糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2022)解讀

我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2

0

2

2年)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是工作年齡人群首位的致盲眼病?作為糖尿病的主要微血管并發(fā)癥,DR所導(dǎo)致的盲和低視力已成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題?

DR是糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管損害所引起的一系列病變;

糖尿病黃斑水腫(DM

E)則是由于黃斑區(qū)毛細(xì)血管滲漏所致的視網(wǎng)膜增厚,主要影響中心視力?隨著超廣角眼底成像和光相干斷層掃描血管成像等眼底檢查診療技術(shù)的長(zhǎng)足發(fā)展,DR和DM

E的診斷評(píng)估手段得以不斷完善和便捷,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了一些基于影像學(xué)的生物學(xué)標(biāo)志物可以幫助指導(dǎo)治療決策和判斷預(yù)后?指南背景

近年來(lái),DR和DM

E的治療手段變得更為豐富,除經(jīng)典的激光光凝治療以外,抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物現(xiàn)已成為累及黃斑中心DM

E治療的一線方案;此外,眼內(nèi)緩釋糖皮質(zhì)激素類藥物?微脈沖激光等,也被證明對(duì)DM

E有效?不同的藥物?不同的治療方案?藥物與手術(shù)的聯(lián)合治療?藥物和激光光凝的聯(lián)合治療等為患者提供了多樣化的選擇,也為臨床醫(yī)生制定合適的診療方案提出了新的挑戰(zhàn)?指南背景根據(jù)2

0

2

1年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì),我國(guó)糖尿病人群數(shù)量居世界第一,患者數(shù)量超過(guò)1.4億,是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家?研究表明,大約每3名糖尿病患者中就有1名DR患者?作為糖尿病的主要微血管并發(fā)癥,DR所導(dǎo)致的盲和低視力已成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題?DR是糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管損害所引起的一系列病變,主要分為非增生型DR(N

P

DR)和增生型DR(P

DR),兩期都可發(fā)生糖尿病黃斑水腫(DM

E)?DM

E則是由于黃斑區(qū)毛細(xì)血管滲漏所致的視網(wǎng)膜增厚,是血視網(wǎng)膜屏障(B

RB)破壞的結(jié)果,主要影響中心視力?GRADE系統(tǒng)是目前使用最廣泛的證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦意見(jiàn)分級(jí)系統(tǒng)?DR背景介紹1

?糖尿病流行病學(xué)糖尿病是由于胰島素分泌和(或)胰島素作用絕對(duì)或相對(duì)不足引起的以高血糖為主要特征的綜合征,主要包括1目型前糖采尿用病W?H2型O1糖9尿9

9病年?的特糖殊尿類病型診糖斷尿標(biāo)病準(zhǔn)和和妊糖娠代期謝糖狀尿病態(tài)分?類標(biāo)準(zhǔn),診斷依據(jù)為:糖尿病癥狀和靜脈血漿葡萄糖濃度≥1

1.1

m

m

ol/L或在空腹我血國(guó),漿糖葡尿萄病糖患濃病度率≥從72.00m世m(xù)紀(jì)o8l/0L年或代口的服不葡到萄1糖%耐上量升試到2驗(yàn)021h3的年血的糖近濃1

1度%≥?21

01

1.18m年m,中o

l國(guó)/L內(nèi)?地糖尿病患病率已達(dá)1

2.4%,糖尿病前期患者占總?cè)巳旱?

8.1%?目前,我國(guó)糖尿病患者數(shù)量超過(guò)1.4億,是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家?1

?糖尿病流行病學(xué)?DR流行病學(xué)糖尿病的高發(fā)促使DR患者數(shù)量激增,目前DR已成為工作年齡人群視力損傷和失明的主要原因?一項(xiàng)綜合了1

9

8

0年至2

0

0

8年全球3

5項(xiàng)DR患病相關(guān)研究的薈萃分析表明,大約每3名糖尿病患者中就有1名患有DR?全球范圍內(nèi),糖尿病患者中DR患病率為4.6%,嚴(yán)重威脅視力的P

DR患病率為6.9

6%,影響中心視力的DM

E患病率為6.8

1%?1

?糖尿病流行病學(xué)(1)DR定義?分期及DM

E分型DR定義:DR是糖尿病的視網(wǎng)膜并發(fā)癥,是因長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管損害,其同時(shí)合并視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)病變;是一種慢性進(jìn)行性的致盲性眼病?DR分期:DR的分期方法延用了2

0

1

4年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組提出的DR分期方法?該分期方法在1

9

8

5年我國(guó)DR分期的基礎(chǔ)上,與2

0

0

3年國(guó)際分類銜接,將DR分成NP

DR和P

DR?NP

DR細(xì)分為三期:)Ⅰ期(輕度非增生期):僅有毛細(xì)血管瘤樣膨出改變;)Ⅱ期(中度非增生期):介于輕度到重度之間的視網(wǎng)膜病變,可合并視網(wǎng)膜出血?硬性滲出和(或)棉絨斑;)Ⅲ期(重度非增生期):每一象限視網(wǎng)膜內(nèi)出血≥2

0個(gè)出血點(diǎn),或者至少2個(gè)象限已有明確的靜脈"串珠樣"改變,或者至少1個(gè)象限存在視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常(IRM

A)?當(dāng)患眼同時(shí)具備重度

NP

DR"1

?糖尿病流行病學(xué)4.2.1"原則中2條及以上特征時(shí),被定義為"極重度NP

DR"?P

DR分為:1)Ⅳ期(增生早期):出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管(NVE)或視盤新生血管(NVD),當(dāng)NVD>1/4

~

1/3視盤面積(DA)或NVE>1/2

DA,或伴視網(wǎng)膜前積血或玻璃體積血時(shí)稱為"高危P

DR";2)Ⅴ期(纖維增生期):出現(xiàn)纖維血管膜,可伴視網(wǎng)膜前出血或玻璃體積血;3)Ⅵ期(增生晚期):出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離,可合并纖維血管膜?視網(wǎng)膜前積血或玻璃體積血(表2)?1

?糖尿病流行病學(xué)

早期治療DR研究組(ETDRS)DR嚴(yán)重程度評(píng)分

(DRS

S)可用于臨床研究判斷DR的嚴(yán)重程度?DRS

S通過(guò)對(duì)3

0

7視野的立體眼底照片進(jìn)行半定量讀片,將DR病程整體劃分為無(wú)DR(1

0

?1

2級(jí))?N

P

DR(2

0

~

5

3

E級(jí))?P

DR(6

0

~

8

5級(jí))(表3)?1

?糖尿病流行病學(xué)(2)DM

E定義及分類

DM

E定義:為黃斑區(qū)毛細(xì)血管滲漏致黃斑中心視網(wǎng)膜增厚,是B

RB破壞的結(jié)果?

1

9

8

5年,EDTRS將有臨床意義的黃斑水腫(CS

M

E)定義為:距離黃斑中心5

0

0

μm范圍內(nèi)視網(wǎng)膜增厚,或黃斑中心5

0

0

μm內(nèi)有硬性滲出伴鄰近視網(wǎng)膜增厚,或視網(wǎng)膜增厚至少1個(gè)視盤范圍其任意部分在黃斑中心1個(gè)視盤范圍內(nèi)?1

?糖尿病流行病學(xué)為了更好地和全科醫(yī)生及內(nèi)科醫(yī)生交流,2

0

0

3年國(guó)際分類將DM

E分為三類:1)輕度DM

E:后極部存在部分視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出,但遠(yuǎn)離黃斑中心;2)中度DM

E:視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出接近黃斑中心但未累及中心;3)重度DM

E:視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出累及黃斑中心?2

0

1

4年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組根據(jù)治療效果將DM

E分為局灶性黃斑水腫和彌漫性黃斑水腫,而黃斑缺血可存在于這兩種類型之中?2

0

1

7年,國(guó)際分類更新DM

E的分類方法,根據(jù)是否累及黃斑中心將DM

E分為兩類:1)NCI-DM

E:黃斑視網(wǎng)膜增厚未累及中心凹直徑1

m

m范圍內(nèi);2)CI-DM

E:黃斑視網(wǎng)膜增厚累及中心凹直徑1

m

m范圍內(nèi)(表2)?這種分類簡(jiǎn)單易于普及,更有利于指導(dǎo)抗VEGF藥物治療?CS

M

E至今都是黃斑水腫激光光凝治療的適應(yīng)證?1

?糖尿病流行病學(xué)3

?DR的危險(xiǎn)因素及預(yù)防糖尿病病程是DR最重要的危險(xiǎn)因素?威斯康星

DR流行病學(xué)研究隨訪了病程超過(guò)2

5年的9

5

5例1型糖尿病患者,約有8

3%的患者并發(fā)DR,4

2%的患者發(fā)展為P

DR,2

9%的患者并發(fā)

