臨床藥代動力學(xué)

關(guān)于臨床藥代動力學(xué)生理?xiàng)l件的改變病理改變直接影響藥物的體內(nèi)過程對藥物代謝動力學(xué)的影響較大的疾病1，肝功能障礙2，腎功能障礙3，充血性心力衰竭概述4，內(nèi)分泌疾病第2頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)肝功能異常時(shí)臨床藥物代謝動力學(xué)的改變肝臟疾病時(shí)影響藥物代謝動力學(xué)的因素1.CYP含量和活性下降2.肝清除率下降3.藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低4.肝血流量減少5.首關(guān)效應(yīng)低下和生物利用度增加第3頁,共41頁，2024年2月25日，星期天一、CYP含量和活性下降急性肝病時(shí)CYP活性幾乎不發(fā)生變化或輕度改變慢性肝病、肝硬化時(shí)CYP活性明顯下降在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化時(shí)僅為正常肝的63％、36％和47％(一）CYP含量減少（二)CYP的活性下降肝硬化時(shí)CYP的總量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明顯降低第4頁,共41頁，2024年2月25日，星期天二、肝清除率下降肝疾患時(shí)肝清除率明顯降低肝血流量大幅度下降肝硬化時(shí)由于肝細(xì)胞廣泛被破壞，導(dǎo)致CYP的量和功能明顯降低，肝內(nèi)在清除率下降正常人（h）肝硬化（h）氯霉素地西泮茶堿4.646.66.010.45105.628.8肝硬化時(shí)半衰期延長的藥物加大了藥物中毒的危險(xiǎn)性第5頁,共41頁，2024年2月25日，星期天三、藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低原因：1、肝臟功能障礙，肝臟的蛋白合成功能下降2、內(nèi)源性抑制物蓄積內(nèi)源性抑制物:血漿中游離脂肪酸、膽紅素、尿素內(nèi)源性抑制物能與藥物競爭血漿蛋白的結(jié)合部位危害：血漿中游離型增多，容易導(dǎo)致藥物過量和中毒第6頁,共41頁，2024年2月25日，星期天四、肝血流量減少肝硬化時(shí)肝血流量減少的原因正常人肝血流量為心輸出量的1/4，約1.5L/min肝血流的75%由門靜脈供給，25％來自肝動脈肝硬化時(shí)由于肝外側(cè)枝循環(huán)的形成，門靜脈血流的50－75％不經(jīng)肝而進(jìn)入大循環(huán)，導(dǎo)致肝血流量明顯減少。第7頁,共41頁，2024年2月25日，星期天利用生理學(xué)藥物代謝動力學(xué)模型，藥物的肝清除率用下式表示：CLH＝Q×fu×CLint/(Q+fu×CLint)（式1）Q為肝血流量、fu是血漿游離藥物濃度與總藥物濃度的比例分?jǐn)?shù)、CLint為內(nèi)在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝臟藥物代謝、排泄的能力。定義為藥物在消除臟器中的消除速度與從該臟器流出血液中游離藥物濃度的比值當(dāng)fu×CLint>>Q時(shí)，根據(jù)式1，

CLH＝Q

即藥物的肝清除率與肝血流量相等。

符合這種條件的藥物被稱為肝血流限速藥物（flow－limiteddrug）

當(dāng)fu×CLint<<Q時(shí)，根據(jù)式1，CLH＝fu×CLint

符合這種條件的藥物被稱為肝代謝活性限速藥物（capacity－limiteddrug）

第8頁,共41頁，2024年2月25日，星期天肝代謝活性限速藥物，由于CLH＝fu×CLint，與肝血流量無關(guān)即使在肝硬化時(shí)肝血流量減少，肝清除率的變化也不明顯例：肝硬化時(shí)肝代謝活性限速藥物華法令的肝清除率下降不明顯對于肝血流限速藥物，由于CLH＝Q

