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達(dá)珂病例分享達(dá)珂病例分享第1頁
臨床資料患者劉XX,男,80歲,因“發(fā)覺血小板降低三年,頭暈、乏力二月余”于-07-09入院。血小板維持在30~80×10^9/L之間。無齦血、鼻腔出血,無發(fā)燒、盜汗。近3個(gè)月來患者體重下降約8斤。既往史:否定“糖尿病、甲亢、高血壓病、冠心病、消化性潰瘍”等病史,40余年前有肺結(jié)核、甲型肝炎等傳染病史。達(dá)珂病例分享第2頁
入院查體T36.7℃BP118/75mmHg全身皮膚未見顯著瘀點(diǎn)、瘀斑及黃染,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。中度貧血貌,瞼結(jié)膜較蒼白,口唇淡紅,無發(fā)紺,牙齦無滲血。胸骨壓痛(-),兩肺叩診清音,呼吸音粗,未聞及顯著干、濕性羅音。心率78次/分,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平、軟,無壓痛及反跳痛,肝、脾肋下未觸及,雙下肢輕度浮腫。達(dá)珂病例分享第3頁輔助檢驗(yàn)AA免疫分型:CD3+CD4+31.3%,CD3+CD8+33.4%,;溶血檢驗(yàn):未見異常;貧血檢驗(yàn):葉酸、B12、EPO正常,鐵蛋白:635.6ng/ml;PNH檢測(7-5蘇大附一院):粒細(xì)胞Flaer-:0.0%、單核細(xì)胞Flaer-:0.0%,紅細(xì)胞CD59-:0.2%。血常規(guī)(7-5蘇大附一院):WBC2.16*10^9/L,NEU1.04*10^9/L,Hb
56g/L,Plt15×10^9/L。
達(dá)珂病例分享第4頁
輔助檢驗(yàn)骨髓形態(tài):骨髓增生活躍,巨核細(xì)胞成熟障礙,血小板降低(MDS待排)。鐵染色:細(xì)胞外鐵++,細(xì)胞內(nèi)鐵68%,其中+7%、++10%、+++21%、++++10%、環(huán)鐵20%。RT-PCR:WT1融合基因拷貝數(shù)<10copies/10000copies。干細(xì)胞抗體:粒系CD34+/IgG:3.1%、干系CD15+/IgG+:1.5%、紅系GPA+/IgG+:25.8%。白血病免疫分型:分析1.3%幼稚細(xì)胞群體,未見異常表示。達(dá)珂病例分享第5頁診斷MDS-RCMD中危-1達(dá)珂病例分享第6頁
治療安雄、復(fù)方皂礬丸口服;G-CSF、EPO、白介素-11;成份輸血支持治療;8月21日起予達(dá)珂32mg靜滴×3d。達(dá)珂病例分享第7頁
治療前血常規(guī)時(shí)間血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)血紅蛋白7月5日2.16×10^9/L1.75×10^12/L15×10^9/L1.04×10^9/L56g/L7月10日2.26×10^9/L1.7×10^12/L23.1×10^9/L1.2×10^9/L52g/L7月19日6.94×10^9/L1.8×10^12/L68.4×10^9/L(輸血后)6.0×10^9/L63.7g/L(輸血后)7月27日3.6×10^9/L1.84×10^12/L22.9×10^9/L2.6×10^9/L65.5g/L8月9日2.96×10^9/L2.9×10^12/L26.8×10^9/L2.1×10^9/L82.2g/L8月19日3.85×10^9/L2.8×10^12/L27.4×10^9/L2.26×10^9/L74.2g/L達(dá)珂病例分享第8頁
治療后血常規(guī)時(shí)間血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)血紅蛋白8月26日3.89×10^9/L2.3×10^12/L26.5×10^9/L2.8×10^9/L74.1g/L9月3日2.0×10^9/L1.65×10^12/L20.7×10^9/L1.3×10^9/L54.5g/L9月9日1.37×10^9/L2.0×10^12/L49.6×10^9/L1.0×10^9/L70.1g/L9月14日1.85×10^9/L2.12×10^12/L36.8×10^9/L1.2×10^9/L75.1g/L9月20日2.35×10^9/L2.02×10^12/L59.8×10^9/L2.0×10^9/L70.9g/L9月27日2.89×10^9/L2.95×10^12/L79.1×10^9/L2.3×10^9/L84.2g/L10月6日2.87×10^9/L3.2×10^12/L87.3×10^9/L2.41×10^9/L93.8g/L10月12日4.71×10^9/L3.89×10^12/L115×10^9/L3.75×10^9/L113g/L達(dá)珂病例分享第9頁
第二療程10-16至10-18給予達(dá)珂32mgqd*3d達(dá)珂病例分享第10頁