DM

E,且1

7%的患者發(fā)生嚴(yán)重影響中心視力的

CS

M

E?一項(xiàng)納入了4

5

1

3例2型糖尿病患者并隨訪了2

8年的觀察性研究發(fā)現(xiàn),病程0

~

5年的2型糖尿病患者DR患病率為6.6%;病程1

0

~

1

5年者DR患病率上升到2

4.0%;病程2

0

~

2

5年者DR患病率進(jìn)一步攀升至5

2.7%;病程超過(guò)3

0年者

DR患病率達(dá)到6

3.0%?1

?糖尿病流行病學(xué)血糖是影響DR發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵因素,也是可干預(yù)?可改變的危險(xiǎn)因素?糖尿病患者的血糖水平?糖化血紅蛋白(Hb

A1

C)濃度與包括DR在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生有直接關(guān)系?研究表明,血糖控制不良可使DR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍?Hb

A1

C升高也可導(dǎo)致DM

E患病風(fēng)險(xiǎn)的增加?此外,胰島素抵抗也是DR進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?高血壓?血脂異常也是DR發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素?血壓導(dǎo)致的血管變化與糖尿病導(dǎo)致的血管異常相互影響,強(qiáng)化血壓控制可以顯著降低DR發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)?研究表明,三酰甘油?總膽固醇水平增高會(huì)促進(jìn)DR發(fā)生和發(fā)展;合理控制血脂水平,特別是降低三酰甘油?總膽固醇水平,可以減緩DR的發(fā)生發(fā)展,降脂藥物的應(yīng)用對(duì)減緩DR進(jìn)展具有積極作用?DR的發(fā)生和發(fā)展與吸煙?飲酒等不良生活習(xí)慣有關(guān);還與腎病?妊娠?肥胖?遺傳因素等多種其他風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)?1

?糖尿病流行病學(xué)推薦意見(jiàn)1:對(duì)于患有1型或2型糖尿病的成年人,推薦科學(xué)血糖控制從而控制DR的進(jìn)展(強(qiáng)推薦,中等質(zhì)量證據(jù))?推薦意見(jiàn)1說(shuō)明:合理的血糖控制,可以幫助阻止視網(wǎng)膜病變發(fā)生,減緩增生期病變發(fā)生進(jìn)程,特別是早期血糖控制,對(duì)于DR預(yù)后至關(guān)重要?研究表明,強(qiáng)化血糖控制對(duì)視網(wǎng)膜病變有益,可以減緩DR病變進(jìn)展(中等質(zhì)量證據(jù))?在多項(xiàng)大樣本的關(guān)于強(qiáng)化血糖控制與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的研究中,不同研究所采用的強(qiáng)化血糖控制標(biāo)準(zhǔn)不同?糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)控制行動(dòng)(ACCO

RD)研究?退伍軍人事務(wù)部糖尿病試驗(yàn)?英國(guó)前瞻性糖尿病研究的強(qiáng)化血糖控制標(biāo)準(zhǔn)分別為Hb

A1

C6.4%?6.9%?7.0%?應(yīng)注意的是,ACCO

RD研究指出了強(qiáng)化血糖控制有引起低血糖?導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),因此其對(duì)防治大血管并發(fā)癥的效應(yīng)需要綜合考慮?因此,相較于強(qiáng)化血糖控制,我們更推薦科學(xué)血糖控制,強(qiáng)調(diào)在控制血糖時(shí)應(yīng)密切觀察以預(yù)防低血糖以及心血管事件風(fēng)險(xiǎn),重視低血糖事件的發(fā)生和致死的風(fēng)險(xiǎn);對(duì)于有心血管疾病的老年患者,血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)可以放寬?1

?糖尿病流行病學(xué)建議在內(nèi)分泌科醫(yī)生指導(dǎo)下科學(xué)?平穩(wěn)地控制血糖,重視低血糖事件的發(fā)生和致死的風(fēng)險(xiǎn),是否采取強(qiáng)化血糖控制需要結(jié)合內(nèi)分泌科醫(yī)

生的專業(yè)判斷?此外,高血壓?高血脂的控制也可以減緩DR的進(jìn)展?建議在內(nèi)科醫(yī)師管理下合理控制

血壓?血脂?4

?篩查(圖1)1

?糖尿病流行病學(xué)(1)糖尿病患者視網(wǎng)膜病變篩查起始時(shí)間除了優(yōu)化控制上述DR危險(xiǎn)因素,定期對(duì)糖尿病患者進(jìn)行眼底篩查,早期發(fā)現(xiàn)無(wú)明顯視

覺(jué)癥狀的視網(wǎng)膜病變,并及時(shí)治療威脅視力的DR,從而降低致盲和視力損傷尤為重要?對(duì)于不同類型的糖尿病,開(kāi)始篩查DR的時(shí)間節(jié)點(diǎn)有所不同?1型糖尿病:1

2歲之前發(fā)病者,自1

2歲起每年篩查;1

2歲之后發(fā)病者,起病5年內(nèi)篩查,之后應(yīng)每年隨診1次?2型糖尿病:應(yīng)在確診時(shí)開(kāi)始篩查眼底病變,每年隨診1次?由于妊娠期間的代謝改變會(huì)加重糖尿病患者DR發(fā)展,對(duì)于在懷孕前診斷的糖尿病患者(糖尿病合并妊娠),應(yīng)在妊娠或第1次產(chǎn)檢時(shí)篩查,妊娠后每3個(gè)月篩查,產(chǎn)后1年時(shí)篩查?對(duì)于妊娠期糖尿病患者高質(zhì)量的研究較少,目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)?AAO指南提到妊娠期糖尿病患者在懷孕期間不需要進(jìn)行眼底檢查?1

?糖尿病流行病學(xué)(2)糖尿病患者視網(wǎng)膜病變篩查頻率根據(jù)DR的嚴(yán)重程度不同,應(yīng)選擇合適的篩查頻率,進(jìn)行規(guī)范化的慢性病管理?一般而言,無(wú)DR者至少每1

~

2年復(fù)查1次?有DR者則應(yīng)增加檢查頻率:輕度NP

DR患者每6

~

1

2個(gè)月復(fù)查1次;中度NP

DR患者每

3

~

6個(gè)月復(fù)查1次;重度NP

DR患者隨訪頻率應(yīng)<3個(gè)月;P

DR患者隨訪頻率可考慮1個(gè)月?合并有黃斑水腫的患者隨訪頻率應(yīng)增加:CI-DM

E患者每月隨訪1次;NCI-DM

E患者每3個(gè)月隨訪1次?篩查可在一般的醫(yī)院或者社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行,為減少大醫(yī)院就診的困難,根據(jù)《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2

0

1

4年)》的建議,一旦視力≤0.7(2

0/3

0或4.8)或者患者出現(xiàn)突發(fā)的視力下降以及視物模糊應(yīng)及時(shí)到有眼底病醫(yī)療資源的醫(yī)院就診?診斷和評(píng)估1糖尿病患者首診及隨訪評(píng)估糖尿病患者眼科首診時(shí)應(yīng)通過(guò)病史問(wèn)診?體檢和輔助檢查進(jìn)行全面詳細(xì)的眼科

評(píng)估,確認(rèn)雙眼視功能情況,是否存在DR及其嚴(yán)重程度,是否伴隨DM

E及其分型?此外,針對(duì)全身情況,需要了解患者糖尿病病史及治療情況,以及是否伴隨高血壓?高血脂等危險(xiǎn)因素?病史要點(diǎn):(1)視覺(jué)癥狀;(2)糖尿病病程?血糖控制水平(Hb

A1

C)及控制方法(胰島素?口服降糖藥);

