前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(2021版)

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識（2021版）前列腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年升高，嚴重威脅男性健康。骨骼是前列腺癌最主要的轉(zhuǎn)移部位，超過70％的晚期前列腺癌患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)事件（SREs）。骨轉(zhuǎn)移及其引發(fā)的SREs如脊髓壓迫、病理性骨折等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。概念與定義1.溶骨性改變循環(huán)系統(tǒng)中的前列腺癌細胞經(jīng)血行轉(zhuǎn)移進入骨髓，腫瘤細胞因子刺激成骨細胞高表達核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)，RANKL與破骨細胞表面的核因子-κB受體活化因子(RANK)結(jié)合而激活破骨細胞，降解骨基質(zhì)造成溶骨性改變。骨質(zhì)溶解釋放轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等生長因子，促進前列腺癌細胞生長。2.成骨性改變前列腺癌細胞可能分泌增加成骨細胞活性的因子，包括BMPs、TGF-β、內(nèi)皮素-1、成纖維細胞生長因子家族等，促進成骨細胞增殖和分化。當腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至骨骼時，可與羥基磷灰石(骨基質(zhì)主要成分)混雜并大量富集于新病灶，引發(fā)一系列病理性的成骨，共同構(gòu)成成骨性轉(zhuǎn)移的特殊臨床病理表現(xiàn)。發(fā)病機制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移好發(fā)部位依次為骨盆、脊柱，顱骨轉(zhuǎn)移者較為少見；外周骨中，股骨發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率大于四肢骨。（1）脊柱骨轉(zhuǎn)移灶可能引起脊髓壓迫，患者可出現(xiàn)劇烈放射性疼痛，甚至引發(fā)截癱。（2）廣泛骨轉(zhuǎn)移的患者可同時伴有全身癥狀，如疲勞、消瘦、貧血、甚至全身多器官衰竭。（3）伴有高鈣血癥的患者可累及全身多系統(tǒng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸道消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等，未及時糾正高鈣血癥的患者還可出現(xiàn)惡性腫瘤惡液質(zhì)癥狀。臨床表現(xiàn)早期診斷可及時預防和治療SERs，減少或延緩SERs對患者帶來的不利影響。當患者出現(xiàn)以下情況時，應(yīng)懷疑是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移：（1）骨痛或骨折。（2）脊髓或神經(jīng)受壓癥狀。（3）血堿性磷酸酶升高。（4）高鈣血癥。若初診的前列腺癌患者Gleason評分≥８分或臨床分期≥Ｔ３期，也可將其視為骨轉(zhuǎn)移高危人群。此外，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移還需要結(jié)合病史、癥狀、體征、影像學檢查共同判斷，當臨床診斷有疑問時可進行活檢。診斷1.單光子發(fā)射計算機輔助斷層顯像(SPECT)SPECT锝-99（99ｍTc）-亞甲基二磷酸鹽(MDP)全身骨顯像是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移首選的篩查方法。2.X線平片X線平片不建議作為早期篩查手段。但可以對懷疑存在骨質(zhì)異?；虼嬖谙嚓P(guān)臨床癥狀的患者進行進一步確認，判斷骨質(zhì)破壞程度或者是否有骨折，并根據(jù)骨質(zhì)破壞程度評價病理骨折的風險。3.CTCT檢查是確定骨病變大小和評估骨皮質(zhì)受累范圍的較好的檢測方法之一。診斷4.MRIMRI可作為評價骨轉(zhuǎn)移骨髓浸潤的首選工具。同時，MRI能夠準確顯示骨轉(zhuǎn)移灶侵犯的部位、范圍以及周圍軟組織受累的情況。5.正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）PET-CT可早期診斷骨轉(zhuǎn)移病變，可將PET-CT作為SPECT后的進一步檢查手段。