各類抗菌藥物的特點及臨床合理應(yīng)用

關(guān)于各類抗菌藥物的特點及臨床合理應(yīng)用抗菌藥物的合理使用：

保持微生態(tài)的平衡：臨床上治療感染時應(yīng)盡量選用不干擾或少干擾菌群的藥物。針對干擾菌群程度將抗菌藥物分為三類：

1、不干擾者有青霉素G、頭孢克羅、頭孢拉定、多粘菌素、強(qiáng)力霉素、紅霉素、喹諾酮類、替硝唑、復(fù)方新諾明等。

2、干擾小者有頭孢呋新、頭孢噻肟。

3、干擾菌群明顯者有氨芐西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢三嗪、頭孢他定、亞胺配能、氯林可、四環(huán)素、滅滴靈。第2頁,共90頁，2024年2月25日，星期天藥效評估

最小抑菌濃度；最小殺菌濃度；藥時曲線；藥時曲線下面積；胞內(nèi)濃度；組織濃度；藥物后效作用。第3頁,共90頁，2024年2月25日，星期天藥代動力學(xué)/PK>PD1g亞胺培南和美羅培南靜滴藥時曲線024681101001000imipenem(9例病人)meropenem(10例病人)mg/l小時第4頁,共90頁，2024年2月25日，星期天各種抗菌藥物的PAE抗生素細(xì)菌PAE（小時）備注體外體內(nèi)Β-內(nèi)酰胺類蛋白、核酸合成抑制劑：氨基糖苷、喹諾酮、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、克林霉素、利福霉素G+G-G+G-1-2<12-62-62-6<14-102-8鏈球菌除外，亞胺培南有PAE,尤對銅綠假單胞菌第5頁,共90頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類氨基糖苷類制霉菌素兩性毒素B時間依賴性殺菌和弱～中等程度持續(xù)效應(yīng)T＞MICβ內(nèi)酰胺類、紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯伊曲康唑時間依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)四環(huán)素類萬古霉素氟康唑第6頁,共90頁，2024年2月25日，星期天關(guān)鍵是維持藥物濃度高于MIC的時間

T>MICorAUC>MICAUCCmax對時間依賴性抗生素(β—內(nèi)酰胺類抗生素)T>MICorAUC>MIC第7頁,共90頁，2024年2月25日，星期天0.1mg/ml1.0mg/ml圖中介耐藥選擇期第8頁,共90頁，2024年2月25日，星期天MPCMIC防突變濃度最小抑菌濃度突變選擇窗1010CFU/ml第9頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

抗感染藥物中以抗菌藥物為主。抗菌藥物系具有殺菌或抑菌活性，主要供全身（部分也可用于局部）的各種抗生素和化學(xué)合成的藥物，其中，抗生素僅指對某些微生物有殺菌或抑菌作用的微生物產(chǎn)物及抗生素的半合成衍生物。第12頁,共90頁，2024年2月25日，星期天一、β內(nèi)酰胺類抗生素

β內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有β內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，這一大類抗生素具有抗菌活性強(qiáng)、毒副反應(yīng)少、臨床療效好的共同特點。目前在臨床上已廣泛的應(yīng)用。近年來，這一類抗生素中新藥不少，但細(xì)菌的耐藥性的問題也日益嚴(yán)重。第13頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共90頁，2024年2月25日，星期天1．青霉素類

本類藥物是由青霉菌分泌物中分離而得的殺菌劑。青霉素和（PenicillinG,Benzylpenicillin）和芐星青霉素（長效西林，BenzathinePenicillinG,Bicillin）的特點：①窄譜：革蘭陽性球菌、嗜血桿菌屬和致病螺旋體；②不耐酸、不耐β-內(nèi)酰胺酶，金黃色葡萄球菌（下稱金葡菌）和表皮葡萄球菌（下稱表葡菌）對其普遍耐藥；第15頁,共90頁，2024年2月25日，星期天1．青霉素類③腎小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺藥、阿司匹林可與該藥競爭而延緩其排泄；④變態(tài)反應(yīng)反生率高，用藥前必須作過敏原皮試；⑤青霉素可肌注或靜脈給藥，芐星青霉素僅供肌注。第16頁,共90頁，2024年2月25日，星期天耐酶青霉素的特點：