(3)全身病史及治療情況(如系統(tǒng)性高血壓?高血脂?腎臟疾病?妊娠);(4)眼病史?眼和全身手術(shù)史?1糖尿病患者首診及隨訪評(píng)估0

10

20

30

4眼底檢查,包括散瞳后眼底檢查?眼底照相?熒光素眼底血管造影(F

F

A)?O

C

T

?O

C

T

A

?B型超聲等?眼表及眼前節(jié)檢查,包含裂隙燈生物顯微鏡和前房角鏡檢查

(如發(fā)現(xiàn)虹膜新生血管或眼壓升高);體檢要點(diǎn):視力;眼壓;1糖尿病患者首診及隨訪評(píng)估DR患者眼科隨訪時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注視覺(jué)癥狀及視力改變,并詳細(xì)記錄眼部治療和眼底檢查結(jié)果以追蹤疾病進(jìn)展?此外,患者教育在DR致盲的預(yù)防方面起著關(guān)鍵作用?患者教育:(1)對(duì)于無(wú)DR的糖尿病患者,建議其每年接受一次DR篩查?充分告知及時(shí)干預(yù)對(duì)于有效治療D

R的重要性?(2)對(duì)于DR患者,告知患者維持接近正常的血糖和血壓水平以及控制血脂的重要性,可與其內(nèi)分泌科醫(yī)師或其他內(nèi)科醫(yī)師溝通檢查結(jié)果以確保有效的患者教育?(3)對(duì)于低視力患者,提供低視力功能康復(fù)治療和社會(huì)服務(wù)?1

?眼底照相3.2

DR眼底輔助檢在經(jīng)典的ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相?O

CT?F

FA等輔助檢查的基礎(chǔ)上,近年推出的超廣角眼底成像和OCTA等多種新型眼底影像檢查技術(shù)在DR的早期診斷?指導(dǎo)治療和隨訪監(jiān)測(cè)中顯示出了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?眼底照相方法包括單視野?雙視野?3視野?7視野照相等?單視野照相雖不適合用于全面的眼科檢查,但可作為DR篩查的一種手段?與單視野照相相比,雙視野圖像覆蓋的視網(wǎng)膜區(qū)域大,能較好地顯示黃斑和視盤的病變情況,還能幫助區(qū)分偽影等?散瞳后ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相是DR診斷和分期的經(jīng)典方法和"金標(biāo)準(zhǔn)",其技術(shù)要求相對(duì)較高?其通過(guò)記錄標(biāo)準(zhǔn)的7個(gè)視野內(nèi)視網(wǎng)膜微動(dòng)脈瘤?視網(wǎng)膜出血?IRM

A及靜脈"串珠樣"改變等眼底病變特征并進(jìn)行量化,衡量DR的嚴(yán)重程度?而近年來(lái)發(fā)展的超廣角眼底照相可對(duì)高達(dá)2

0

0范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜進(jìn)行成像,具有免散瞳?快速?無(wú)創(chuàng)?成像范圍廣等特點(diǎn)?在7視野范圍內(nèi),超廣角眼底照相對(duì)DR病變程度的判斷與ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相比較,具有中等至較高的一致性?1

?眼底照相推薦意見(jiàn)2:針對(duì)DR患者,ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相可用于DR篩查與嚴(yán)重程度評(píng)價(jià);在配備有超廣角眼底照相的醫(yī)療機(jī)構(gòu),可采用超廣角眼底照相進(jìn)行DR篩查與嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)(專家討論意見(jiàn))?推薦意見(jiàn)2說(shuō)明:6項(xiàng)研究(n=1

7

2

5)分析了超廣角眼底照相和ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相對(duì)DR患者嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)的一致性?3項(xiàng)研究比較了在非散瞳情況下超廣角眼底照相與ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相的一致性,Ka

p

p

a值為0.6

1

~

0.7

9,加權(quán)Ka

p

p

a值為0.7

1

?超廣角眼底照相可在非散瞳情況下拍照且僅需獲取一張圖片,使得檢查時(shí)間縮短一半以上;但也可能因睫毛遮擋和圖像扭曲而遺漏一些病變,針對(duì)存在此類情況的個(gè)別患者進(jìn)行散瞳檢查可以一定程度上解決問(wèn)題?4項(xiàng)研究比較了散瞳情況下超廣角眼底照相與ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相的一致性,Ka

p

p

a值為0.4

2

~1

?眼底照相0.8

4,加權(quán)Ka

p

p

a值為0.7

1

~

0.8

0

?與ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相相比,超廣角眼底照相可多顯示約2

0%~

3

0%的病灶?因此,對(duì)于在遠(yuǎn)周邊部視網(wǎng)膜存在病變的DR患者,超廣角眼底照相具有一定的必要性,但此部分外周病變對(duì)DR分期的確切臨床意義仍需要在大型前瞻性隊(duì)列研究中進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證?因此,超廣角眼底照相與ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相在7視野范圍內(nèi)對(duì)DR病變程度的判斷可以達(dá)到中等至較高的一致性?但因兩種檢查手段拍攝角度不同,其靈敏度?特異性尚待進(jìn)一步研究和比較?超廣角眼底照相作為一種新的檢查手段,其檢查范圍更廣,可更好地評(píng)估視網(wǎng)膜周邊部可能存在的病灶,檢查更便捷,圖像質(zhì)量更高,具有一定的優(yōu)勢(shì)?1

?眼底照相2

?O

CTOCT是檢測(cè)和評(píng)估DM

E的常用方法?通過(guò)實(shí)現(xiàn)冠狀面各層次的高質(zhì)量成像,O

CT有助于定位視網(wǎng)膜的異常增厚區(qū)域,并進(jìn)一步詳細(xì)了解特定的DM

E形態(tài)學(xué)改變,在DM

E的診斷和長(zhǎng)期隨訪中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用?OCT可指示多種與DM

E嚴(yán)重程度?對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)的特征性改變,進(jìn)而作為DM

E的影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物?囊狀視網(wǎng)膜內(nèi)積液(IRC)是M

ül

le

r細(xì)胞等神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞腫脹?功能障礙及液化壞死后所形成的液體積聚的囊腔,是DM

E的重要征象?研究顯示,IRC高度與DM

E患者視力轉(zhuǎn)歸相關(guān);其位置也與DM

E治療效果相關(guān),同外核層相比,位于內(nèi)核層的IRC對(duì)抗VEGF藥物或激素類藥物治療反應(yīng)更為敏感?視網(wǎng)膜下積液(S

RF)是

B

RB

?血視網(wǎng)膜外屏障破壞后出現(xiàn)的視網(wǎng)膜層間積液所形成的視網(wǎng)膜色素上皮(RP

E)上方的液性弱反射液腔?S

RF的存在會(huì)導(dǎo)致患者視力下降;1

?眼底照相而伴有S

RF的DM

E患者經(jīng)抗VEGF藥物治療后可能會(huì)有更好的視力以及解剖學(xué)獲益?因此,S

RF可以作為DM

E患者視力評(píng)估和抗VEGF藥物治療療效的生物學(xué)標(biāo)志物之一?強(qiáng)反射點(diǎn)(HRF)是DM

E非常重要的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物?2

0

1

7年,Vu

jo

s

e

v

ic等通過(guò)對(duì)比正常人群?無(wú)眼底病變的糖尿病患者以及DM

E患者視網(wǎng)膜HRF的特征(如位置?大小?反射強(qiáng)度?是否有偽影等),并結(jié)合前人研究結(jié)果,對(duì)視網(wǎng)膜HRF總結(jié)為以下3種形態(tài)特征并推斷其對(duì)應(yīng)的本質(zhì)?類型1:HRF分布于視網(wǎng)膜內(nèi)層和外層,大小≤3

0

μm,中等反射(與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層相似),無(wú)偽影,對(duì)應(yīng)部位彩色眼底像上無(wú)可見(jiàn)病灶?這類視網(wǎng)膜HRF本質(zhì)推斷是活化遷移的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集?類型2:HRF分布于視網(wǎng)膜外層,大小>3

0

μm,強(qiáng)反射(與RP

E-B

ru

c

h膜復(fù)合體相似),存在偽影,1

?眼底照相在OCTA橫斷面掃描像和彩色眼底像上可見(jiàn)?這類視網(wǎng)膜HRF可能代表的是硬性滲出?類型3:HRF分布于視網(wǎng)膜內(nèi)層,大小>3

