中藥不良反應(yīng)影響因素概述

關(guān)于中藥不良反應(yīng)影響因素概述中藥中藥:以中醫(yī)藥理論體系的術(shù)語表達(dá)藥物性能、功效和使用規(guī)律，并在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下所應(yīng)用的藥物。來源：“諸藥以草為本”，故以植物藥居多，兼有動物藥、礦物藥。第2頁,共62頁，2024年2月25日，星期天背景資料含馬兜鈴酸中草（成）藥引起腎損害魚腥草等中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他藥物一樣，中藥也有不良反應(yīng)第3頁,共62頁，2024年2月25日，星期天龍膽瀉肝丸及其引發(fā)的腎損害龍膽瀉肝丸由龍膽、柴胡、黃芩、梔子、澤瀉、關(guān)木通、車前子、當(dāng)歸、地黃、炙甘草組成。國內(nèi)期刊文獻(xiàn)報道70例，27例腎衰竭，43例輕度腎損害。關(guān)木通馬兜鈴酸腎衰竭第4頁,共62頁，2024年2月25日，星期天含馬兜鈴酸中草藥引起的腎損害又常稱關(guān)木通中毒性腎病，是一類由關(guān)木通及相關(guān)的藥物所造成的急性或慢性腎小管間質(zhì)疾病?，F(xiàn)有研究表明，馬兜鈴酸主要損傷腎小管上皮細(xì)胞，但不同劑量馬兜鈴酸損傷腎小管、導(dǎo)致間質(zhì)纖維化的機制并不相同。過量攝入馬兜鈴酸是馬兜鈴酸腎病的主要病因。第5頁,共62頁，2024年2月25日，星期天龍膽瀉肝丸致腎損害用法用量失宜3-6g用量過大10-120g長期服用30-40年腎損害第6頁,共62頁，2024年2月25日，星期天針對馬兜鈴酸事件采取的主要措施取消了關(guān)木通、廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑，嚴(yán)格按處方藥管理；增補說明書使用注意事項；腎功能不全者禁用。慎用禁用第7頁,共62頁，2024年2月25日，星期天魚腥草等中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告統(tǒng)計表明，使用魚腥草等注射液后引起過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)。國家局采取果斷措施從2006年6月1日起暫停含魚腥草的7個注射液的使用。第8頁,共62頁，2024年2月25日，星期天輔料吐溫80無論是國產(chǎn)的還是進(jìn)口的吐溫80，均可引發(fā)豚鼠和犬的陽性過敏反應(yīng)。魚腥草注射液（9個企業(yè)，19批次）吐溫80含量為0.07%-0.59%。表明：不同企業(yè)生產(chǎn)的魚腥草注射液吐溫80的含量相差8倍，使用存在一定隨意性。第9頁,共62頁，2024年2月25日，星期天影響中藥不良反應(yīng)發(fā)生的主要因素藥物自身因素患者機體因素臨床用藥因素第10頁,共62頁，2024年2月25日，星期天藥物自身因素藥材品種藥材產(chǎn)地采集時間儲存條件炮制方法藥品質(zhì)量藥物成分第11頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、藥材品種我國地域遼闊，藥用資源極為豐富，中藥品種繁多，而且我國用藥歷史悠久，藥名演變過程復(fù)雜。因此，同名異物、同物異名現(xiàn)象較為普遍。不同品種的中藥之間相互替用或亂用導(dǎo)致中藥不良反應(yīng)發(fā)生的增加。第12頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、藥材品種木通木通（木通科）

關(guān)木通（馬兜鈴科）有毒川木通（毛茛科）

第13頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、藥材品種漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》始載“木通”藥用新修本草證類本草中國藥學(xué)大辭典品種混淆宋代以前木通科五葉木通等入藥宋代開始毛茛科川木通入藥近代馬兜鈴科關(guān)木通開始入藥第14頁,共62頁，2024年2月25日，星期天藥材品種五加皮五加科植物細(xì)柱五加的干燥根皮蘿藦科植物杠柳的干燥根皮無毒有毒五加皮香加皮第15頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二、藥材產(chǎn)地許多中藥，特別是植物類藥所含的成分常因產(chǎn)地不同而有所區(qū)別。原因：各地的自然條件如土壤、水質(zhì)、氣候、雨量、光照、溫度及海拔高度等相差很大，從而導(dǎo)致相同品種而產(chǎn)地不同的中藥，成分含量有別，進(jìn)而影響ADR發(fā)生。第16頁,共62頁，2024年2月25日，星期天三、采集時間

