復(fù)發(fā)難治外周T細(xì)胞之路在腳下施展161124

治療復(fù)發(fā)/難治外周T細(xì)胞淋巴瘤的

新型藥物復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2016-11-25施展外周T細(xì)胞淋巴瘤及其治療現(xiàn)狀外周T細(xì)胞淋巴瘤（PeripheralT-celllymphoma，PTCL）是一組起源于成熟T細(xì)胞、具有高度異質(zhì)性的非霍奇金淋巴瘤疾病多數(shù)PTCL亞型屬于侵襲性淋巴瘤，預(yù)后遠(yuǎn)比B細(xì)胞NHL差PTCL在我國(guó)發(fā)病率約占所有NHL的29.6～39.1%，遠(yuǎn)高于西方國(guó)家，中位生存期大約2年，5年總體生存率僅25-30%之間；現(xiàn)有治療手段療效持續(xù)時(shí)間短且不良反應(yīng)嚴(yán)重，難治性復(fù)發(fā)患者缺乏有效治療手段2016版NCCN指南對(duì)無論初診還是復(fù)發(fā)難治性PTCL，納入臨床試驗(yàn)仍是現(xiàn)行治療方案中重要的一個(gè)選擇，也反映了這類疾病的臨床治療效果迫切需要改善PTCL在現(xiàn)行治療手段下的預(yù)后較差！PTCL患者預(yù)后PTCL亞型5-YearOS%IPI0/1IPI4/5外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指PTCL-NOS325011血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤Angioimmunoblastic325625鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤NasalNKTCL42570鼻外NK/T細(xì)胞淋巴瘤ExtranasalNKTCL91720成人T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤ATLL14287ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤ALCL,ALK+709033ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤ALCL,ALK?497413腸病型T細(xì)胞淋巴瘤Enteropathy-type202914原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤PrimarycutaneousALCL90100NA肝脾T細(xì)胞淋巴瘤Hepatosplenic700皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤Subcutaneouspanniculitis-like64600VoseJ,ArmitageJ,WeisenburgerD;InternationalT-CellLymphomaProject.InternationalperipheralT-cellandnaturalkiller/T-celllymphomastudy:pathologyfindingsandclinicaloutcomes.JClinOncol.2008;26(25):4124-30.

接受化療的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的PTCL患者(n=89)第二次無進(jìn)展生存期(中位,3.7月)MakVetal.JCO2013;31:1970-1976?2013byAmericanSocietyofClinicalOncologyPTCL第一次復(fù)發(fā)后的總生存期

（中位,6.5月)第一次復(fù)發(fā)后PTCL患者的生存率總生存非常差接受化療的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的PTCL患者(n=89)不同PS狀態(tài)下的第二次無進(jìn)展生存期(中位PFS：PS0或1,5.0月;PS≥2,1.8月)MakVetal.JCO2013;31:1970-1976?2013byAmericanSocietyofClinicalOncologyPTCL第一次復(fù)發(fā)后不同PS狀態(tài)下的總生存期(中位OSPS0或1=13.7月;PS>2=3.4月第一次復(fù)發(fā)后PTCL患者的生存率總生存非常差2014NCCN中PTCL治療新藥二線治療方案選擇中：●

Brentuximabvedotin（CD30抗體共軛藥物）僅用于結(jié)節(jié)型ALCL（不包括皮膚型）●Pralatrexate（普拉曲沙，F(xiàn)olotyn，葉酸代謝抑制劑）2009年9月，被美國(guó)FDA以罕見病新藥審批方式，批準(zhǔn)為全球首個(gè)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性PTCL的上市新藥●Romidepsin（羅米地辛，Istodax,FK228，非選擇性HDAC抑制劑）2011年6月，被美國(guó)FDA以罕見病新藥審批方式，批準(zhǔn)為全球第二個(gè)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性PTCL的上市新藥2014ASH單藥治療復(fù)發(fā)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤患者的

研究資料有限藥物作者,年份*總患者數(shù)PTCL患者數(shù)單中心或多中心Centralreview阿倫單抗Enblad,Blood200411414多中心no貝伐單抗AguiarBujanda,AnnOncol2008211單中心no硼替佐米Zinzani,JClinInvest20073122單中心no地尼白介素Dang,BrJHaematol200642727單中心no吉西他濱Sallah,BrJHaematol20015104單中心no吉西他濱Zinzani,AnnOncol19986138單中心no來那度胺Reiman,Blood200771010多中心no奈拉濱Czuczman,LeukLymphoma20078198多中心no噴司他丁Dearden,BrJCancer199196820單中心no噴司他丁Tsimberidou,Cancer200410428單中心no沙利度胺Henderson,Blood20081133單中心no2014ASH復(fù)發(fā)/難治性PTCL：獲FDA批準(zhǔn)藥物Chidamide（西達(dá)苯胺）2014選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL27.8(22/79)141021+獲CFDA批準(zhǔn)藥物藥品獲批時(shí)間作用機(jī)制適應(yīng)癥ORR%CR%DORMosOSMosPralatrexate（普拉曲沙）2009葉酸代謝抑制劑R/RPTCL26.6（29/109)81014Romidepsin（羅米地辛）2011非選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL25.4（33/131)141712Belinostat（泊力諾斯肽）2014非選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL2611138HDACinhibitorsHDAC生長(zhǎng)受阻:↑p21↓cyclins衰老激活外源性凋亡通路既往內(nèi)源性凋亡通路活性氧的積累↓HSP90激活↓AktviaHDAC6有絲分裂細(xì)胞死亡自噬細(xì)胞死亡抗血管生成:↓HIF–1αfunction↓VEGFBcl6乙?；阴；?HAT)去乙?；?HDAC)乙?；?HAT)去乙酰化(HDAC)正常細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞XuWSetal.Oncogene.2007組蛋白乙?；敢种苿┑亩嘈?5西達(dá)本胺靶向于多細(xì)胞、多條信號(hào)傳遞通路的抗腫瘤分子作用機(jī)制LiuL,etal.BiochemBiophysResCommun.2010;392(2):190-195.DongM,etal.CancerChemotherPharmacol.2012;69(6):1413-1422.GongK,etal.BiochemJ.2012;443(3):735-746.WangH,etal.MolMedReport2012;5(6):1503-1508.NingZQ,etal.CancerChemotherPharmacol.2012;69(4):901-909.YaoY,etal.Plosone2013;8(8):e70522.愛譜沙（西達(dá)本胺片）說明書【藥品名稱】通用名稱：西達(dá)本胺片