0

μm,中等反射(與神經(jīng)纖維層相似),存在偽影?這類視網(wǎng)膜HRF可能代表微動(dòng)脈瘤?因此,HRF可作為DR/DM

E臨床前期和炎癥的生物學(xué)標(biāo)志物?HRF的出現(xiàn)及數(shù)量的增加預(yù)示著DM

E對(duì)抗VEGF藥物治療的應(yīng)答較差?視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂(DRIL)是指視網(wǎng)膜內(nèi)叢狀層?內(nèi)核層和外叢狀層不規(guī)則的結(jié)構(gòu)紊亂,其形成與黃斑缺血密切相關(guān);而黃斑缺血是DR患者視力下降的重要原因?DRIL檢測(cè)黃斑缺血的靈敏度和特異性分別可達(dá)8

4.4%和1

0

0.0%?研究顯示,DRIL的出現(xiàn)與DM

E患者視力預(yù)后差相關(guān),持續(xù)性DRIL提示抗

VEGF藥物治療后視力獲益有限,而DRIL消退則是DM

E患者視力改善的良好指標(biāo)?因此,DRIL是DM

E黃斑缺血狀態(tài)評(píng)估及判斷視力預(yù)后的關(guān)鍵標(biāo)志物?1

?眼底照相上述DM

E影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物的深入研究將有助于更好地認(rèn)識(shí)疾病病理過(guò)程,幫助評(píng)判治療反應(yīng)??F

FA盡管NP

DR?P

DR及DM

E能通過(guò)眼底照相和OCT等眼底檢查進(jìn)行確診,但FFA可進(jìn)一步指導(dǎo)DR和DM

E的治療或在必要時(shí)輔助診斷不明原因的視力下降?F

FA可顯示視網(wǎng)膜微血管異常(包括微動(dòng)脈瘤?視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)及N

VE等)及上述病變隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化(比如滲漏等)?但需要注意的是,F

FA為有創(chuàng)檢查,存在惡心嘔吐等不良反應(yīng),也有喉頭痙攣等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害患者和妊娠患者可能不適合FFA檢查??O

CTA1

?眼底照相OCTA是一項(xiàng)新的無(wú)創(chuàng)眼底血管成像技術(shù),其技術(shù)原理是通過(guò)對(duì)同一橫斷面進(jìn)行相干光層析成像并獲取血流信號(hào),再以冠狀面的形式逐層呈現(xiàn)三維重建后的眼底血管影像?O

CTA可詳細(xì)顯示出視網(wǎng)膜血管的空間分布特征,甚至發(fā)現(xiàn)臨床前期的視網(wǎng)膜血管異常?廣角O

CTA對(duì)DR評(píng)估(如微動(dòng)脈瘤?無(wú)灌注區(qū)?IRM

A?N

VE)的靈敏度和特異性并不劣于FFA,且其視野更廣并可以更好地顯示視網(wǎng)膜層間異常,而其無(wú)創(chuàng)性也帶來(lái)了更好的患者體驗(yàn),使其更適合用于隨訪觀察?然而,O

CTA也存在著一定的投射偽影和分層誤差,且在檢測(cè)小的微動(dòng)脈瘤方面靈敏度和特異性不及FFA?另外,O

CTA不能探測(cè)到血管滲漏的動(dòng)態(tài)改變,但因此也可以清晰顯示NVE的形態(tài)和范圍,從而獲得更高的圖像質(zhì)量?推薦意見(jiàn)3:針對(duì)DR患者,FFA可用于DR和DM

E的評(píng)估;在配備有廣角OCTA的情況下,可采用廣角OCTA和OCT進(jìn)行DR和DM

E評(píng)估和隨訪(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)?1

?眼底照相推薦意見(jiàn)3說(shuō)明:有5項(xiàng)研究比較了廣角OCTA和FFA對(duì)DR評(píng)估的靈敏度和特異性?在對(duì)于DR患者N

VE的診斷方面,廣角OCTA相較于金標(biāo)準(zhǔn)FFA,靈敏度可達(dá)7

3%~

1

0

0%,特異性可達(dá)9

6%~

9

7%;在識(shí)別與P

DR密切相關(guān)的無(wú)灌注區(qū)方面,廣角OCTA的靈敏度約為9

6%~

9

8%,特異性約為8

2%~

1

0

0%;OCTA還可進(jìn)一步輔助鑒別重度NP

DR的IRM

A和P

DR的新生血管,靈敏度達(dá)9

2%,特異性達(dá)9

9%?在檢測(cè)微動(dòng)脈瘤方面,O

CTA存在一定的投射偽影和分層誤差,靈敏度約為8

5%,特異性約為7

5%?因此,廣角OCTA對(duì)DR評(píng)級(jí)的靈敏度和特異性并非劣于FFA,且OCTA為無(wú)創(chuàng)檢查,相較于FFA更適合用于隨訪觀察;從局限性上來(lái)說(shuō),OCTA在檢測(cè)小的微動(dòng)脈瘤方面靈敏度和特異性不及FFA,而FFA可能存在造影劑過(guò)敏反應(yīng)?治療1

DRDR的治療方法包括全身系統(tǒng)的慢性病管理和眼部的局部治療?全身系統(tǒng)的慢性病管理對(duì)于DR患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要,具體的管理措施包括科學(xué)控制血糖?血壓和血脂?眼部的局部治療包括激光光凝?抗VEGF藥物和手術(shù),應(yīng)根據(jù)DR疾病階段以及是否合并DM

E進(jìn)行治療決策選擇?輕至中度NP

DR患者以觀察為主,隨訪時(shí)間6

~

1

2個(gè)月;但對(duì)于合并DM

E的輕至中度NP

DR患者,當(dāng)視力有明顯下降時(shí),可進(jìn)行抗VEGF藥物治療,此時(shí)需密切隨訪?1

DR1

?激光光凝治療全視網(wǎng)膜激光光凝(P

RP)被認(rèn)為是有效降低重度NP

DR和P

DR患者嚴(yán)重視力損傷的主要治療方法?ETDRS研究表明,患有重度NP

DR和P

DR的2型糖尿病患者早期P

RP和延遲P

RP(直至發(fā)展至高危P

DR)比較,5年內(nèi)嚴(yán)重視力下降或玻璃體切割手術(shù)(P

P

V)率降低了5

0%以上;尤其對(duì)于極重度NP

DR和非高危P

DR患者,由于這類患者在一年內(nèi)進(jìn)展到高危P

DR的風(fēng)險(xiǎn)接近5

0%,更需要及時(shí)進(jìn)行P

RP治療?合并DM

E的重度NP

DR和早期P

DR患者,可以在P

RP治療前先進(jìn)行抗VEGF藥物治療;但對(duì)于高危P

DR患者,P

RP不宜延遲,應(yīng)在能看清眼底時(shí)盡快進(jìn)行P

RP,可以和抗VEGF藥物治療同時(shí)進(jìn)行?當(dāng)患者因合并嚴(yán)重的玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血而無(wú)法進(jìn)行激光光凝治療時(shí),可以考慮P