①耐青霉素酶、耐酸②窄譜；③限用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染；④組織滲透性好，能穿過胎盤，氟氯西林能滲入骨組織，但均難以透過血-腦屏障和眼玻璃體液。⑤同類藥物間的比較。第17頁,共90頁，2024年2月25日，星期天表耐酶青霉素類藥物間比較苯唑(Oxacillin,P12)氯唑(Cloxacillin)氟氯(Flucloxacillin)雙氯唑(Dicloxacillin)抗菌活性11:1.51:1.81:2半衰期(hr)11.51.82蛋白結(jié)合率(%)93949597血濃度(mg/l)16.7181823組織濃度較高者體液(除外腹水、痰、胎盤)胸水、骨、關(guān)節(jié)、胎盤、乳汁均衡骨、關(guān)節(jié)、胎盤第18頁,共90頁，2024年2月25日，星期天廣譜青霉素

1）氨芐青霉素類：包括氨芐青霉素（Ampicillin）和羥氨芐青霉素（阿莫西林,Amoxycillin）的特點：①廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌無效；②對腸桿菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素，對梭狀芽胞桿菌屬、棒狀桿菌屬和腦膜炎球菌的作用與青霉素相似，對多數(shù)克雷伯菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌和脆弱類桿菌耐藥；第19頁,共90頁，2024年2月25日，星期天2）抗假單胞菌青霉素類：包括羧芐青霉素（Carbenicillin）、氧哌嗪青霉素（Piperacillin）、替卡西林（Ticacillin）和呋芐青霉素（Furbenicillin）等的特點：①廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌有效，主要用于銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌所致感染；第20頁,共90頁，2024年2月25日，星期天②抗菌活性比較：氧哌嗪青霉素＞呋芐青霉素＞替卡西林＞羧芐青霉素。因為羧芐青霉素為雙鈉鹽，大劑量應(yīng)用時可能加重心衰或引起低鉀血癥；③替卡西林在腦膜炎病人的腦脊液中的濃度可達(dá)血藥濃度的30%～50%；④氧哌嗪青霉素與氨基糖苷類合用對銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細(xì)菌有協(xié)同作用。⑤哌拉西林與替卡西林的比較第21頁,共90頁，2024年2月25日，星期天表哌拉西林與替卡西林的比較替卡西林（羧噻吩青霉素納）哌拉西林（氧哌嗪青霉素）抗菌活性羧芐青霉素替代藥，對G—比羧芐強(qiáng)數(shù)倍（對銅綠假單胞菌強(qiáng)2～4倍）抗菌譜與抗菌作用比替卡西林廣和強(qiáng)指征主要用于銅綠假單胞菌及敏感的G—菌感染對G+、G—、厭氧菌均有效包括銅綠、腸桿菌科、沙雷菌有強(qiáng)活性血藥濃度靜注3g達(dá)239mg/L靜注1g達(dá)142mg/L組織濃度胸水（30～60%）csf（30%）膽汁為血濃度數(shù)倍膽汁（467mg/L）前列腺(71.5mg/L)csf（32%），皮下=血濃度蛋白結(jié)合率50—60%17～22%酶聯(lián)合制劑特美?。ㄌ婵?克拉維酸）他唑西林（哌拉+他唑巴坦）第22頁,共90頁，2024年2月25日，星期天青霉素類藥物的共同特點：①繁殖期殺菌劑：對生長旺盛的細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的交叉聯(lián)結(jié)有較好的抑制作用，而對靜止期細(xì)菌幾無抑制作用。因此，一般不宜與抑菌劑合用。②因為其作用機(jī)制在于抑制敏感菌細(xì)胞壁的合成，而人類的細(xì)菌無細(xì)胞壁；故對人類的毒副反應(yīng)小。其殺菌作用與組織中藥物濃度有關(guān)，因此必要時可適當(dāng)?shù)卦黾佑盟巹┝亢?或給藥次數(shù)。③較易引起變態(tài)反應(yīng)，甚至可發(fā)生致死性的過敏性休克；為避免藥物引起的變態(tài)反應(yīng)，用藥前應(yīng)常規(guī)做皮試（除了少數(shù)經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)可免做皮試的口服青霉素制劑外）。④易被β-內(nèi)酰胺酶所水解、滅活。⑤臨床常用青霉素類藥物的抗菌活性。第23頁,共90頁，2024年2月25日，星期天表臨床常用青霉素類藥物的抗菌活性病原菌氨芐西林青霉素G美西林苯唑西林青霉素V哌拉西林替莫西林替卡西林G+球菌金黃葡萄球菌a－－－++－－++－化膿性鏈球菌++++++++++－++肺炎鏈球菌++++++++++－+糞腸球菌+++－－+++－－G-細(xì)菌大腸埃希菌+－+－－++++克雷伯菌屬－－+－－++++－腸桿菌屬－－+－－+++粘質(zhì)沙雷氏菌－－+－－+++++銅綠假單胞菌－－－－－++－++流感嗜血桿菌+－－－－+++奈瑟淋球菌+++－－++－脆弱類桿菌－－+－－++－+第24頁,共90頁，2024年2月25日，星期天2．頭孢菌素類