植物的根、莖、葉、花、果、種子及全草，都有一定的生長和成熟期。所以，采集時間是否適當(dāng)，直接影響藥物的成分，進(jìn)而影響ADR發(fā)生。第17頁,共62頁，2024年2月25日，星期天三、采集時間烏頭春季，烏頭堿含量高，毒性大?？嚅ご合募?，苦楝樹含量高，毒性大。第18頁,共62頁，2024年2月25日，星期天四、儲存條件

中藥富含有蛋白質(zhì)、淀粉、脂肪、糖類等有機物與多種無機物，若儲存條件不當(dāng)，則可產(chǎn)生復(fù)雜的理化變化，導(dǎo)致部分或整體變質(zhì)，使原有的性效或毒性發(fā)生變化，進(jìn)而影響ADR發(fā)生與否及嚴(yán)重程度。第19頁,共62頁，2024年2月25日，星期天四、儲存條件酶解蟲蛀失效減毒第20頁,共62頁，2024年2月25日，星期天五、炮制方法炮制是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)臨床用藥和制劑、調(diào)配的需要，并結(jié)合藥物自身的性質(zhì)，對原藥材進(jìn)行的修治加工處理。通過炮制，可以：1、消除或降低藥物的毒性、烈性或副作用。2、增強藥物的療效。3、便于制劑或儲存。4、改變藥物的性能。第21頁,共62頁，2024年2月25日，星期天炮制方法生附子制附子雙酯型烏頭堿消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性雙酯型烏頭堿水解苯甲酰單酯型烏頭堿（毒性為烏頭堿的1/1500--1/150）水解氨基醇類烏頭堿進(jìn)一步水解毒性僅為烏頭堿的1/14000--1/12000第22頁,共62頁，2024年2月25日，星期天六、藥品質(zhì)量不合格藥品危害人體健康合格藥品不等于沒有質(zhì)量問題藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范、完善第23頁,共62頁，2024年2月25日，星期天六、藥品質(zhì)量中藥飲片的質(zhì)量問題：以假亂真，以次充優(yōu)。中藥制劑的質(zhì)量問題：1、中藥成分復(fù)雜，加之中成藥多為復(fù)方制劑，因而中藥制劑的質(zhì)量控制存在一定困難。2、不同藥廠生產(chǎn)的同一品種甚至同一藥廠生產(chǎn)的不同批號產(chǎn)品的質(zhì)量都可能存在差異。3、中藥注射劑的質(zhì)量問題更應(yīng)引起注意。第24頁,共62頁，2024年2月25日，星期天七、藥物成分有毒中藥的ADR發(fā)生與其毒性成分密切相關(guān)。如生巴豆、生馬錢子、生半夏、生烏頭、生附子等。番木鱉堿5-10mg中毒，30mg致死巴豆油對消化道和皮膚有很強的刺激作用服用巴豆油20滴可致死第25頁,共62頁，2024年2月25日，星期天七、藥物成分無毒中藥ADR的發(fā)生與所含成分有關(guān)雙黃連雙花黃芩綠原酸黃芩苷致敏藥敏第26頁,共62頁，2024年2月25日，星期天患者機體的因素患者年齡患者性別病理狀態(tài)體質(zhì)差異精神因素第27頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、患者年齡兒童：代謝能力和耐受能力弱，臨床對兒童用藥需謹(jǐn)慎選擇，有毒的中藥和某些作用俊猛的中藥應(yīng)禁用于兒童；兒童用藥時也不應(yīng)將成人藥品直接減量服用，最后選用小兒專用藥品。第28頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、患者年齡臨床上兒童用藥量計算方法：1、體重折算2、體表面積折算3、直接根據(jù)成人用藥量，按比例折算兒童用藥量。如《中醫(yī)兒科學(xué)》推薦的兒童用藥劑量折算比例為：新生兒用成人量的1/6，乳嬰兒用成人量的1/3，幼兒用成人量的1/2，學(xué)齡兒童用成人量的2/3或接近成人用量。第29頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、患者年齡老人：代謝、排泄能力減弱，更易藥物蓄積中毒。特別對于作用于心血管系統(tǒng)的藥物敏感，可引起血壓升高，心率改變等。老人用藥量一般為成人用藥量的3/4.