P

V?P

RP具體方法:1

DR1

?激光光凝治療(1)光斑大小(視網(wǎng)膜上)2

0

0

~

5

0

0

μm

?光斑的直徑取決于所使用的接觸鏡的放大率,1

6

5的全視網(wǎng)膜鏡

2

0

0

~

3

0

0

μm;使用三面鏡時(shí)則為5

0

0

μm

?(2)曝光時(shí)間0.1

~

0.3

s

?(3)曝光強(qiáng)度輕度灰白色(即2+~

3+反應(yīng))?(4)激光分布為間隔1

~

2個(gè)光斑直徑?(5)激光次數(shù)2

~

4次,點(diǎn)陣激光可一次完成?(6)鼻側(cè)距離視盤≥5

0

0

μm

?(7)顳側(cè)距離黃斑中心≥3

0

0

0

μm

?(8)上/下界不超過(guò)顳側(cè)血管弓外1

~

3個(gè)光斑直徑?(9)延伸程度為血管弓開(kāi)始(黃斑中心3

0

0

0

μm以外),至少到赤道?1

DR1

?激光光凝治療(1

0)激光斑總數(shù)一般為1

2

0

0

~

1

6

0

0

?有可能少于1

2

0

0,如玻璃體積血或無(wú)法完成預(yù)先計(jì)劃的P

RP

?同樣,也可能超過(guò)1

6

0

0,如屈光間質(zhì)混濁導(dǎo)致激光吸收所致的初始治療困難?1

DR1

?激光光凝治療(1

1)波長(zhǎng)為綠色或黃色或紅色(表4)?2

?抗VEGF藥物治療美國(guó)DR臨床研究網(wǎng)絡(luò)(DRCR.n

e

t)P

ro

t

o

c

o

l

T研究比較了不同抗VEGF藥物(1.2

5

m

g貝伐單抗?0.3

m

g雷珠單抗和2

m

g阿柏西普)治療DM

E的有效性,4

2

3例NP

DR患者在接受1年抗VEGF藥物治療后,DR病變嚴(yán)重程度減輕的比例在阿柏西普治療組?貝伐單抗治療組和雷珠單抗治療組分別為3

1.2%?2

2.1%和3

7.7%,且阿柏西普和雷珠單抗的治療效果明顯優(yōu)于貝伐單抗P=0.0

0

4

?0.0

1

0);即使在第二年治療次數(shù)有所減少的情況下,三組中仍然分別有2

5%?2

2%和2

1%的患者DR病變嚴(yán)重程度有所減輕?DRCR.n

e

t

P

ro

t

o

c

o

l

S研究比較了單純抗VEGF藥物與P

RP治療對(duì)P

DR患者視力獲益的區(qū)別,結(jié)果顯示,單純抗VEGF藥物治療2年后患者視力并不劣于P

RP治療?1

DR1

?激光光凝治療采用雷珠單抗治療DM

E的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(RIS

E和RIDE)發(fā)現(xiàn),在2年的研究期內(nèi),雷珠單抗治療組有1

1.2%~

1

1.5%的患者DR病變進(jìn)展,而這一比例在對(duì)照組中為3

3.8%;經(jīng)雷珠單抗治療后,DR嚴(yán)重程度改善≥2級(jí)的患者比例顯著增加?采用阿柏西普治療DM

E的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(VIVID和VIS

TA)發(fā)現(xiàn),經(jīng)阿柏西普治療(2

m

g每4周注射1次和2

m

g每8周注射1次)的DM

E患者與激光治療組比較,DR嚴(yán)重程度改善≥2級(jí)的患者比例顯著增加(VIS

TA研究:3

7.0%和3

7.1%v

s.1

5.6%,P<0.0

0

0

1;VIVID研究:2

9.3%和3

2.6%v

s.8.2%,P≤0.0

0

0

4)?事實(shí)上,激光治療組因光斑遮蔽,DR病變程度的評(píng)估較困難?Re

c

o

v

e

r

y

S

t

u

d

y使用阿柏西普2

4個(gè)月的觀察發(fā)現(xiàn),DR患者病變嚴(yán)重程度獲得改善,但是無(wú)灌注區(qū)的范圍仍然在進(jìn)展,提示對(duì)

DR患者的觀察除視網(wǎng)膜出血?滲出等指標(biāo)外,還應(yīng)關(guān)注無(wú)灌注區(qū)的發(fā)展?1

DR1

?激光光凝治療推薦意見(jiàn)4:針對(duì)重度NP

DR及不合并玻璃體積血和牽拉性視網(wǎng)膜脫離的P

DR患者,且有視力下降者,相較于

P

RP治療,有條件推薦單純抗VEGF藥物治療(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量);針對(duì)重度NP

DR及不合并玻璃體積血和牽拉性視網(wǎng)膜脫離的P

DR患者,且有視力下降者,相較于單純P

RP治療或單純抗VEGF藥物治療,有條件推薦抗

VEGF藥物治療聯(lián)合P

RP治療(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)?需要注意的是,玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療需要長(zhǎng)期隨訪,對(duì)患者的依從性有較高的要求,且治療費(fèi)用相對(duì)較高?此外,雖然抗VEGF藥物治療可在一定程度上改善DRS

S評(píng)分(減輕出血點(diǎn)?微動(dòng)脈瘤?滲出等病變),但在2年的隨訪中發(fā)現(xiàn),抗VEGF藥物治療能一定程度上延緩無(wú)灌注區(qū)的進(jìn)展,但無(wú)法逆轉(zhuǎn)無(wú)灌注區(qū)擴(kuò)大的自然病程?因此,在我國(guó)目前的國(guó)情下,P

RP在控制DR?減少致盲上具有非常重要的作用,仍應(yīng)作為重度N

P

DR和P

DR患者,尤其是疾病進(jìn)行性進(jìn)展的患者臨床治療中的首要方法和"金標(biāo)準(zhǔn)"?1

DR1

?激光光凝治療推薦意見(jiàn)4說(shuō)明:相較于P

RP治療,抗VEGF藥物治療后出現(xiàn)周邊視野缺損?因P

DR繼發(fā)并發(fā)癥而接受P

P

V以及出現(xiàn)DM

E的比例明顯更低,可能是治療重度NP

DR和P

DR的一個(gè)可行的替代或輔助手段?然而,在將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床實(shí)踐時(shí),除了安全性和有效性結(jié)果外,還必須考慮隨訪頻率?患者的依從性和醫(yī)保支付能力等因素?P

RP可以在3

~

4次就診中完成,且P

RP的費(fèi)用比抗VEGF藥物治療的費(fèi)用低?而玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可能需要長(zhǎng)期隨訪,因此需要患者有良好的依從性,一旦患者無(wú)法定期隨訪接受治療時(shí),可能會(huì)面臨眼底病變加速發(fā)展的危險(xiǎn),且治療存在一定的眼內(nèi)炎風(fēng)險(xiǎn)?此外,雖然P

RP治療與抗VEGF藥物治療在周邊視野損失的比較中,2年時(shí)P

RP治療周邊視野缺損更明顯,但在2

~

5年內(nèi),兩組周邊視野的損失都在進(jìn)展,到5年末沒(méi)有差別?這意味著抗VEGF藥物治療無(wú)法逆轉(zhuǎn)視野丟失和無(wú)灌注區(qū)擴(kuò)大的自然病程?因此,對(duì)于存在心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)?依從性不佳?主觀/客觀因素導(dǎo)致無(wú)法定期隨訪的患者以及出于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考量,并且基于我國(guó)現(xiàn)狀,P

RP在控制DR上仍具有非常重要的作用?1

DR1

?激光光凝治療多項(xiàng)研究表明,與單獨(dú)抗VEGF藥物治療或單獨(dú)P

RP治療比較,抗VEGF藥物聯(lián)合P

RP治療在視力改善上有一定的獲益?多項(xiàng)研究結(jié)果表明,與單純

P

RP治療比較,經(jīng)抗VEGF藥物聯(lián)合P

RP治療的患者,其1年后BCVA較基線B

CVA平均多增加2.4

2個(gè)字母[9

5%可信區(qū)間(CI)-2.0

9

~

6.9

3,證據(jù)質(zhì)量低]?抗VEGF藥物聯(lián)合P

RP治療可在一定程度上提高P

RP治療效果,降低P

RP激光能量和數(shù)量,減少P

RP引起的周邊視野損害,也可一定程度減少玻璃體積血,降低注射次數(shù)帶來(lái)的醫(yī)療費(fèi)用?對(duì)于Ⅳ期P

DR,早期使用抗

VEGF藥物可在一定程度上減緩病變向著Ⅴ期或Ⅵ期進(jìn)展;對(duì)于因屈光間質(zhì)混濁或其他原因暫時(shí)不能行P

RP治療時(shí),可以先進(jìn)行抗VEGF藥物治療?1

DR1

?激光光凝治療糖尿病患者常常合并全身病變和視網(wǎng)膜靜脈阻塞等眼部病變,需對(duì)每位患者進(jìn)行仔細(xì)的眼部和全身評(píng)估,在此基礎(chǔ)上個(gè)性化地確定治療方案?3

?手術(shù)治療增生期進(jìn)展性DR的P

P

V適應(yīng)證包括不吸收的玻璃體積血?P

DR的纖維增生膜?視網(wǎng)膜前出血?視網(wǎng)膜被牽拉以及牽拉性視網(wǎng)膜脫離?牽拉性孔源性視網(wǎng)膜脫離?玻璃體積血合并白內(nèi)障?玻璃體積血合并虹膜新生血管等?P

P

V可以去除混濁的玻璃體?積血和纖維增生膜,使脫離的視網(wǎng)膜重新復(fù)位?兩項(xiàng)薈萃分析提示,手術(shù)前抗VEGF藥物治療將有效減少手術(shù)時(shí)間及手術(shù)中出血量,降低醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔和手術(shù)后玻璃體再積血的發(fā)生率?一項(xiàng)Co

c

h

ra

n

e系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究表明,手術(shù)前或手術(shù)中抗VEGF藥物治療可降低手術(shù)后玻璃體積血風(fēng)險(xiǎn)?兩項(xiàng)研究表明,1