6.骨穿刺活檢骨穿刺活檢為有創(chuàng)性檢查，對于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移或同時伴有其他器官轉(zhuǎn)移的病灶，影像學檢查已經(jīng)明確提示存在骨質(zhì)破壞的患者不必常規(guī)進行。但當SPECT全身骨顯像檢查發(fā)現(xiàn)孤立性骨病灶，懷疑為骨轉(zhuǎn)移且影像學檢查顯示無骨質(zhì)破壞征象的患者，需通過骨穿刺活檢病理檢查以確定是否有骨轉(zhuǎn)移。診斷7.骨代謝標志物（BMs）BMs如堿性磷酸酶等可反映骨的代謝狀況，當腫瘤骨轉(zhuǎn)移時，骨的重塑過程明顯加快，骨代謝率增高，骨代謝指標的改變往往明顯早于影像學所發(fā)現(xiàn)的形態(tài)學改變。BMs尚不建議用于骨轉(zhuǎn)移的確診。診斷治療（一）骨改良藥物治療1.雙膦酸鹽類藥物雙膦酸鹽有較強的骨親和性，能特異地與骨質(zhì)中的羥磷灰石結(jié)合，抑制破骨細胞活性，從而抑制骨質(zhì)吸收。唑來膦酸治療推薦：預防SERs；治療惡性高鈣血癥；預防接受雄激素剝奪療法(ADT)治療患者的骨量減少。2.地舒單抗地舒單抗是特異性靶向RANKL的全人源的單克隆抗體（IgG2單抗），可阻止RANKL和RANK結(jié)合，抑制破骨細胞的增殖和活化，減少骨溶解，增加骨密度。地舒單抗治療推薦：預防SERs；治療雙膦酸鹽無法控制的惡性高鈣血癥；預防接受ADT治療患者的骨量減少。治療3.不良反應(yīng)及用藥注意事項（1）頜骨壞死：初始治療前應(yīng)進行口腔檢查和預防性治療，并保持良好的口腔衛(wèi)生狀態(tài)。開始骨改良藥物治療，應(yīng)盡量避免侵入性口腔科操作。（2）低鈣血癥：未在骨改良藥物治療期間應(yīng)注意每日補充適量維生素D和口服鈣劑，在治療初期和治療期間監(jiān)測血鈣變化。（3）腎不良反應(yīng)：靜脈輸注唑來膦酸需根據(jù)血清肌酐清除率進行減量，對于嚴重腎功能不全患者，不推薦靜脈輸注唑來膦酸。對于腎功能不全的患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。治療（二）抗腫瘤治療積極治療原發(fā)疾病是解決骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病的重要前提。晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌可根據(jù)是否進行過內(nèi)分泌治療分為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。治療（三）鎮(zhèn)痛治療（1）對于輕度疼痛（NRS≤3分）：可選用非甾體抗炎藥物，如果存在使用非甾體抗炎藥物的禁忌證，也可考慮使用低劑量阿片類藥物。（2）中度疼痛（3分＜NRS＜7分）：可使用弱阿片類藥物，也可使用低劑量強阿片類藥物，并可聯(lián)合使用非甾體抗炎藥物以及輔助鎮(zhèn)痛藥物（鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥類藥物和抗抑郁類藥物等）。（3）重度疼痛（NRS≥7分）：首選強阿片類藥，并可合用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物及輔助鎮(zhèn)痛藥物。此外，骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用地舒單抗或雙膦酸鹽等骨改良藥物，能有效延緩疼痛的加重，減少阿片類藥物的使用比例。治療（四）放射性治療1.局部放療對于寡轉(zhuǎn)移前列腺癌，有證據(jù)表明放療可改善生存；有癥狀的骨轉(zhuǎn)移，進行姑息止痛放療，能有效緩解疼痛及恢復功能；對有可能引起嚴重癥狀的軀干承重骨骨轉(zhuǎn)移，如脊柱和股骨，可在癥狀出現(xiàn)前進行預防性放療，降低骨折的風險。2.放射性核素治療氯化鐳[233Ra]適用于伴有癥狀性骨轉(zhuǎn)移且無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌患者，在多西他賽治療前后皆可使用。治療（五）外科治療（１）負重長管狀骨適應(yīng)證。（２）脊柱適應(yīng)證。（３）骨盆適應(yīng)證。治療（六）介入治療1.消融治療適應(yīng)證：全身各部位以溶骨性骨破壞為主的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移腫瘤，病灶數(shù)目≤3個，最大直徑＜5cm者（需考慮消融后骨骼的承重能力）；多發(fā)前列腺癌骨轉(zhuǎn)