惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制化學(xué)因素 遺傳素質(zhì)物理因素生物因素 免疫狀態(tài)DNA損傷修復(fù)致癌物代謝機(jī)體 DNA損傷 基因突變 基因異常改變積累正常細(xì)胞 惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞

第2頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)研究原癌基因的概念和癌基因的概念抑癌基因凋亡調(diào)控基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因端粒、端粒酶和腫瘤第3頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天1976年對(duì)Rous肉瘤病毒的研究導(dǎo)致Src癌基因序列的發(fā)現(xiàn)，同年，用Src基因序列為探針,對(duì)正常小雞細(xì)胞進(jìn)行雜交試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞也有類似的基因此后的研究發(fā)現(xiàn)，與Src類似的DNA序列不僅存在于正常小雞細(xì)胞內(nèi),而且廣泛地存在于脊椎動(dòng)物中，在正常的細(xì)胞中表達(dá)。后來(lái),發(fā)現(xiàn)在果蠅中,酵母細(xì)胞中也存在與脊椎動(dòng)物癌基因同源的DNA序列。這說(shuō)明生物進(jìn)化過(guò)程的保守性，因而認(rèn)為這些基因在八至十億年前已有共同的祖先。一、原癌基因(proto-oncogene)第4頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天這些序列在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在的癌基因稱為原癌基因，原癌基因編碼的蛋白多為促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的蛋白。

BishopJM和VarmusHE由于70年代發(fā)現(xiàn)原癌基因在正常細(xì)胞的存在而獲得1989年的諾貝爾獎(jiǎng)。第5頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞癌基因(cellularoncogene)當(dāng)原癌基因發(fā)生異常使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，這些基因稱為細(xì)胞癌基因原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞癌基因的過(guò)程稱為原癌基因激活第6頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天原癌基因激活方式

點(diǎn)突變(pointmutation)

例如T24人類膀胱癌細(xì)胞的研究顯示

Ras基因(調(diào)控生長(zhǎng)分化）

GGC

GTC

甘氨酸

纈氨酸1212GTPGDP（Ras腫瘤蛋白）無(wú)活性Ras-GDP活化Ras-GTPXXMAP激酶通路轉(zhuǎn)錄激活激活細(xì)胞周期進(jìn)行Myc蛋白生長(zhǎng)因子—受體GTP第7頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

基因擴(kuò)增（geneamplification)---基因的拷貝數(shù)增加

染色體重排(chromosomalrearrangements)

包括易位（translocation）和倒轉(zhuǎn)（inversion）*易位使原癌基因被置于很強(qiáng)的啟動(dòng)子控制下而過(guò)度表達(dá)

例：Burkitt淋巴瘤c-myc的激活

*易位致基因融合，產(chǎn)生具致癌能力的融合蛋白例：慢性粒細(xì)胞白血病的費(fèi)城染色體，形成Bcr-Abl融合基因編碼Bcr/Abl融合蛋白啟動(dòng)子插入

使原癌基因過(guò)度表達(dá)，產(chǎn)生過(guò)量的結(jié)構(gòu)正常并能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白原癌基因激活方式第8頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene)

腫瘤抑制基因的產(chǎn)物限制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，其功能喪失可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化

Rb基因定位于13q14,其純合型丟失見(jiàn)于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤把正常的Rb基因引入視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞中可逆轉(zhuǎn)其腫瘤特性。

Rb基因的丟失或失活見(jiàn)于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等第9頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)錄因子E2FppE2F位點(diǎn)S期基因轉(zhuǎn)錄阻斷低磷酸化pRb轉(zhuǎn)錄因子E2Fpp高磷酸化pRbppppS期基因轉(zhuǎn)錄激活E2F位點(diǎn)Rb蛋白在控制G1/S期轉(zhuǎn)換中起重要作用cyclin/CDK生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)抑制因子第10頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天p53基因當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時(shí)P53活化---

抑制增殖促進(jìn)修復(fù)誘導(dǎo)凋亡——防止腫瘤發(fā)生P53突變或丟失---

錯(cuò)誤傳代、積累——導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化第11頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

三、凋亡調(diào)節(jié)基因與DNA修復(fù)基因

凋亡調(diào)控基因例*bcl-2基因的過(guò)度表達(dá)與濾泡型淋巴瘤發(fā)生有關(guān)（bcl-2蛋白抑制凋亡）*bax---促進(jìn)細(xì)胞凋亡

DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

*著色性干皮病患者有遺傳性DNA修復(fù)基因異常，易患皮膚癌第12頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、端粒、端粒酶和腫瘤

端粒（telomeres）

正常細(xì)胞分裂一定次數(shù)后就進(jìn)入老化階段，失去了分裂的能力，而這種控制細(xì)胞DNA復(fù)制次數(shù)的DNA重復(fù)序列則位于染色體末端，故稱其為端粒。

細(xì)胞的生命計(jì)時(shí)器端粒酶（telomerase）

端粒酶可使縮短的端粒得以恢復(fù)

絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有較高的端粒酶活性，并與其惡性程度有關(guān)。第13頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制遺傳因素腫瘤免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤第14頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

一、遺傳因素腫瘤病因中遺傳因素的證實(shí)：腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象第15頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤發(fā)病率的種族差異

新加坡的中國(guó)人馬來(lái)西亞人印度人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13.3:3:0.4移居到美國(guó)的華人鼻咽癌的發(fā)病率＞美國(guó)白人，高34倍黑人很少患母羊骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌＜白人，松果體瘤＞其它民族10多倍

第16頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天1913年,Warthin報(bào)道的癌家族,又稱G家族.1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤發(fā)病率高；

3.腫瘤有多發(fā)性；4.發(fā)病年齡早；

5.符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。第17頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（眼癌RB）遺傳性腫瘤第18頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第19頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.家族性結(jié)腸息肉（FPC）---遺傳性癌前病變IV123II12345I12III12345第20頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.I型神經(jīng)纖維瘤（NF1）第21頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.Wilms瘤(腎母細(xì)胞瘤）第22頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

二、腫瘤免疫腫瘤抗原是指細(xì)胞惡變過(guò)程中出現(xiàn)新抗原以及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。腫瘤抗原能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，是腫瘤免疫診斷和免疫防治的分子基礎(chǔ)。（一）腫瘤抗原第23頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因突變、重排細(xì)胞癌變過(guò)程中不表達(dá)基因的激活抗原合成過(guò)程的某些環(huán)節(jié)發(fā)生異常胚胎時(shí)期抗原的異常、異位表達(dá)基因產(chǎn)物的過(guò)度表達(dá)外源性基因的表達(dá)（病毒基因）1、第24頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1）腫瘤特異性抗原（TumorspecificantigenTSA）：只存在于某種腫瘤細(xì)胞表面，而不存在于相應(yīng)正常細(xì)胞或其它瘤細(xì)胞表面的新抗原。

結(jié)腸癌結(jié)腸粘膜乳腺癌結(jié)腸癌的TSA+++--

這個(gè)結(jié)論的得出是用腫瘤移植試驗(yàn)來(lái)證實(shí)的前列腺特異性抗原（PSA)：正常前列腺上皮細(xì)胞前列腺癌細(xì)胞2、腫瘤抗原的分類第25頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第26頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第27頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天證實(shí):腫瘤特異性抗原的存在；腫瘤抗原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答具有抗腫瘤作用。第28頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2）腫瘤相關(guān)抗原（Tumorassociatedantigen，TAA）：非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞或其它瘤細(xì)胞表面也有，但在細(xì)胞癌變時(shí)含量明顯增加的抗原。

胚胎肝細(xì)胞畸胎瘤肝癌甲胎蛋白（AFP）+++++

腫瘤胚胎抗原：在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎組織而不出現(xiàn)在成熟組織，但可出現(xiàn)在癌變組織中。胚胎期合成的正常成份，出生后可逐漸消失，細(xì)胞癌變后可再度出現(xiàn)，它可以存在于癌細(xì)胞的表面，也可從細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液中，成為分泌性抗原。

腫瘤分化抗原：腫瘤細(xì)胞具有與分化程度相關(guān)的某些抗原第29頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制1.細(xì)胞免疫效應(yīng)1）T細(xì)胞①CD4+T細(xì)胞:

活化后分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ和TNF細(xì)胞因子增強(qiáng)CTL的功能，并可激活巨噬細(xì)胞或其它APC，從而參與抗腫瘤作用。例如：IL-2為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL)活化所必需

IL-2和IFN-γ激活和增強(qiáng)CTL、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)

IFN-γ促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物1類分子（MHC-1)