DR1

?激光光凝治療P

P

V聯(lián)合抗VEGF藥物治療相對(duì)于單純P

P

V治療,其1年后BCVA較基線B

CVA平均增加5.1

5個(gè)字母(9

5%CI-0.1

9

~

1

0.4

8,證據(jù)質(zhì)量中等)?8項(xiàng)研究分析發(fā)現(xiàn),P

P

V聯(lián)合抗VEGF藥物治療相對(duì)于單純P

P

V治療,手術(shù)時(shí)長(zhǎng)平均縮短了2

1.1

1

m

in(9

5%CI-2

5.9

9

~-1

6.2

3,證據(jù)質(zhì)量高)?推薦意見(jiàn)5:針對(duì)達(dá)到手術(shù)指征的P

DR患者,相較于單純P

P

V治療,有條件推薦P

P

V聯(lián)合抗VEGF藥物治療(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)?推薦意見(jiàn)5說(shuō)明:對(duì)于達(dá)到手術(shù)指征的P

DR患者,P

P

V聯(lián)合抗VEGF藥物可帶來(lái)手術(shù)后視力改善的中等收益?但在實(shí)施中需注意聯(lián)合抗VEGF藥物的用藥人群與時(shí)機(jī),抗VEGF藥物的適應(yīng)證人群為手術(shù)中?手術(shù)后存在出血風(fēng)險(xiǎn)的高危P

DR患者,并注意手術(shù)前抗VEGF藥物治療有增加組織纖維化加重牽拉性視網(wǎng)膜脫離發(fā)展的可能?從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮,聯(lián)合治療會(huì)帶來(lái)一定程度的花費(fèi)增加,有條件推薦P

P

V聯(lián)合抗VEGF藥物治療?2

DMEDM

E作為DR的嚴(yán)重并發(fā)癥,對(duì)視力威脅極大?DM

E常用治療方法包括玻璃體腔注射抗VEGF藥物?激光光凝以及激素治療等?系列經(jīng)典研究證明,抗VEGF藥物在改善CI-DM

E患者視力方面優(yōu)于單純激光光凝治療,成為一線治療方案?1

?抗VEGF藥物治療VEGF在DM

E的病理發(fā)展過(guò)程中參與了BRB破壞,引起血管滲漏?血管增生,是DM

E發(fā)病機(jī)制中的重要因素?而抗VEGF藥物能有效抑制NVE形成,減輕血管滲漏,改善患者視力,因而已成為DM

E的一線治療方法?目前我國(guó)眼內(nèi)應(yīng)用抗VEGF藥物主要為單克隆抗體類雷珠單抗以及融合蛋白類的康柏西普和阿柏西普?(1)雷珠單抗雷珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體Fa

b片段,可靶向VEGF-A的所有亞型?雷珠單抗是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NM

PA)批準(zhǔn)的第一種眼內(nèi)注射液,并于2

0

1

8年1

1月在我國(guó)被批準(zhǔn)用于DM

E治療?1

?抗VEGF藥物治療一項(xiàng)為期1

2個(gè)月的隨機(jī)?雙盲?多中心Ⅲ期臨床研究(RES

TORE)結(jié)果顯示,單純雷珠單抗連續(xù)3次(每一個(gè)月1次)+按需給藥(P

RN)(雷珠單抗組)?雷珠單抗聯(lián)合激光治療(聯(lián)合組)與單純激光治療(激光組)DM

E,患者視力提高超過(guò)1

5個(gè)字母者各占2

2.6%?2

2.9%和8.2%;各組平均視力分別提高6.1

?5.9

?0.8個(gè)字母?這表明,雷珠單抗的單藥治療或聯(lián)合激光治療優(yōu)于單獨(dú)使用激光治療,并且聯(lián)合組注射次數(shù)更少?在后續(xù)的RES

TORE擴(kuò)展研究中,所有患者均接受0.5

m

g雷珠單抗P

RN治療到3

6個(gè)月,結(jié)果顯示各組視力分別提高8.0

?6.7

?6.0個(gè)字母;激光組在后續(xù)2

~

3年改用雷珠單抗P

RN治療后,視力提高與雷珠單抗組相似但提高速度較為緩慢穩(wěn)定,提示早期應(yīng)用雷珠單抗可避免視力嚴(yán)重喪失的風(fēng)險(xiǎn),即便治療較晚,1

?抗VEGF藥物治療視力長(zhǎng)期預(yù)后仍將受益?雷珠單抗治療CS

M

E的為期2年的隨機(jī)?雙盲?多中心Ⅲ期臨床研究(RIS

E和RIDE)對(duì)比了雷珠單抗的兩種注射給藥劑量(0.3

m

g和0.5

m

g)與假注射組治療DM

E的效果,雷珠單抗治療比假注射組能更好地促進(jìn)視力恢復(fù),在兩組單用雷珠單抗組中平均視力提高1

0.9

~

1

2.5個(gè)字母,兩種給藥劑量無(wú)明顯差異;而對(duì)應(yīng)的假注射組則提高2.6

?2.3個(gè)字母;單用雷珠單抗組有3

3.6%~

4

5.7%的患者視力提高超過(guò)

1

5個(gè)字母,而假注射組的比例則為1

2.3%和1

8.1%?另一項(xiàng)有我國(guó)國(guó)人參與的雷珠單抗治療DM

E的多中心?隨機(jī)?雙盲對(duì)照研究(REVEAL),根據(jù)3年治療結(jié)果報(bào)告顯示,1

2個(gè)月堅(jiān)持治療可獲得5.9個(gè)字母的視力改善,其中1

8.8%的患者視力改善可達(dá)1

5個(gè)字母以上,優(yōu)于激光治療組?1

?抗VEGF藥物治療(2)康柏西普康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的融合蛋白類抗VEGF藥物,由VEGF受體(VEGFR)1中的第2個(gè)免疫球蛋白(Ig)樣結(jié)構(gòu)域和VEGFR2中的第3

?4個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域,與人Ig

GFc片段經(jīng)過(guò)融合而成,于2

0

1

9年5月被批準(zhǔn)用于治療DM

E,其解離率更低,半衰期長(zhǎng),延長(zhǎng)其在眼內(nèi)的作用時(shí)間,能通過(guò)拮抗VEGFR信號(hào)傳導(dǎo),抑制新生血管生長(zhǎng),有作用時(shí)間長(zhǎng)?親和力高及多靶點(diǎn)等優(yōu)點(diǎn)?在已開(kāi)展的各項(xiàng)臨床研究中,為期1

2個(gè)月的多中心?隨機(jī)?雙盲?平行對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)(S

AILING)以及1

2個(gè)月的延展研究,為康柏西普治療DM

E的長(zhǎng)期有效性和安全性提供了證據(jù)?S

AILING研究結(jié)果顯示,康柏西普組第1

2個(gè)月BCVA較基線提高(8.2±9.5)個(gè)字母,有顯著改善(P<0.0

0

1);1

?抗VEGF藥物治療而在激光組中沒(méi)有觀察到改善(P=0.8

1

0)?康柏西普組第1

2個(gè)月BCVA較基線提高≥1

5個(gè)字母者占比2

5%,激光組為1

4.9%?該結(jié)果確切肯定了康柏西普治療

DM

E優(yōu)于激光治療的療效?此后為期1

2個(gè)月的延展研究中,激光組患者改為康柏西普P

RN治療方案后,第二年的所有時(shí)間點(diǎn)視力均有顯著改善,并且在2

4個(gè)月時(shí)B

CVA水平與康柏西普組患者相似?而關(guān)于康柏西普最新真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示,對(duì)于彌漫性DM

E患者,康柏西普3+P

RN治療2年研究結(jié)果顯示,患者B

CVA平均提升(1

1.0±2.9)個(gè)字母,4

4.1%的患者視力提高至少1

5個(gè)字母,CRT下降(2

4

5.0±2

2

5.7)μm,2

4個(gè)月注射次數(shù)僅為1

0.6次?多項(xiàng)臨床研究和真實(shí)世界數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,康柏西普治療DM

E可顯著改善患者CRT和BCVA?1

?抗VEGF藥物治療(3)阿柏西普阿柏西普是一種重組型VEGF和胎盤生長(zhǎng)因子的抑制劑,包含人VEGFR的第2個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域?人VEGFR2的第3個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域和人Ig