肝血流量明顯減少時(shí)肝清除率也隨之顯著下降肝血流限速藥物利多卡因第9頁,共41頁，2024年2月25日，星期天五、首關(guān)效應(yīng)低下和生物利用度增加導(dǎo)致藥物的首關(guān)效應(yīng)低下的原因1，肝硬化時(shí)門靜脈回流受阻，肝血流量減少2，肝內(nèi)在清除率降低3，肝攝取比下降導(dǎo)致生物利用度增加的原因首關(guān)效應(yīng)低下肝高攝取藥物如拉貝洛爾、利多卡因、普萘洛爾、噴他佐辛等首關(guān)效應(yīng)明顯，AUC和生物利用度增加顯著甲苯磺丁脲、茶堿等幾乎無首關(guān)效應(yīng)的藥物，其AUC和生物利用度變化不明顯第10頁,共41頁，2024年2月25日，星期天常見的有明顯首關(guān)效應(yīng)的藥物維拉帕米尼非地平氯丙嗪地爾硫卓右丙氧芬噴他佐辛拉貝洛爾哌甲酯異丙腎上腺素阿司匹林嗎啡哌唑嗪利多卡因硫酸甘油乙酰氨基酚哌替啶米帕明色甘酸鈉普萘洛爾氯美噻唑阿普洛爾氫化可的松多塞平左旋多巴咪達(dá)唑侖美托洛爾螺內(nèi)酯去甲替林丙米嗪甲睪酮第11頁,共41頁，2024年2月25日，星期天基于藥代動力學(xué)的改變，肝疾患用藥時(shí)的注意事項(xiàng)1.藥物的肝清除率下降、2.蛋白結(jié)合降低3.Cmax和AUC增大4.藥物的血漿半衰期延長藥物在體內(nèi)蓄積為了安全有效用藥，肝病時(shí)應(yīng)對其劑量進(jìn)行調(diào)整第12頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)腎臟功能異常時(shí)人體臨床藥物代謝動力學(xué)腎臟功能異常影響腎小球?yàn)V過率及腎血流量、腎小管分泌以及腎小管重吸收，從而改變藥代動力學(xué)過程（一）藥物的吸收減少以及生物利用度改變

腎功能障礙尿毒癥胃炎消化道管壁水腫藥物的吸收減少腎功能障礙腎臟對廢物的排泄功能下降

血氨和胃內(nèi)氨濃度升高胃內(nèi)容pH升高

藥物的解離度發(fā)生變化影響口服藥物從胃腸道的吸收生物利用度降低雙氫可待因的AUC比正常人的AUC高70％第13頁,共41頁，2024年2月25日，星期天（二）藥物的血漿蛋白結(jié)合率以及分布容積的改變藥物的血漿蛋白結(jié)合率降低原因1，蛋白合成功能下降，產(chǎn)生低白蛋白血癥，使蛋白數(shù)量減少，藥物的蛋白結(jié)合位點(diǎn)數(shù)下降2，誘發(fā)尿毒癥的內(nèi)源性物質(zhì)(如脂肪酸、芳香氨基酸、肽類等)以及某些藥物代謝產(chǎn)物蓄積，從而競爭藥物與白蛋白的結(jié)合部位3，尿毒癥時(shí)藥物的白蛋白結(jié)合部位發(fā)生結(jié)構(gòu)或構(gòu)型改變，使藥物的親和力降低蛋白結(jié)合降低游離型藥物升高分布容積增大如苯妥英鈉、多西霉素、頭孢菌素類第14頁,共41頁，2024年2月25日，星期天腎機(jī)能低下時(shí)酸性藥物的蛋白結(jié)合率（％）藥物腎機(jī)能正常腎機(jī)能低下芐星青霉素6644頭孢唑啉8569氯貝特9791氯唑西林9580雙氯西林9791氟氯青霉素9492呋塞米9694吲哚美辛9090美托拉宗9590萘普生99.899.2戊巴比妥6659苯妥英8874吡咯他尼