治療前后血常規(guī)改變時(shí)間血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)血紅蛋白10月12日4.71×10^9/L3.89×10^12/L115×10^9/L3.75×10^9/L113g/L10月21日5.14×10^9/L4.0×10^12/L112×10^9/L3.1×10^9/L118g/L10月27日4.96×10^9/L3.98×10^12/L96×10^9/L3.2×10^9/L117g/L10月30日5.34×10^9/L4.5×10^12/L43×10^9/L3.7×10^9/L120g/L11月5日4.23×10^9/L3.8×10^12/L34.6×10^9/L3.4×10^9/L112g/L11月10日2.89×10^9/L2.98×10^12/L59×10^9/L2.3×10^9/L94.2g/L11月26日4.3×10^9/L3.2×10^12/L67.3×10^9/L3.5×10^9/L103.8g/L12月06日4.89×10^9/L3.89×10^12/L73×10^9/L3.75×10^9/L130g/L達(dá)珂病例分享第11頁
第三療程12-18至12-20給予達(dá)珂32mgqd*3d達(dá)珂病例分享第12頁
治療前后血常規(guī)改變時(shí)間血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)血紅蛋白12月18日4.8×10^9/L3.89×10^12/L105×10^9/L3.7×10^9/L113g/L12月21日3.0×10^9/L4.67×10^12/L80×10^9/L2.1×10^9/L130g/L12月27日5.54×10^9/L4.3×10^12/L55.4×10^9/L3.3×10^9/L123g/L12月30日6.43×10^9/L3.28×10^12/L46.2×10^9/L3.7×10^9/L113g/L01月5日2.85×10^9/L3.1×10^12/L31.5×10^9/L1.8×10^9/L107g/L01月11日2.51×10^9/L2.98×10^12/L34.6×10^9/L1.7×10^9/L99.1g/L01月17日1.91×10^9/L1.2×10^12/L92×10^9/L3.5×10^9/L111g/L01月25日4.6×10^9/L4.05×10^12/L107×10^9/L3.71×10^9/L121g/L達(dá)珂病例分享第13頁MDS治療目標(biāo)及治療伎倆演變
輸血抗生素目標(biāo)支持治療1990之前支持治療低甲基化藥品移植免疫抑制劑目標(biāo)改變疾病自然進(jìn)程延緩疾病進(jìn)展促進(jìn)總生存期低甲基化藥品組蛋白乙?;种苿┓峄D(zhuǎn)移酶抑制劑血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑聯(lián)合治療目標(biāo)改進(jìn)生活質(zhì)量促進(jìn)總生存期終止疾病進(jìn)展?治愈?生長因子:Epo,G-CSF,GM-CSF低劑量化療目標(biāo)解除癥狀1995之后至今未來達(dá)珂病例分享第14頁方案選擇可采取針對不一樣目標(biāo)個(gè)體化治療計(jì)劃對IPSS中低危和中危-1,提升生活質(zhì)量,血液學(xué)改進(jìn)和延長生存依然是重點(diǎn)。中危-2和高危,進(jìn)展為急性白血病或者因疾病進(jìn)展而死亡風(fēng)險(xiǎn)很高,治療目標(biāo)包含疾病自然病程改變,細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和生活質(zhì)量提升。MDS治療策略(NCCN)達(dá)珂病例分享第15頁支持治療:輸血,生長因子,抗生素等;臨床監(jiān)控,社會心理支持,生活質(zhì)量評定低強(qiáng)度治療
低甲基化治療---地西他濱,阿扎胞苷:根除病態(tài)造血克隆并恢復(fù)正常造血;免疫調(diào)整藥(IMiDs)—沙利度胺,雷那度胺:刺激正常殘余造血干/祖細(xì)胞和(或)改進(jìn)病態(tài)造血克隆造血效率;
免疫抑制劑治療—抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG),環(huán)孢素
組蛋白脫乙?;?HDAC)抑制劑,替匹法尼,氯法拉濱,高三尖杉酯堿,伊馬替尼等。高強(qiáng)度治療:干細(xì)胞移植:有治愈MDS可能,但老齡和供者限制以及HSCT伴隨風(fēng)險(xiǎn)使大多數(shù)患者不適于這項(xiàng)治療。達(dá)珂移植前橋接,移植復(fù)發(fā)后應(yīng)用?;熕幤罚旱珜夏昊颊卟荒苣褪埽讖?fù)發(fā)
MDS治療選擇達(dá)珂病例分享第16頁