G1的Fc區(qū),是我國(guó)首個(gè)獲NM

PA批準(zhǔn)用于治療

DM

E的抗VEGF藥物(2

0

1

8年2月)?兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的隨機(jī)?雙盲?對(duì)照Ⅲ期臨床研究(VIVID和VIS

TA)證實(shí)了阿柏西普治療

CI-DM

E的有效性和安全性?研究在5個(gè)月初始負(fù)荷劑量后,接受每4周或每8周給予阿柏西普2

m

g(2

q

4和2

q

8)治療?在VIVID研究中,阿柏西普組隨訪5

2周平均視力獲益1

0.5

~

1

0.7個(gè)字母,而單純激光組僅提高1.2個(gè)字母;在VIS

TA研究中,阿柏西普組平均視力獲益1

0.7

~

1

2.5個(gè)字母,單純激光組僅提高0.2個(gè)字母?在VIVID研究中,1

?抗VEGF藥物治療阿柏西普組(2

q

4和2

q

8)和單純激光組視力提高1

5個(gè)字母及以上的患者比例分別為3

2.4%?3

3.3%和9.1%;在VIS

TA研究中,阿柏西普組(2

q

4和2

q

8)和單純激光組視力提高1

5個(gè)字母及以上的患者比例分別為4

1.6%?3

1.1%和7.8%?隨訪

1

0

0周后的結(jié)果也顯示,阿柏西普比單純激光治療可更有效提高視力?聯(lián)合研究顯示,每4周注射方案在5

2周后平均視力獲益1

1.6個(gè)字母,1

0

0周后保持穩(wěn)定在

1

0.7個(gè)字母;每8周注射方案在5

2周后視力同樣增加了1

0.7個(gè)字母,在1

0

0周后保持穩(wěn)定在1

0.3個(gè)字母?這表明,使用間隔8周給藥方案可以在實(shí)現(xiàn)相似的視力改善效果的同時(shí),減少注射次數(shù)?一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)M

o

o

r

f

ie

ld中心的回顧性真實(shí)世界研究驗(yàn)證了阿柏西普治療CI-DM

E的有效性?受試眼在接受5個(gè)月初始負(fù)荷劑量治療后,改用P

RN方案,1

?抗VEGF藥物治療治療1

2個(gè)月后視力平均提升9.9個(gè)字母,3

3%的患者視力提升至少1

5個(gè)字母,CR

T下降1

2

8

μm,黃斑體積減小1.0

8

m

m

3;1

2個(gè)月內(nèi),平均注射次數(shù)為6.9

2次,3

0%的受試眼在負(fù)荷劑量治療后無(wú)需再接受注射治療?這表明,阿柏西普治療D

M

E在真實(shí)世界中可以獲得良好的療效?推薦意見(jiàn)6:抗VE

G

F藥物是中心視力下降CI-D

M

E患者的一線治療方法,單抗類或融合蛋白類抗VE

G

F藥物均可有效治療CI-D

M

E

?對(duì)于非中心凹的血管瘤(血管囊)引起的D

M

E可以考慮局部激光光凝,嚴(yán)重者可行激光光凝和抗VE

G

F藥物的組合治療?推薦意見(jiàn)6說(shuō)明:D

R

CR.N

e

t

P

r

o

t

o

c

o

l

T研究對(duì)比不同抗VE

G

F藥物治療(1.2

5

m

g貝伐單抗?0.3

m

g雷珠單抗和2

m

g阿柏西普)基線B

CVA較差(2

0/5

0

~

2

0/3

2

0)和基線B

CVA較好(2

0/3

2

~1

?抗VEGF藥物治療2

0/4

0)的CI-DM

E患者的療效?研究結(jié)果顯示,對(duì)于基線視力較好的DM

E患者,無(wú)論是1年還是2年的結(jié)果,三種抗VEGF藥物的療效無(wú)明顯差異;對(duì)于基線視力較差的DM

E患者,第1年阿柏西普組?雷珠單抗組和貝伐單抗組患者視力分別提升了1

8.9

?1

4.2和1

1.8個(gè)字母;第2年三組患者分別提升了1

8.1

?1

6.1和1

3.3個(gè)字母,阿柏西普組的視力獲益在第1年內(nèi)優(yōu)于雷珠單抗組(P=0.0

0

3)及貝伐單抗組(P<0.0

0

1),第2年阿柏西普組及雷珠單抗組療效無(wú)差別(P=0.1

8),但均優(yōu)于

貝伐單抗組(P=0.0

2)?DRCR.n

e

t

P

ro

t

o

c

o

l

V研究首次針對(duì)視力較好的CI-DM

E患者(基線B

CVA為2

0/2

5及以上)進(jìn)行最佳治療方案的探索,共有7

0

2例CI-DM

E患者隨機(jī)進(jìn)入每月注射阿柏西普2.0

m

g組(阿柏西普組,n=2

2

6),1

?抗VEGF藥物治療局灶/格柵激光光凝組(激光組,n=2

4

0)和觀察組(n=2

3

6)?如果在隨訪中,激光組或觀察組的患眼視力較基線下降1

0個(gè)字母以上,或連續(xù)2次隨訪中視力均較基線下降5

~

9個(gè)字母,則補(bǔ)充注射阿柏西普?第2年,阿柏西普組?激光組和觀察組中視力下降5個(gè)字母以上的患者比例分別為1

6%?1

7%和1

9%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;三組中視力在2

0/2

0以上的患者比例分別為7

7%?7

1%和6

6%,僅觀察組和阿柏西普組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0

3)?因此,對(duì)于視力較好(視力為2

0/2

5及以上)的CI-DM

E患者,較為合理的策略是隨訪觀察,僅當(dāng)視力出現(xiàn)下降時(shí)才進(jìn)行治療?1

?抗VEGF藥物治療(4)藥物選擇目前證據(jù)中并未發(fā)現(xiàn)融合蛋白類與單抗類抗VEGF藥物在收益?風(fēng)險(xiǎn)上存在明顯差異?因此,藥物的選擇需要考慮患者個(gè)體情況進(jìn)行臨床治療選擇?對(duì)于視力較好的CI-DM

E患者,治療的合理策略是選擇隨訪觀察,但是在實(shí)際臨床工作中,還需要結(jié)合患者的全身情況,如糖尿病病程?血糖控制情況?年齡?對(duì)視功能的需求?經(jīng)濟(jì)情況等等,選擇個(gè)性化的治療方案?推薦意見(jiàn)7:針對(duì)抗VEGF藥物治療應(yīng)答不良或無(wú)應(yīng)答的DM

E患者,繼續(xù)維持原抗

VEGF藥物治療還是轉(zhuǎn)換其他抗VEGF藥物,暫不形成推薦意見(jiàn)?1

?抗VEGF藥物治療推薦意見(jiàn)7說(shuō)明:盡管大多數(shù)DM

E患者在接受抗VEGF藥物治療后情況有所改善,但仍有一部分患者治療后仍可能存在持續(xù)性黃斑水腫?DRCR.n

e

t定義持續(xù)性黃斑水腫為:在2

4周內(nèi)至少接受4次治療,且隨訪中OCT測(cè)得中央?yún)^(qū)厚度持續(xù)超過(guò)2

5

0

μm

?一項(xiàng)對(duì)

DRCR.n

e

t

P

ro

t

o

c

o

lⅠ研究的事后分析報(bào)告顯示,在每月進(jìn)行雷珠單抗治療3年后,難治性DM

E的患病率約為4

0%?來(lái)自RIDE/RIS

E試驗(yàn)的綜合數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),2

3%接受雷珠單抗治療者在研究期結(jié)束時(shí)有持續(xù)性黃斑水腫?一項(xiàng)納入了2

4項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),對(duì)于抗VEGF藥物治療應(yīng)答不良或無(wú)應(yīng)答的DM

E患者,在更換抗VEGF藥物后可能會(huì)對(duì)解剖結(jié)構(gòu)有所改善,但是對(duì)視力改善不明顯?并且,目前大部分是回顧性研究,或者缺乏維持原抗VEGF藥物治療的對(duì)照組,在沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照的情況下,無(wú)法確定因果關(guān)系?因此,1