頭孢菌素類（Cephalisporins）是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C為原料，經(jīng)半合成（改造其側(cè)鏈）后得到的一類抗生素。頭孢菌素類藥物與青霉素類藥物相比，具有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較少（與青霉素約有10%的交叉過敏反應(yīng)）等特點，在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。隨著年代發(fā)展，至目前開發(fā)的頭孢菌素分一、二、三、四代，針對不同細(xì)菌其抗菌活性均有差異。第25頁,共90頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素的分代及其抗菌活性比較分代臨床常用品種抗菌活性對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性G+菌G—菌金葡萄G—菌第一代頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒++++++++第二代頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特++++++++第三代頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶、頭孢咪唑++++++++第四代頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定+++++++++++—++++第26頁,共90頁，2024年2月25日，星期天表第一代頭孢菌素的特點比較品種別名抗陽性菌抗陰性菌耐青霉素酶血藥濃度蛋白結(jié)合率腎毒性其它頭孢噻吩(Cefalotin)頭孢Ⅰ++++中中中單用低體內(nèi)代謝頭孢噻啶(Cefalordin)頭孢Ⅱ++++++不耐高低明顯入CSF，毒性大，已不用頭孢氨芐(Cefalexin)頭孢Ⅳ+~+++耐低低低頭孢唑啉(Cefazolin)頭孢Ⅴ+++++耐高高輕度含鈉頭孢拉定(cefredin)頭孢Ⅵ+++耐低低低無鈉頭孢硫脒(cefathiamidine)++++耐高低用于抗腸球菌第27頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第二代頭孢菌素的抗菌譜比頭孢唑啉等第一代頭孢為廣。對耐藥葡萄球菌等革蘭陽性菌的作用稍次于第一代，但對革蘭陰性菌的作用更強(qiáng)，不僅對大腸埃希菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的作用優(yōu)于第一代，且對部分產(chǎn)氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。頭孢呋辛（cefuroxime）是較好的品種，對腸桿菌科細(xì)菌的抗菌作用良好；對細(xì)菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定；幾無腎毒性，能順利透過血腦屏障；既有注射又有口服制劑。頭孢替安（cefotiam）的抗菌譜與頭孢呋辛相似，但對頭孢菌素酶不穩(wěn)定，主要作用于G-桿菌。頭孢替胺酯為其口服制劑。第28頁,共90頁，2024年2月25日，星期天表頭孢西丁與頭孢美唑的比較頭孢西丁頭孢美唑?qū)π柩蹙?++++對脆弱類桿菌+++++~+++對其他厭氧菌+++++對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定穩(wěn)定肌注1g22.5mg/l90.1mg/l靜推1g124.8mg/l354.5mg/l入CSF+±第29頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第三代頭孢菌素