第30頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二、患者性別舉例：麝香具有開竅醒神，破血消癰，散瘀止痛，催生下胎的功效。常量用于男性患者，不會引起顯著危害；應(yīng)用于月經(jīng)期貨妊娠期婦女，則有導(dǎo)致血崩或墮胎的可能，應(yīng)慎用或忌用。第31頁,共62頁，2024年2月25日，星期天三、病理狀態(tài)病理狀態(tài)下，機體對藥物的反應(yīng)會發(fā)生變化，從而影響藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與否和嚴(yán)重程度。如氣分熱盛的患者，對大苦大寒類清熱藥的耐受性增加，可耐受黃芩、黃連、石膏、梔子等苦寒之平。肝腎疾病患者代謝、排泄速度慢，易導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積，特別是當(dāng)使用有毒藥物時，要考慮肝腎機能減退這一因素，適當(dāng)降低用藥劑量，縮短用藥時間，防止藥物蓄積中毒。第32頁,共62頁，2024年2月25日，星期天四、體質(zhì)差異過敏體質(zhì)耐受體質(zhì)特異體質(zhì)第33頁,共62頁，2024年2月25日，星期天過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)皮膚損害：比例較高過敏性休克：癥狀較嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)損害循環(huán)系統(tǒng)損害消化系統(tǒng)損害等第34頁,共62頁，2024年2月25日，星期天（二）耐受體質(zhì)少數(shù)人對某些藥物特別不敏感，稱為耐受體質(zhì)。原因：其一，遺傳差異導(dǎo)致的先天性耐受；其二連續(xù)用藥產(chǎn)生的后天耐受。耐受性降低了藥物的療效也抑制了藥物的不良反應(yīng)，如附子，有報道產(chǎn)生耐受性的患者煎服120g而不發(fā)生毒性反應(yīng)。第35頁,共62頁，2024年2月25日，星期天（三）特異體質(zhì)如酶缺陷人群對藥物的反應(yīng)與正常人不同。先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者在應(yīng)用磺胺類等藥物后即可發(fā)生急性溶血反應(yīng)。中藥也有類似的報道，如服用治療量的板藍(lán)根糖漿后發(fā)生溶血反應(yīng)，分析也與先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有關(guān)。第36頁,共62頁，2024年2月25日，星期天五、精神因素精神狀態(tài)對藥理作用和不良反應(yīng)都能產(chǎn)生重要的影響。安定、樂觀的情緒，積極向上的精神狀態(tài)能使呼吸、循環(huán)系統(tǒng)功能穩(wěn)定，提高機體的免疫力。煩躁焦慮、猶豫悲觀、憤怒恐懼能造成植物神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)。第37頁,共62頁，2024年2月25日，星期天臨床用藥因素給藥途徑用藥劑量用藥療程辯證情況組方配伍中西藥聯(lián)用煎藥方法第38頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、給藥途徑不同的給藥途徑直接影響藥物吸收速度的快慢、吸收量的多少、血漿藥物濃度的高低，進(jìn)而影響到藥物作用的快慢、強弱、持續(xù)時間。給藥途徑對中藥不良反應(yīng)的發(fā)生與否以及不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度有著重要影響。第39頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、給藥途徑吡石有劇毒，成人內(nèi)服量0.002-0.004g,中毒量約0.005-0.01g,致死量約為0.1-0.2g。使用不慎，易導(dǎo)致中毒或死亡。若外用，局部小面積涂敷于正常皮膚，則不一定導(dǎo)致中毒。第40頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、給藥途徑原則：能口服或外用給藥就不要肌肉注射，能肌肉注射就不要靜脈滴注?？诜踩愿?，注射劑安全性低。常見的魚腥草注射液、雙黃連注射液等。