商品名稱：愛譜沙

英文名稱：ChidamideTablets

【成份】本品主要成份為西達(dá)本胺?；瘜W(xué)名稱：N-（2-氨基-4-氟苯基）-4-[N-[（E）-3-（3-吡啶）丙烯?；鵠氨甲基]苯甲酰胺分子式：C22H19FN4O2分子量：390.42

【性狀】本品為類白色片。

【適應(yīng)癥】西達(dá)本胺片適用于既往至少接受過一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。有關(guān)本品用藥后長(zhǎng)期生存方面的獲益尚未得到證實(shí)，隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的確證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

【規(guī)格】5mg【用法用量】西達(dá)本胺片為口服用藥，成人推薦每次服藥30mg（6片），每周服藥兩次，兩次服藥間隔不應(yīng)少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐后30分鐘服用。若病情未進(jìn)展或未出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，建議持續(xù)服藥。監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整在使用本品前，應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥9.0g/dL。用藥期間需定期檢測(cè)血常規(guī)（通常每周一次）常見不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)中觀察到的常見不良反應(yīng)有：血液學(xué)不良反應(yīng)，包括血小板計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白降低；大約75%的首次血液學(xué)不良反應(yīng)出現(xiàn)在服藥后的六周內(nèi)。全身不良反應(yīng)，包括乏力、發(fā)熱；胃腸道不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和嘔吐；代謝及營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括食欲下降、低鉀血癥和低鈣血癥；以及其他不良反應(yīng)，包括頭暈、皮疹等【不良反應(yīng)】【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司2014年12月在中國(guó)上市“西達(dá)本胺比國(guó)外同類治療產(chǎn)品價(jià)格便宜很多，患者月均費(fèi)用在2萬元，這已經(jīng)是國(guó)外同類產(chǎn)品的十分之一左右，服用6個(gè)月后還會(huì)提供一些免費(fèi)治療。同時(shí)公司還制定了慈善贈(zèng)藥計(jì)劃，幫助那些臨床獲益、但家庭收入較低的患者繼續(xù)獲得治療?！濒斚绕浇榻B，臨床研究結(jié)果顯示，持續(xù)口服西達(dá)本胺6周后，復(fù)發(fā)及難治性外周t細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床獲益率近50%，生存期明顯延長(zhǎng)?！九R床試驗(yàn)】共開展了兩項(xiàng)西達(dá)本胺片單藥治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)探索性、單臂、開放、多中心、II期試驗(yàn)和一項(xiàng)關(guān)鍵性、單臂、開放、多中心、II期試驗(yàn)在探索性II期臨床試驗(yàn)中，共入組了19例PTCL患者，分為兩組，其中一組患者（N=9）每次服藥30mg，另一組患者（N=10）每次服藥50mg兩組患者均接受每周服藥兩次、服藥兩周后停藥一周的給藥方案，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）接受每次30mg、每周兩次的西達(dá)本胺片單藥治療藥品獲批時(shí)間作用機(jī)制適應(yīng)癥ORR%CR%DORMosOSMosChidamide（西達(dá)苯胺）2014選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL27.8(22/79)141021+單藥治療復(fù)發(fā)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤患者的

研究資料有限藥物作者,年份*總患者數(shù)PTCL患者數(shù)單中心或多中心Centralreview阿倫單抗Enblad,Blood200411414多中心no貝伐單抗AguiarBujanda,AnnOncol2008211單中心no硼替佐米Zinzani,JClinInvest20073122單中心no地尼白介素Dang,BrJHaematol200642727單中心no吉西他濱Sallah,BrJHaematol20015104單中心no吉西他濱Zinzani,AnnOncol19986138單中心no來那度胺Reiman,Blood200771010多中心no奈拉濱Czuczman,LeukLymphoma20078198多中心no噴司他丁Dearden,BrJCancer199196820單中心no噴司他丁Tsimberidou,Cancer200410428單中心no沙利度胺Henderson,Blood20081133單中心no2014ASH藥品獲批時(shí)間作用機(jī)制適應(yīng)癥ORR%CR%DORMosOSMosChidamide（西達(dá)苯胺）2014選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL27.8(22/79)141021+21%13%10%復(fù)發(fā)/難治性PTCL：獲FDA批準(zhǔn)藥物Chidamide（西達(dá)苯胺）2014選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL27.8(22/79)141021+獲CFDA批準(zhǔn)藥物藥品獲批時(shí)間作用機(jī)制適應(yīng)癥ORR%CR%DORMosOSMosPralatrexate（普拉曲沙）2009葉酸代謝抑制劑R/RPTCL26.6（29/109)81014Romidepsin（羅米地辛）2011非選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL25.4（33/131)141712Belinostat（貝利司他）2014非選擇性HDAC抑制劑R/RPTCL25.8（31/120）1113827療效指標(biāo)Pralatrexate（FASN=109）Romidepsin（FASN=130）西達(dá)本胺(FASN=79)研究者IRC研究者IRC研究者IRCPR例數(shù)