第三代頭孢菌素的主要特點是對各種革蘭陰性桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的作用突出、毒性低、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。第三代頭孢菌素特點見表2-6。頭孢噻肟（cefotaxime）對腸桿菌科細(xì)菌的作用優(yōu)于其它三代頭孢，但對綠膿桿菌的作用較差。嚴(yán)重感染時用藥劑量需增加。頭孢他啶（ceftazidime）是頭孢菌素中對綠膿桿菌、沙雷菌屬等作用最優(yōu)的品種，對不動桿菌屬、葡萄糖不發(fā)酵革蘭陰性桿菌也有一定作用，對免疫功能不全者感染具良好療效。頭孢曲松（頭孢三嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述兩品種之間。頭孢哌酮對銅綠假單胞菌作用僅次于頭孢他啶。除頭孢哌酮（cefoperazone）外，多數(shù)都能透入腦脊液，血藥濃度均高。第30頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第三代頭孢菌素比較頭孢他啶CAZ頭孢三嗪CTRX頭孢噻肟CTX頭孢哌酮CPZ靜注1g后血藥高峰濃度（mg/L）102150102153半衰期（hr）1.7821.7蛋白結(jié)合率（%）10-179535-4590抗腸桿菌科+++++~++++++++抗銅綠假單胞菌++++++++++抗G+菌*++++++厭氧菌—+++排泄腎肝、膽體內(nèi)代謝和腎肝、膽組織濃度高部位骨、腹腔、皮膚、CSF皮膚、CSF、肝、膽、腹水骨、CSF肝、膽、子宮、副鼻竇影響菌群+++++++出血傾向±+±+對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性耐耐耐不耐第31頁,共90頁，2024年2月25日，星期天頭孢唑肟（ceftizoxime）類似頭孢噻肟，頭孢地嗪（cefodizime）類似頭孢三嗪，但具有促進(jìn)人體免疫功能作用。頭孢匹胺（cefpiramide）類似頭孢哌酮，對銅綠假單胞菌作用更強(qiáng)，半衰期達(dá)4.5小時。第32頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第四代頭孢菌素與第三代頭孢比較，以上藥物對廣譜β-內(nèi)酰胺酶和部分超廣譜酶穩(wěn)定，與酶親和力低（尤以AmpC酶），對細(xì)菌細(xì)胞膜穿透力強(qiáng)，并對青霉素結(jié)合蛋白親和力更強(qiáng)，作用快。與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥，毒副反應(yīng)少。第33頁,共90頁，2024年2月25日，星期天表3各代頭孢菌素抗菌活性比較病原菌第一代藥第二代第三代第四代頭孢氨芐頭孢唑林頭孢克羅頭孢呋新頭孢西丁頭孢他定頭孢噻肟頭孢吡肟金葡萄++++++++++++++化膿鏈球菌+++++++++++++++肺炎鏈球菌+++++++++++++糞腸球菌－－－－－－－－大腸埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌屬++++++++++++++++腸桿菌屬－－－－－++++粉質(zhì)沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血桿菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不動桿菌屬－－－－－－++銅綠假單胞菌－－－－－++++++嗜麥芽窄食單胞菌－－－－－－++類桿菌－－－－+++－－第34頁,共90頁，2024年2月25日，星期天各種頭孢菌素的抗菌譜比較抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋＋＋三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋第35頁,共90頁，2024年2月25日，星期天各代口服頭孢菌素用法與劑量藥名用法（g）第一代頭孢氨芐（Cefalexin）0.25～0.5每日4次頭孢拉定（Cefradine）0.25～0.5每日3-4次頭孢羥氨芐（Cefadroxil）0.5～1每12h1次頭孢曲嗪（Cefatrizine）0.25～0.5每日2-4次第二代頭孢克羅（Cephaclor）0.25～0.5每日2-3次頭孢丙烯（Cefprozil）0.25～0.5每12h1次頭孢呋辛酯（Cefuroximeaxetil）0.25～0.5每12h1次頭孢替安酯（Cefotiamhexetil）0.2～0.4每日3次氯碳頭孢（Loracarbef）0.2～0.4每12h1次第三代頭孢克肟（cefixime）0.2每12h1次頭孢特侖酶（Cefterampivoxil）0.1～0.2每日3次頭孢他美酯（Cefetametpivoxil）0.5～1.0每12h1次頭孢噻騰（Ceftibuten）0.4每12h1次頭孢地尼（Cefdinir）0.1～0.2每日3次頭孢泊肟酯（Cefpodoximeproxetil）0.2～0.4每12h1次頭孢地妥侖酯（Cefditorenpivoxil）0.1～0.2每日3次第36頁,共90頁，2024年2月25日，星期天頭霉素類有頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢西?。╟efoxitin）和頭孢替坦（cefotetan）等。頭霉素的抗菌譜與第二代頭孢相似，頭孢米諾為頭霉素衍生物，抗菌譜類似第三代頭孢，但都對包括脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；對β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定；對ESBLs也較穩(wěn)定，對AmpC酶不穩(wěn)定，適用于需氧菌與厭氧菌的混合感染。也可作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥。頭孢西丁與頭孢美唑相似，但二者相比，頭孢美唑的抗菌作用稍強(qiáng)，血藥濃度稍高。頭孢替坦（cefotetam）和頭孢拉宗（ceftuperazone）應(yīng)用較少，前者的半衰期較長，每日給藥僅需2次，后者對需氧革蘭陰性桿菌的作用優(yōu)于頭孢西丁。第37頁,共90頁，2024年2月25日，星期天氧頭孢烯類

氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢（moxalactam,latamoxef,噻嗎靈）和氟氧頭孢（flomoxef，氟嗎靈）。均具第三代頭孢菌素類似的抗菌譜，但對G+菌有較強(qiáng)作用，且對各種厭氧菌具強(qiáng)的抗菌作用；對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液。拉氧頭孢通過引起凝血酶原缺少、血小板功能障礙以及較少見的免疫介導(dǎo)的血小板減少而影響凝血機(jī)制導(dǎo)致出血，嚴(yán)重者可造成患者死亡，經(jīng)控制劑量和加用vitk后，此反應(yīng)可減少。氟氧頭孢對金葡菌、鏈球菌屬的作用與頭孢唑啉相仿，對腸桿菌科細(xì)菌的作用與拉氧頭孢相似，對耐甲氧西林金葡菌、流感桿菌和脆弱類桿菌有高效。血藥濃度高，為拉氧頭孢的1.5倍。腎毒性比頭孢唑啉低，對凝血功能影響小，用于健康志愿者未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)或生物化學(xué)的異常。第38頁,共90頁，2024年2月25日，星期天單環(huán)菌素類（單環(huán)β-內(nèi)酰胺類）氨曲南（Aztreonan,Azactam）抗菌譜狹窄，僅對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌（包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌等克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、變形桿菌屬、產(chǎn)氣桿菌、赫夫尼亞及普羅威登菌等）有很強(qiáng)的抗菌活性。與其它抗生素比較，對大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌的作用與第三代頭孢菌素相似或略優(yōu)，與拉氧頭孢相似，次于亞胺培南。對銅綠假單胞菌作用與頭孢哌酮、哌拉西林相似，對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o交叉過敏反應(yīng)。第39頁,共90頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與含酶抑制劑的復(fù)合抗生素

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要包括克拉維酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最強(qiáng)，依次為克拉維酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入腦脊液。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素、頭孢菌素合用時，可保護(hù)β-內(nèi)酰胺類藥物不被酶破壞（水解），起了擴(kuò)大抗菌譜和增強(qiáng)抗菌活性的作用第40頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

各種酶抑制劑復(fù)方制劑的比較氨芐西林-舒巴坦阿莫西林-克拉維酸替卡西林-克拉維酸頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦商品名優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星兩者含量比例2:12:130:1/30:21:18:1腸桿菌科++++++~++++++++~+++銅綠、沙雷菌——++~++++++++~+++不動桿菌++——++—嗜麥芽窄食單胞菌——+++++++腸球菌++++++—+++中樞感染+————第41頁,共90頁，2024年2月25日，星期天常用藥物誘酶能力大小對酶誘導(dǎo)力青霉素類