第41頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二、用藥劑量劑量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，范圍較大。用藥隨意性較大，劑量不規(guī)范。某些藥物本身因素使得劑量難以控制。第42頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二、用藥劑量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；劑量范圍大。如：朱砂：鎮(zhèn)心安神定驚，清熱解毒明目。藥典：0.1-0.5g教材：0.3-1g↓硫化汞第43頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二、用藥劑量誤認(rèn)為中藥毒副作用小，用藥劑量隨意性大。如牽牛子苦寒有毒，一般入湯劑3-9g,入丸散1-3g,有的意識處方用量竟達(dá)100g以上，患者服后即腹瀉，排除粘液樣血便，肉眼血尿。第44頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二、用藥劑量某些因素使得劑量難以控制如蜈蚣，辛溫有毒。藥典規(guī)定劑量3-5g,但很多醫(yī)院實際調(diào)配中是以條為單位，而蜈蚣小的0.5g,大的2g,大小重量相差4倍。第45頁,共62頁，2024年2月25日，星期天三、用藥療程長期應(yīng)用某種中藥，容易引起藥物成分在體內(nèi)過量蓄積而產(chǎn)生不良反應(yīng)。如有患者連續(xù)42年服用含有關(guān)木通的龍膽瀉肝丸，導(dǎo)致腎衰竭。第46頁,共62頁，2024年2月25日，星期天三、用藥療程牛黃解毒片→慢性砷中毒皮膚損害：皮膚色素沉著、皮膚角化過度、疣狀增生、皮膚癌。血液系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)砷中毒與長期用藥有關(guān)第47頁,共62頁，2024年2月25日，星期天三、用藥療程不僅有毒藥物如此，即使一些藥性平和的中藥長期應(yīng)用也會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。如：甘草，味甘性無毒，但產(chǎn)期大劑量服用也會出現(xiàn)水腫、高血壓、低血鉀等假性醛固酮增多癥。第48頁,共62頁，2024年2月25日，星期天四、辯證情況證：是對機體在疾病發(fā)展過程中某一階段病理本質(zhì)的概括。辯證：將四診所收集的癥狀、體征及其他自理，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行分析，辨清疾病的原因、性質(zhì)、部位等，進(jìn)而，概括判斷為某種癥候。第49頁,共62頁，2024年2月25日，星期天四、辯證情況中醫(yī)藥學(xué)歷來強調(diào)辯證求因，審因論治。臨床辯證失誤、用藥不當(dāng)，甚或不經(jīng)辯證、隨意濫用，是導(dǎo)致中藥ADR的原意之一。熱證無用溫?zé)崴幬?，易?dǎo)致耗損陰經(jīng)。寒癥亂投寒涼藥物，易導(dǎo)致?lián)p傷陽氣。第50頁,共62頁，2024年2月25日，星期天五、組方配藥靈活應(yīng)用配伍減毒審慎對待配伍禁忌避免組方繁多龐雜第51頁,共62頁，2024年2月25日，星期天五、組方配伍組方中利用相殺、相畏配伍可降低有毒藥物毒性，進(jìn)而降低ADR發(fā)生的可能性。第52頁,共62頁，2024年2月25日，星期天五、組方配伍“十八反”、“十九畏”形成于金元時期，是我國中藥配伍禁忌的重要內(nèi)容，但歷代本草醫(yī)籍中也可見到“十八反”、“十九畏”藥物同用的實例。作為醫(yī)師、藥師，應(yīng)從安全的角度考慮，謹(jǐn)慎對待含有“十八反”、“十九畏”的處方。第53頁,共62頁，2024年2月25日，星期天五、組方配伍中藥配伍組方關(guān)鍵在于精巧合法，力圖小方輕劑解決問題，盡量避免使用大方。有統(tǒng)計表明，中藥不良反應(yīng)的發(fā)生率可能隨用藥總數(shù)的增加而增加。所以，配伍用藥以精煉而宜，切忌方劑龐大雜亂。第54頁,共62頁，2024年2月25日，星期天六、中西藥合用存在共性，可配伍同用。注意區(qū)別，審慎配伍。第55頁,共62頁，2024年2月25日，星期天六、中西藥合用有機酸含量高的中藥（烏梅、山楂等）不宜與磺胺類藥物合用。大量的有機酸使尿液偏酸性，使磺胺類藥物特別是其乙?；a(chǎn)物在尿液