地西他濱作用機(jī)制DACOGENTM化學(xué)名為5-氮雜-2’-脫氧胞苷酸。屬于抗代謝藥品,是脫氧胞苷酸類似物,它能夠與DNA聚合酶相互作用,并在DNA復(fù)制過程中摻入到細(xì)胞DNA中。一旦地西他濱摻入到DNA中,它將與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)永久結(jié)合(C原子與N原子區(qū)分)。此種作用最終降低了細(xì)胞內(nèi)DNMT濃度。地西他濱降低了DNMT生物學(xué)活性,從而使“超甲基化”基因去甲基化。這么,會引發(fā)那些緘默基因“再重新激活”。達(dá)珂病例分享第17頁達(dá)珂?作用機(jī)制-去甲基化達(dá)珂?DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)不可逆地與DNMT和達(dá)珂?結(jié)合AtallahE,KantarjianH,Garcia-ManeroG.ExpertOpinPharmacother.;8(1):65-73.達(dá)珂?經(jīng)過磷酸化后直接摻入DNA,與甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMT)不可逆結(jié)合,降低細(xì)胞中DNMT濃度,逆轉(zhuǎn)DNA過分甲基化狀態(tài),到達(dá)治療MDS目標(biāo)達(dá)珂病例分享第18頁機(jī)理探討:達(dá)珂可能誘導(dǎo)細(xì)胞分化,這被認(rèn)為對于MDS和其它血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者有利達(dá)珂還有可能增強(qiáng)機(jī)體對于惡性細(xì)胞自然免疫應(yīng)答另外,達(dá)珂細(xì)胞毒作用還能夠誘導(dǎo)惡性細(xì)胞凋亡,加速其死亡
達(dá)珂作用機(jī)制-其它方面達(dá)珂病例分享第19頁
甲基化程度高顯著縮短生存期甲基化程度低,生存期長甲基化程度高,生存期短時(shí)間(月)時(shí)間(月)生存百分比(%)無進(jìn)展生存百分比(%)甲基化程度低甲基化程度高甲基化程度低甲基化程度高P=0.004P=0.0007達(dá)珂病例分享第20頁體外試驗(yàn)表明,地西他濱可促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟動物試驗(yàn)表明,地西他濱可促進(jìn)血小板釋放Jh,WangTheeffectofdecitabineonmegakaryocytematurationandplateletrelease。ThrombHaemost;106:337–343。即使DNA去甲基化在巨核細(xì)胞分化過程中角色仍需要證實(shí),當(dāng)前證實(shí)地西他濱主要經(jīng)過增強(qiáng)血小板釋放和促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟兩種機(jī)理升高血小板計(jì)數(shù)。地西他濱提升血小板:體外研究達(dá)珂病例分享第21頁
EHA:治療早期PLT升高提醒更加好預(yù)后第2個(gè)療程血小板反應(yīng)情況是OS獨(dú)立原因。2個(gè)療程血小板升高患者中91.4%患者在后續(xù)治療中取得療效。達(dá)珂病例分享第22頁
哪種類型MDS患者對達(dá)珂反應(yīng)最好繼發(fā)MDS;骨髓有較多發(fā)育不良特征;8號染色體三體MDS患者反應(yīng)差;骨髓細(xì)胞增生低下MDS患者與增生正?;蝻@著活躍MDS患者反應(yīng)相同;防止用于MDS病史較長患者—可能引發(fā)正??寺≡偕芰档?。達(dá)珂病例分享第23頁影響地西他濱療效和生存預(yù)后原因影響CR率不良預(yù)后原因:有過先前治療MDSMDS而不是CMMLMDS病程較長沒有,有1-2個(gè),或者有3個(gè)不良預(yù)后原因患者CR率分別是53%,16%,和7%影響生存不良預(yù)后原因:5或7號染色體異常年紀(jì)曾有除外生長因子其它MDS治療沒有、有1-2個(gè)或者有3個(gè)不良預(yù)后原因患者18個(gè)月生存率分別是82%,50%,和33%.KantarjianH,etal.Cancer,;109:265-273.達(dá)珂病例分享第24頁
地西他濱不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞降低癥,血小板降低癥、貧血、發(fā)燒性中性粒細(xì)胞降低等;胃腸道不良反應(yīng)極少見,發(fā)生率不到5%。總體來講,地西他濱耐受性良好,不良反應(yīng)能夠控
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