、3歲和15歲時(shí)接受隨訪。然而，益生菌治療對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)生沒有影響。相比之下，Huang等評(píng)估了Lactobacillusparacasei（LP）、Lactobacillusfermentum（LF）及其組合（LP+LF）對(duì)兒童哮喘的影響，發(fā)現(xiàn)益生菌干預(yù)有效降低了哮喘的嚴(yán)重程度，LP+LF的組合似乎比單獨(dú)使用LP或LF更有效。此外，Buffington等益生菌Lactobacillusreuteri糾正母體高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖癥小鼠大腦腹側(cè)被蓋區(qū)的催產(chǎn)素水平和突觸功能障礙，并選擇性地逆轉(zhuǎn)社會(huì)缺陷——與后代神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的特定行為異常肥胖小鼠。敗血癥的發(fā)生是補(bǔ)充益生菌的風(fēng)險(xiǎn)之一，尤其在新生兒和孕婦中。例如，Lactobacillusrhamnosus

GG引起的敗血癥在嬰兒中已有報(bào)道，包括右心室和肺動(dòng)脈雙出口狹窄修復(fù)術(shù)后并發(fā)癥一例、短腸綜合征兩例。也有報(bào)道稱嬰兒服用Lactobacillus后過敏反應(yīng)增加。至于有害的代謝活動(dòng)，從在重癥監(jiān)護(hù)中使用益生菌的兒童中觀察到感染并發(fā)癥的增加趨勢(shì)。其他代謝問題包括益生菌產(chǎn)生的D-乳酸的影響和膽汁鹽的解偶聯(lián)。盡管理論上可以在腸道或其他地方的益生菌生物體和其他生物體之間進(jìn)行橫向基因轉(zhuǎn)移，但迄今為止尚未報(bào)道有關(guān)抗生素耐藥性轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)。為了提高益生菌干預(yù)的安全性，迫切需要研究益生菌活性的潛在機(jī)制。益生菌的理論風(fēng)險(xiǎn)也必須根據(jù)所用微生物的特性進(jìn)行評(píng)估。此外，應(yīng)合理利用微生物群落和相關(guān)動(dòng)物模型設(shè)計(jì)的類器官，以更好地探索益生菌的作用機(jī)制。

（二）糞便微生物群移植——兒科疾病的治療和安全問題糞便微生物群移植（FMT）是一種耐受性良好、簡單且有前景的兒科疾病治療方法。FMT已用于治療兒科疾病，如ASD、IBD、Clostridiumdifficile感染和難治性腹瀉。與成人的研究結(jié)果一致，患Clostridiumdifficile感染的兩歲兒童的癥狀通過FMT得到緩解，并且在隨訪的6個(gè)月內(nèi)沒有復(fù)發(fā)。FMT也緩解了兩名頑固性腹瀉兒童的病情。有趣的是，在給予初始高劑量FMT和每日低劑量維持7~8周后，7~16歲ASD兒童的胃腸道癥狀減少了約80%，這種改善維持了8周。在IBD中也發(fā)現(xiàn)FMT的積極作用：對(duì)10~17歲兒童進(jìn)行兩周FMT治療，可改善UC和CD結(jié)腸炎評(píng)分，而相關(guān)的副作用是自限性和良性的。在最近一項(xiàng)關(guān)于母親FMT的研究中，7名剖腹產(chǎn)嬰兒接受了母親的FMT；母親的微生物組成逐漸顯示出與陰道分娩嬰兒微生物組成的相似性。本研究表明，母親產(chǎn)后FMT可以恢復(fù)剖腹產(chǎn)嬰兒的微生物群落，為預(yù)防兒科疾病提供新的方向。最近，剖腹產(chǎn)出生的30名嬰兒口服接種了母體陰道細(xì)菌樣本，而相關(guān)測(cè)試結(jié)果尚未公布。然而，一些研究報(bào)道了不良反應(yīng)。因此，應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議以保持FMT安全。七、嬰幼兒腸道菌群的結(jié)論與展望腸道菌群與人類的生長發(fā)育密切相關(guān)。人類生命前三年微生物群的定植和菌群是微生物群建立以及可能的醫(yī)學(xué)干預(yù)的極其重要的“窗口”階段。然而，需要闡明腸道微生物群的動(dòng)態(tài)變化及其與嬰幼兒疾病的因果關(guān)系，以促進(jìn)高度專業(yè)化的治療。盡管現(xiàn)有的研究結(jié)果是基于大樣本的長期隨訪研究，但由于腸道微生態(tài)的影響因素較多，這些研究的效果受到其單因素樣本分組設(shè)計(jì)的限制，因此未來的研究需要多因素樣本分