9488水楊酸8774磺胺甲惡唑6642華法令9998第15頁,共41頁，2024年2月25日，星期天（三）藥物的代謝發(fā)生改變主要經(jīng)肝臟代謝而消除的藥物，在腎功能不全時(shí)其消除速度發(fā)生變化。氧化反應(yīng)

安替比林↑苯妥英↑還原反應(yīng)

乙?；磻?yīng)異煙肼↓

普魯卡因胺↓水解反應(yīng)

胰島素↓

腎功不全時(shí)消除速度發(fā)生改變的肝代謝型藥物

主要代謝反應(yīng)類型藥物

消除速度

氫化可的松↓

肼屈嗪↓

普魯卡因↓第16頁,共41頁，2024年2月25日，星期天（四）藥物的排泄發(fā)生改變經(jīng)腎臟排泄比例高的藥物，在腎功能不全時(shí)對藥物排泄的影響較大經(jīng)腎臟排泄比例低的藥物，其排泄的程度受影響較小主要經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎功能不全時(shí)PK的變化1，消除變慢、消除半衰期延長腎功能不全時(shí)原形藥或其活性代謝物蓄積在體內(nèi)2，Cmax和AUC增大、藥理作用增強(qiáng)3，易產(chǎn)生毒性反應(yīng)第17頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

腎功不全時(shí)消除半衰期發(fā)生變化的藥物

消除半衰期（hr）

阿莫西林1.012.5頭孢呋辛1.614.0慶大霉素2.742.0紅霉素1.83.2四環(huán)素6.065.0環(huán)丙沙星4.68.0氧氟沙星5.532.5氟康唑25.0125.0地高辛30.085.0依那普利24.040.0

藥物

腎功正常者腎功不全者阿替洛爾6.015.0第18頁,共41頁，2024年2月25日，星期天（六）血液透析對藥代動力學(xué)的影響血液透析時(shí)，除了對機(jī)體有害的物質(zhì)被排除外，使用中的藥物也有被排除的可能

第19頁,共41頁，2024年2月25日，星期天影響藥物在血液透析中被排除的因素1．分子量的大小分子量<500的藥物容易在透析中被排除如萬古霉素（分子量3300）、肝素（分子量6000～20000）幾乎不被透析所清除2．蛋白結(jié)合率藥物被透析排除的程度隨蛋白結(jié)合率的增加而減弱普奈洛爾的分子量259，但蛋白結(jié)合率高達(dá)90％～94％，因此不容易被透析所排除腎功能不全時(shí)血漿蛋白量低下，游離型藥物的比例增加，因此通過透析膜的比例也增加第20頁,共41頁，2024年2月25日，星期天3．水溶性水溶性大的藥物容易被排除4．分布容積分布容積大的藥物一般容易分布在組織中，血液中濃度一般較低，不容易在透析時(shí)被排除第21頁,共41頁，2024年2月25日，星期天基于藥代動力學(xué)的改變，腎功能不全時(shí)給藥方案的調(diào)整1.腎功能輕度障礙時(shí)，藥物維持量減為正常量的2/3～1/2，或給藥間隔時(shí)間延長至正常的1.5～2倍；2.中度障礙時(shí)，藥物維持量減為正常量的1/2～1/5，或給藥間隔延長至正常的2～5倍；3.重度腎功能障礙時(shí)，藥物維持量減為正常量的1/5～1/10，或給藥間隔延長至正常的5～10倍常用的調(diào)整劑量方法

1,減少給藥劑量而給藥間隔時(shí)間不變

2,延長給藥間隔時(shí)間而劑量不變

3,既減少給藥劑量又延長給藥間隔

第22頁,共41頁，2024年2月25日，星期天無論哪一種方法都需計(jì)算出劑量調(diào)整系數(shù)(dosageadjustmentcoefficients)，即腎臟排出給藥劑量的百分?jǐn)?shù)(或分?jǐn)?shù))