IL-2,4,5,6可促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖和分化

CD4+CTL直接殺傷腫瘤細(xì)胞②CD8+T細(xì)胞：

一是通過(guò)抗原受體識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的特異性抗原，并在Th細(xì)胞的輔助下活化，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。二是活化CTL可分泌細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。第30頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第31頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天KillingoftumorcellsbyCTL第32頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天DirectCTLattackCTLTUMOURCELLFas(CD95)FasLTCRClassI+AgPerforinGranzymeB第33頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天③γδ+T細(xì)胞多分布在全身各處上皮組織內(nèi)不受經(jīng)典MHC分子限制殺傷對(duì)NK細(xì)胞不敏感的靶細(xì)胞免疫監(jiān)視功能的第一道防線第34頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天2）NK細(xì)胞

能直接非特異性地殺傷瘤細(xì)胞，抗瘤譜廣，不需要抗原預(yù)先致敏，不受MHC制約而先于CTL發(fā)揮作用，對(duì)白血病這類分散的腫瘤效果最佳，對(duì)實(shí)體瘤作用效果差，在早期，瘤細(xì)胞少時(shí)，效果好；反之，效果差，它的作用機(jī)制是：①NKR+瘤細(xì)胞抗原→直接地殺傷瘤細(xì)胞②NK細(xì)胞釋放的自然細(xì)胞殺傷因子，溶解瘤細(xì)胞③FcγR+接合有IgG的瘤細(xì)胞→通過(guò)ADCC效應(yīng)殺傷瘤細(xì)胞第35頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第36頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天3）巨噬細(xì)胞①活化的巨噬細(xì)胞與瘤細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)釋放溶酶體酶，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。②處理和呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞。③通過(guò)特異性的抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)，殺傷瘤細(xì)胞④活化的巨噬細(xì)胞釋放TNF能直接、間接地殺傷瘤細(xì)胞。

第37頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第38頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天二．體液免疫效應(yīng)→激活補(bǔ)體→溶解瘤細(xì)胞→激活NK、MΦ、中性粒細(xì)胞→通過(guò)FcR，而發(fā)揮ADCC效應(yīng)，殺傷瘤細(xì)胞Ab+瘤細(xì)胞→通過(guò)吞噬細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)理作用，增加對(duì)瘤細(xì)胞的吞噬→通過(guò)改變瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，而抑制粘附，不利于瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。第39頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的存在及其過(guò)程是近年細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后直接相關(guān)。細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過(guò)多種分子相互作用的一系列有序反應(yīng)，將來(lái)自細(xì)胞外的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)各種效應(yīng)分子的過(guò)程。第40頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子小分子第二信使：cAMPcGMPDAGIP3PIP3Ca2+等酶：蛋白激酶（絲/蘇氨酸激酶，酪氨酸激酶）催化第二信使生成和轉(zhuǎn)化的酶（腺苷酸環(huán)化酶，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C，磷脂酶D等）

調(diào)節(jié)蛋白：G蛋白，銜接蛋白，支架蛋白第41頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式細(xì)胞內(nèi)受體通過(guò)分子遷移傳送信號(hào)細(xì)胞外受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)、G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、酶偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)修飾或互相作用傳遞信號(hào)第42頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天*Hedgehog

信號(hào)通路*Wnt

信號(hào)通路*酪氨酸激酶受體通路*轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β通路*核因子-κB

信號(hào)通路*整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（三）與腫瘤發(fā)生相關(guān)的幾條主要信號(hào)通路第43頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.Hedgehog信號(hào)通路第44頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天Hedgehog信號(hào)通路是近年來(lái)備受關(guān)注的一個(gè)調(diào)控胚胎發(fā)育的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而且與人類腫瘤的發(fā)生與發(fā)展緊密相關(guān)。Hedgehog信號(hào)通路的異常激活可以導(dǎo)致多種腫瘤的形成，如基底細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃腸道惡性腫瘤等。Hedgehog信號(hào)通路主要由3部分組成：Hh信號(hào)肽、跨膜受體和下游轉(zhuǎn)錄因子。在正常狀態(tài)下，Hh蛋白由其經(jīng)過(guò)自我裂解產(chǎn)生的N末端裂解物