?抗VEGF藥物治療針對(duì)抗VEGF藥物治療應(yīng)答不良或無(wú)應(yīng)答的DM

E患者(難治性DM

E),是繼續(xù)維持原抗VEGF藥物治療還是推薦轉(zhuǎn)換其他抗VEGF藥物,暫不形成推薦意見(jiàn),未來(lái)仍需要更高質(zhì)量的RCT闡明轉(zhuǎn)換抗VEGF藥物對(duì)于難治性

DM

E的潛在作用?(5)治療方案的選擇規(guī)范的抗VEGF藥物治療對(duì)患者的預(yù)后十分重要?目前臨床上所采用的抗VEGF藥物治療方案并不一致,針對(duì)

DM

E的抗VEGF藥物治療方案主要包括:起始負(fù)荷治療后定期給藥,包括每4周給藥1次(Q

4

W)和每8周給藥1次(Q

8

W);P

RN和治療并延長(zhǎng)給藥(T&

E)?P

RN方案:在疾病再次出現(xiàn)活動(dòng)性時(shí)給予抗VEGF藥物治療;而疾病無(wú)活動(dòng)性時(shí),則采取每月隨訪觀察方案?T&

E方案:每次隨訪時(shí)均給予抗VEGF藥物治療,根據(jù)疾病活動(dòng)性決定抗VEGF藥物治療的間隔;如果疾病無(wú)活動(dòng)性,則延長(zhǎng)注射間隔(2周或4周);如果疾病出現(xiàn)活動(dòng)性,則縮短注射間隔?1

?抗VEGF藥物治療RES

TORE和REVEAL研究提出雷珠單抗3+P

RN方案;VIVID研究和VIS

TA研究則采用阿柏西普5+Q

8

W方案;DRCR.n

e

t

P

ro

t

o

c

o

lⅠ和P

ro

t

o

c

o

l

T研究采用的方案為4

~

5+P

RN,推薦對(duì)DM

E患者采取4

~

5個(gè)月加載劑量的強(qiáng)化治療,一旦患者視力恢復(fù)到8

5個(gè)字母及以上和CRT降低至2

5

0

μm以下,則進(jìn)入P

RN的隨診期;如果病情沒(méi)有進(jìn)一步改善,則繼續(xù)維持治療?病情改善?惡化和穩(wěn)定根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷:改善:視力提高≥5個(gè)字母和(或)CRT降低≥1

0%;惡化:視力下降≥5個(gè)字母和(或)CRT上升≥1

0%;在連續(xù)2次接受注射之后,視力和

CRT都沒(méi)有改善或者惡化屬于病情穩(wěn)定,一旦達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài),時(shí)間間隔就會(huì)延長(zhǎng)?B

re

s

s

l

e

r等研究發(fā)現(xiàn),每月注射抗VEGF藥物1次,連續(xù)注射6次后5

8.5%~

6

8.4%的DM

E患者水腫消除,并且在殘存水腫的患者中,水腫處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài),或隨著時(shí)間的延長(zhǎng),水腫減輕,視力仍有改善?因此認(rèn)為,對(duì)DM

E患者采取起始4

~

5針的強(qiáng)化負(fù)荷治療對(duì)控制?穩(wěn)定病情非常重要?1

?抗VEGF藥物治療RETAIN研究是第1個(gè)比較3+T&

E與3+P

RN方案的研究,2年結(jié)果顯示,雷珠單抗T&

E方案的視力結(jié)果不劣于P

RN方案,接受T&

E方案治療的患者視力提升6.5個(gè)字母,而接受P

RN方案治療的患者視力提升8.1個(gè)字母;并且,T&

E方案可減少4

6%的隨訪次數(shù),但注射次數(shù)(1

2.8次)略多于P

RN方案(1

0.7次)?康柏西普治療DM

E的方案考慮先行每月1次?連續(xù)3

~

5個(gè)月的初始治療,5+P

RN與3+P

RN方案治療DM

E均具有較好的療效,兩種方案全年注射次數(shù)相當(dāng);5+P

RN

?3+P

RN方案在P

RN階段,患者視力穩(wěn)定的比例分別為8

8.2%?7

3.8%?VIVID和VIS

TA研究表明,與阿柏西普2

q

4方案比較,阿柏西普2

q

8方案可以在獲得相似視力獲益的同時(shí),減少注射次數(shù)?在P

ro

t

o

c

o

l

T研究中,使用2

m

g阿柏西普P

RN方案可在1年時(shí)獲得1

3.3個(gè)字母的增益;而在

VIVID和VIS

TA研究中,采取5個(gè)月負(fù)荷治療后每2個(gè)月使用2

m

g阿柏西普,獲得了1

0.7個(gè)字母的增益?這為阿柏西普治療DM

E方案留下了一個(gè)開(kāi)放的選擇?1

?抗VEGF藥物治療推薦意見(jiàn)8:針對(duì)中心視力下降的CI-DM

E患者,抗VEGF藥物的早期?強(qiáng)化負(fù)荷治療非常重要;而維持期采用定期給藥?P

RN還是T&

E方案,尚未統(tǒng)一,暫不形成推薦意見(jiàn)?推薦意見(jiàn)8說(shuō)明:一項(xiàng)薈萃分析系統(tǒng)地將T&

E?定期給藥和P

RN方案進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)在1

2個(gè)月和2

4個(gè)月時(shí),T&

E與定期給藥或P

RN方案無(wú)論在視力改善程度和解剖學(xué)結(jié)構(gòu)維持上都表現(xiàn)相似;關(guān)于注射次數(shù),在1

2個(gè)月時(shí),T&

E與定期給藥方案之間沒(méi)有顯著差異,但P

RN方案在1

2個(gè)月時(shí)的注射次數(shù)更少(平均減少2.3

3次)?多項(xiàng)DM

E重要的Ⅲ期RCT發(fā)現(xiàn),定期給藥方案在視力和解剖結(jié)構(gòu)改善方面都顯示了明顯的效果?然而定期給藥方案(尤其是每月給藥)對(duì)患者?醫(yī)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)來(lái)說(shuō)都存在一定負(fù)擔(dān)?為了優(yōu)化臨床結(jié)果,1

?抗VEGF藥物治療T&

E?P

RN方案在一定程度上減輕了DM

E管理的負(fù)擔(dān)和成本?P

RN方案可減少注射次數(shù),但需要基于疾病活動(dòng)性決定是否治療,需要頻繁的監(jiān)測(cè)隨訪?而T&

E方案是一種個(gè)體化的治療方法,患者在每次計(jì)劃就診時(shí)接受治療,并根據(jù)每次疾病活動(dòng)性調(diào)整治療之間的間隔?在臨床實(shí)際工作中,針對(duì)中心視力下降的CI-DM

E患者,抗VEGF藥物建議做到早期?強(qiáng)化負(fù)荷治療,采取5

~

6次的初始治療方案;而維持期的治療方案,需注重對(duì)患者病情的評(píng)估并考慮患者個(gè)體情況來(lái)進(jìn)行臨床治療方案的選擇,從而保證患者獲得更大治療獲益?在治療過(guò)程中也應(yīng)注意關(guān)注患者心理關(guān)懷,使患者有合理的心理預(yù)期?2

?激素治療多種炎性因子參與DM

E的發(fā)生發(fā)展,病理過(guò)程包括白細(xì)胞在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管表面產(chǎn)生活性氧以及炎性因子,增加血管通透性以及B

RB的分解?皮質(zhì)類固醇可通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生抗炎作用,幫助修復(fù)視網(wǎng)膜屏障并減少滲出?目前用于玻璃體腔內(nèi)注射的激素類藥物包括:地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(O

z

u

rd

e

x)以及曲安奈德(TA),后者為超適應(yīng)證使用?Oz

u

rd

e

x是一種生物可降解的眼科新藥,通過(guò)長(zhǎng)期緩慢釋放地塞米松來(lái)抑制炎癥,于2

0

2

1年8月在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療成年DM

E患者?植入劑在≤6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)將皮質(zhì)類固醇釋放到玻璃體中,與傳統(tǒng)玻璃體腔注射

TA比較,擁有更長(zhǎng)效?更穩(wěn)定的抗炎效果,同時(shí)減少了眼內(nèi)頻繁注藥的不良反應(yīng)?一項(xiàng)評(píng)估O

z

u

rd

e

x治療DM

E療效的Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究共納入來(lái)自2

2個(gè)國(guó)家的1

0

4

8例DM

E患者,參與者隨機(jī)接受

Oz

u

rd

e

x

0.7

0

?0.3

5

m

g治療或假注射治