劑量調(diào)整系數(shù)=1-F(1-CLcr/100)

CLcr表示病人的肌酐清除率

F代表腎功能正常時(shí)經(jīng)腎臟排出給藥劑量的百分?jǐn)?shù)(或分?jǐn)?shù))

1.可了解腎功能異常時(shí)藥物經(jīng)腎臟排出給藥劑量的百分?jǐn)?shù)，2.將其與腎功能正常時(shí)相比，可間接了解腎功能損害的程度

劑量調(diào)整系數(shù)的計(jì)算公式計(jì)算劑量調(diào)整系數(shù)的意義第23頁,共41頁，2024年2月25日，星期天尿中排出原形藥%肌酐清除率（mL·min-1）01020406080120101.11.11.11.11.11.01.0201.31.21.21.11.11.11.0301.41.31.31.21.21.11.0401.71.61.51.41.31.11.0502.01.81.71.51.31.21.0602.52.22.01.71.41.31.0703.32.82.31.91.51.31.0805.03.73.02.11.71.41.09010.05.74.02.51.81.41.0100

12.06.03.02.01.51.0

劑量調(diào)整系數(shù)表

第24頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)充血性心力衰竭的藥物代謝動力學(xué)心肌收縮無力心輸出量明顯減少交感神經(jīng)功能亢進(jìn)水、鈉儲留靜脈壓升高(一)藥物吸收減少充血性心力衰竭時(shí)藥物代謝動力學(xué)改變的原因PK改變充血性心力衰竭腸黏膜水腫、淤血、胃排空速度減慢、腸管蠕動運(yùn)動減弱、胃腸道分泌液的減少吸收減少、生物利用度降低第25頁,共41頁，2024年2月25日，星期天(二)表觀分布容積減少理論上浮腫而導(dǎo)致血管外組織液增加肝臟淤血導(dǎo)致肝功能下降而使白蛋白合成減少血漿蛋白結(jié)合率下降，游離型藥物濃度增大表觀分布容積增大臨床上有效循環(huán)血量的明顯減少表觀分布容積減少給充血性心力衰竭病人投與利多卡因后，其表觀分布容積約減少50％第26頁,共41頁，2024年2月25日，星期天(三)藥物的代謝能力下降充血性心力衰竭肝臟淤血、低血氧癥營養(yǎng)不良CYP活性下降肝內(nèi)在清除率下降氨替比林的血漿清除率下降19％，半衰期延長40％。AUC增大32％(四)臟器血流減少，藥物消除變慢肝血流量減少肝藥酶活性降低，消除速率下降總體清除率減少利多卡因肝清除率下降，血中濃度上升腎血流量減少GFR下降腎清除率減少第27頁,共41頁，2024年2月25日，星期天(五)首關(guān)效應(yīng)減少、生物利用度增加肝CYP活性降低，肝內(nèi)在清除率下降而導(dǎo)致肝臟的首關(guān)效應(yīng)減少，生物利用度增加心力衰竭病人口服哌唑嗪后首關(guān)效應(yīng)明顯降低，生物利用度增加、t1/2延長、AUC明顯增加（六）藥物的排泄減少初期代償腎血流量的低下對腎小球?yàn)V過率影響不大腎局部的腎素、血管緊張素被激活，使腎小球輸出小動脈的收縮程度大于輸入小動脈，導(dǎo)致腎小球高壓、腎小球?yàn)V過率明顯減少而使藥物的排泄降低失代償?shù)?8頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)內(nèi)分泌疾病的藥物代謝動力學(xué)一、甲狀腺疾病的藥物代謝動力學(xué)主要包括甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢）和甲狀腺功能低下（甲低）1．吸收甲亢1）胃排空速度加快普萘洛爾、對乙酰氨基酚等藥物在小腸的吸收加快2）腸蠕動加快藥物吸收增加藥物吸收減少甲低消化道運(yùn)動減弱