與膽固醇或脂?；Y(jié)合，附著于細(xì)胞模表面。Hh信號(hào)通路的激活是通過(guò)配體Hh與跨膜蛋白Ptch結(jié)合，進(jìn)而解除Ptch對(duì)另一跨膜蛋白Smo的抑制作用，Smo再通過(guò)下游轉(zhuǎn)錄因子Gli來(lái)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Hedgehog信號(hào)通路可能在部分消化道腫瘤細(xì)胞中被活化。原發(fā)性肝癌中Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是活化的，并且環(huán)靶明有阻斷Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用第45頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.Wnt信號(hào)通路第46頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天Wnt信號(hào)通路是一條在進(jìn)化上保守的信號(hào)途徑，在胚胎發(fā)育和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形成中起關(guān)鍵作用，可調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信號(hào)通路異常Wnt信號(hào)通路主要分為3種類型：(1)經(jīng)典的Wnt信號(hào)途徑:通過(guò)β2連環(huán)蛋白核易位，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。(2)細(xì)胞平面極性途徑:此途徑涉及RhoA蛋白和Jun激酶，主要控制胚胎的發(fā)育時(shí)間和空間。在細(xì)胞水平上,此途徑通過(guò)重排細(xì)胞骨架來(lái)調(diào)控細(xì)胞極性。(3)Wnt/Ca2+途徑：此途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加并激活Ca2+敏感的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分。第47頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天在Wnt通路中任何一步發(fā)生障礙都可致癌。1、組成Wnt信號(hào)途徑的蛋白、轉(zhuǎn)錄因子或基因被破壞或變異導(dǎo)致該途徑關(guān)閉或局部途徑異常活躍；2、過(guò)多的Wnt信號(hào)使整個(gè)途徑都異?；罨?，細(xì)胞進(jìn)行不必要的增殖；3、沒(méi)有Wnt信號(hào)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)其他的活動(dòng)也會(huì)通過(guò)Wnt途徑來(lái)刺激或誘發(fā)細(xì)胞乃至機(jī)體不正常反應(yīng)。第48頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.酪氨酸激酶受體通路第49頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天酪氨酸激酶受體通路：RTKs在細(xì)胞增殖甚至惡性轉(zhuǎn)變過(guò)程中起著重要的作用。RTKs包括受體型RTKs和非受體型RTKs兩大類

。RTKs具有酶活性的細(xì)胞膜受體(又稱催化性受體)，是細(xì)胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶活性的跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白受體，其胞外區(qū)與生長(zhǎng)因子配體結(jié)合，然后激活胞內(nèi)段的酶活性區(qū)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。有一些受體本身不具有酶活性，但在其胞內(nèi)段有PTKs特異結(jié)合的位點(diǎn)，配體與受體結(jié)合后，須通過(guò)該位點(diǎn)結(jié)合胞內(nèi)PTKs再磷酸化胞內(nèi)靶蛋白的酪氨酸殘基，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。PTKs激活信號(hào)控制著細(xì)胞內(nèi)眾多靶分子活性,包括Ras/MAPK、STAT、JNK、PI3K,還可調(diào)整轉(zhuǎn)錄因子的活性。第50頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天在腫瘤的早期階段：由于其引起生長(zhǎng)周期阻斷的作用，它可作為腫瘤抑制物；在腫瘤進(jìn)展的過(guò)程中：TGF2β可由腫瘤細(xì)胞和(或)其周圍的基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，且細(xì)胞因TGF2β的抑制增殖作用消失而出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)；在腫瘤生長(zhǎng)的晚期階段：TGF2β作為腫瘤的促進(jìn)因子，通過(guò)刺激血管生成、細(xì)胞播散、免疫抑制及合成細(xì)胞外基質(zhì)等提供適宜腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境第51頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.核因子-κB信號(hào)通路核因子-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路屬于受調(diào)蛋白水解酶依賴的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、增殖、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系NF-κB是一種基因多顯性轉(zhuǎn)錄因子，與多種基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，其中也包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因及因子。結(jié)構(gòu)性活化的NF-κB與腫瘤形成的幾個(gè)方面有關(guān)，包括上調(diào)促細(xì)胞存活基因表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成NF-κB的異?；罨瘜?dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控，表現(xiàn)為細(xì)胞無(wú)限增殖和自主分裂，腫瘤形成。第52頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究發(fā)現(xiàn)NF-κB可以促進(jìn)細(xì)胞周期因子D1等基因的表達(dá)及G1/S期轉(zhuǎn)換功能，從而加速細(xì)胞周期進(jìn)行，并抑制細(xì)胞分化。在多種上皮起源的腫瘤中存的NF-κB表達(dá)的上調(diào)，提示其高表達(dá)或過(guò)度激活在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。報(bào)道NF-κB因子的持續(xù)活化可作為乳腺癌、卵巢腫瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膽道腫瘤和前列腺腫瘤等實(shí)體腫瘤的標(biāo)志。第53頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整合素分布廣泛，屬于細(xì)胞黏附分子家族。整合素所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與ECM間的相互作用影響腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移到其他組織的能力。整合素以兩種構(gòu)型存在：潛伏型(低親合力狀態(tài))和激活型(高親合力狀態(tài))。整合素通過(guò)胞外域與ECM，胞內(nèi)段與細(xì)胞骨架、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和其他一些蛋白相結(jié)合,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外之間雙向信號(hào)傳遞。1）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通過(guò)整合素傳導(dǎo)，使其活化，從而調(diào)節(jié)整合素與細(xì)胞外配體的親和力，這是由內(nèi)向外的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程；2）整合素與配體結(jié)合后把胞外信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重組、基因表達(dá)和細(xì)胞分化等，這是由外向內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。第54頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天整合素表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的有腔面和無(wú)腔面，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和毛細(xì)血管管腔的形成。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中，腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及ECM之間的黏附與解離在轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中起決定作用而整合素可以使腫瘤細(xì)胞同質(zhì)性黏附下降,可使腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性黏附增加.隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、凋亡、轉(zhuǎn)移等的影響也越來(lái)越了解。但是對(duì)于細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體過(guò)程以及眾多相關(guān)蛋白功能的認(rèn)識(shí)還不夠充分。因此，仍然需要深入研究它們的結(jié)構(gòu)功能、表達(dá)調(diào)控及其在生理和病理環(huán)境下調(diào)控的分子機(jī)制，這樣不僅可以為闡明腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡機(jī)制奠定基礎(chǔ)，也將為更好地從分子水平上研究抗腫瘤藥物提供保障。第55頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制腫瘤轉(zhuǎn)移的概念腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說(shuō)腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程第56頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