某些藥物的吸收速度下降普萘洛爾、對乙酰氨基酚等藥物的吸收在甲低時(shí)減少第29頁,共41頁，2024年2月25日，星期天2．分布

表觀分布容積增加

血漿白蛋白a1一AG血漿蛋白結(jié)合率

游離型藥物

表觀分布容積增加表觀分布容積不變

苯妥英鈉、茶堿及丙硫氧嘧啶

甲亢甲低

表觀分布容積可減少

如地高辛

表觀分布容積的減少，可導(dǎo)致血藥濃度增高

第30頁,共41頁，2024年2月25日，星期天3．生物轉(zhuǎn)化

甲亢

肝藥酶活性增加

藥物代謝速度加快

清除率加大，半衰期縮短

普萘洛爾及美托洛爾的清除率可增加約50％

甲低

代謝速度減慢、清除率降低、半衰期延長

原因與肝藥酶活性下降、肝、腎血流量降低有關(guān)

如安替比林、普萘洛爾、丙硫氧嘧啶等藥物的半衰期可延長

第31頁,共41頁，2024年2月25日，星期天4．排泄

甲亢

腎小球?yàn)V過率增大及腎血流量增加

尿中排泄率增加

腎小管分泌亢進(jìn)

如地高辛

甲低

尿中排泄率降低。如地高辛及普萘洛爾

第32頁,共41頁，2024年2月25日，星期天甲亢和甲低時(shí)藥物代謝動力學(xué)變化的臨床意義

甲亢

分布容積加大、生物轉(zhuǎn)化亢進(jìn)、尿中排泄增加

清除率加大、半衰期縮短

達(dá)不到預(yù)期的治療效果

甲低

藥物在體內(nèi)蓄積

分布容積降低、生物轉(zhuǎn)化減弱、尿中排泄減少

藥物中毒

第33頁,共41頁，2024年2月25日，星期天二、糖尿病的藥物代謝動力學(xué)

1．血漿蛋白結(jié)合減少

1）血漿蛋白含量減少

原因2）內(nèi)源性結(jié)合抑制物蓄積游離脂肪酸增加

3）血漿蛋白的糖基化

如苯妥英、地西泮、華法林、利多卡因等

糖尿病病人服用地西泮后產(chǎn)生的血漿蛋白低下可因使用活性炭除去游離脂肪酸后而緩解，說明游離脂肪酸是導(dǎo)致藥物血漿蛋白降低的原因之一。

第34頁,共41頁，2024年2月25日，星期天2．代謝酶活性下降葡醛酸轉(zhuǎn)移酶活性降低

尿苷二磷酸脫氫酶的活性下降

UDPGA（尿苷二磷酸葡萄糖酸）的減少

乙酰氨基酚的代謝降低

3．腎清除率增加

尿流量增加，尿趨向于酸性，使弱堿性藥物的尿排泄增加，弱酸性藥物的尿排泄減少。

血漿藥物蛋白結(jié)合率下降，游離型增加，使蛋白結(jié)合率高的藥物腎清除率增加。

第35頁,共41頁，2024年2月25日，星期天基于藥代動力學(xué)的改變，糖尿病用藥時(shí)的注意事項(xiàng)

糖尿病時(shí)藥代動力學(xué)改變比較復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)病人的具體情況和藥物的特點(diǎn)來調(diào)整給藥劑量和給藥間隔。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。第36頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)肥胖者的藥代動力學(xué)改變肥胖者的藥代動力學(xué)改變的原因體重明顯增加導(dǎo)致藥物的分布容積以及肝、腎血流量發(fā)生顯著變化，從而使藥代動力學(xué)發(fā)生改變。一、清除率增加腎血流量增加，可導(dǎo)致一些藥物的總體清除率和腎清除率增加如