一、轉(zhuǎn)移的概念癌細(xì)胞由其原發(fā)部位侵入血管、淋巴管或體腔，部分細(xì)胞被血流、淋巴液帶到另一部位或器官，在該處繁殖生長(zhǎng)，形成與原發(fā)腫瘤相同類型的腫瘤，這一過(guò)程即為轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的特征之一。轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的主要因素。腫瘤轉(zhuǎn)移：第57頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天

二、腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說(shuō)關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的假說(shuō)：

“種子與土壤”學(xué)說(shuō)“腫瘤異質(zhì)性”理論

第58頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤微轉(zhuǎn)移定義（CJCC標(biāo)準(zhǔn)）：

最大直徑在0.2-2mm之間的轉(zhuǎn)移灶。（一）、“種子與土壤”學(xué)說(shuō)

認(rèn)為大部分轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞由于受到機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊或轉(zhuǎn)移局部微環(huán)境不合適而不能存活，只有少數(shù)細(xì)胞能夠在轉(zhuǎn)移部位繼續(xù)發(fā)育生長(zhǎng)形成轉(zhuǎn)移瘤。第59頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第60頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）、“腫瘤異質(zhì)性”理論

認(rèn)為由單克隆起源的腫瘤細(xì)胞在持續(xù)增殖過(guò)程中由于遺傳性狀的不穩(wěn)定而產(chǎn)生異質(zhì)性改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能出現(xiàn)高低之分。第61頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天原發(fā)瘤的增殖腫瘤新生血管的生長(zhǎng)瘤細(xì)胞侵襲基底膜

在循環(huán)系統(tǒng)中存活侵入血管或淋巴管

形成瘤栓并轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)隔靶器官滯留于靶器官微小血管中穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶腫瘤血管形成，轉(zhuǎn)移癌灶增殖三、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程第62頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天第63頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離腫瘤內(nèi)部微血管網(wǎng)的形成血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）血管形成素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF)白細(xì)胞介素-8(IL-8)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PD-ECGF)2.

瘤細(xì)胞間粘附力降低腫瘤細(xì)胞的橋粒、半橋粒和間隙連接數(shù)量減少細(xì)胞內(nèi)的鈣含量減少瘤細(xì)胞表面電荷密度增加，相互排斥力加大細(xì)胞表面粘附分子缺失內(nèi)皮細(xì)胞遷移官腔結(jié)構(gòu)微血管網(wǎng)第64頁(yè),共75頁(yè)，2024年2月25日，星期天