頭孢菌素類碳青霉烯類β－內(nèi)酰胺酶抑制劑替卡西林哌拉西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢西丁頭孢三嗪頭孢他定頭孢哌酮亞胺培南克拉維酸舒巴坦他唑巴坦具有高度誘導(dǎo)性輕中重第42頁,共90頁，2024年2月25日，星期天各種酶抑制劑復(fù)方制劑的比較氨芐西林－舒巴坦阿莫西林－克拉維酸替卡西林－克拉維酸頭孢哌酮－舒巴坦哌拉西林－他唑巴坦商品名優(yōu)力新力白丁特美丁舒普深特治星腸桿菌科＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋綠膿、沙雷菌－－＋＋～＋＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋不動桿菌＋＋－－＋＋－腸球菌＋＋＋＋＋＋－＋＋＋嗜麥芽窄食單胞菌－－＋＋＋＋＋＋＋中樞感染＋－－－＋第43頁,共90頁，2024年2月25日，星期天1996～1998年國內(nèi)外頭孢菌素類不良反應(yīng)事例藥名變態(tài)反應(yīng)腎臟系統(tǒng)血液系統(tǒng)消化系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)死亡其它合計例數(shù)百分比頭孢拉定88222119629.1頭孢唑啉3391251416519.7頭孢哌酮1934161126420.3頭孢氨芐15146267.88頭孢噻肟20112247.27頭孢三嗪162411247.27頭孢他啶1042164.85頭孢呋辛3141.21頭孢克洛230.91頭孢唑肟2130.91拉氧頭孢2120.61頭孢羥氨芐1210.30頭孢地嗪110.30頭孢甲肟110.3014種131130271195512330第44頁,共90頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類進(jìn)入臨床應(yīng)用的有亞胺培南（Imipenem）、美洛培南（Meropenem）和帕尼培南（Panipenem），共同特點：①抗菌譜極廣，抗菌活性極強(qiáng)。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、需氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均有抗菌作用。②亞胺培南可被腎去氫肽酶-Ⅰ所水解滅活，故應(yīng)與等量西司他丁合用，同時也降低其腎毒性。美洛培南可單獨應(yīng)用于臨床。③較易引起二重感染。④適用于嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染，也是對產(chǎn)ESBLs和AmpC酶菌株感染療效最佳的品種。第45頁,共90頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類藥物比較Imipenem(IP)Meropenem(MP)PaniPenem(PP)腎脫氫肽酶不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定聯(lián)合用藥加抑酶劑西司他丁無須用為減輕腎小管毒性配合使用倍他米?。╞etamipron）抗G+菌+++～++++～+++抗腸球菌科++++++++++抗銅綠假單胞菌++～++++++++抗厭氧菌+++++++++腎毒、神經(jīng)毒＜4g每天則毒性降低小小酶誘導(dǎo)強(qiáng)弱第46頁,共90頁，2024年2月25日，星期天表4幾種強(qiáng)有力廣譜抗菌藥物的比較特點類型碳青霉烯類四代三代泰能美平克倍寧頭孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１２３G+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不動＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厭氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超廣譜酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特點血血肝膽肝膽毒副作用神經(jīng)、腎臟輕腎臟>美平輕出血肝損引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用劑量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5第47頁,共90頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮類1．藥物分類及抗菌活性據(jù)1997年Andriole提出，經(jīng)Schellhore整理的Andriole-Schellhore的分類，喹諾酮類藥物共分為四代。第48頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

喹諾酮類抗菌藥分類代別中文譯名英文名第一代奈啶酸西諾沙星吡哌酸NalidxicacidCinoxacinPipemidicacid第二代諾氟沙星o氧氟沙星o環(huán)丙沙星o培氟沙星o依諾沙星o氟羅沙星n洛美沙星n左氧氟沙星n蘆氟沙星nNorfloxacinoOfloxacinoCiprofloxacinoPefloxacinoEnoxacinoFleroxacinnLomefloxacinnLevofloxacinnRufloxacinn第49頁,共90頁，2024年2月25日，星期天代別中文譯名英文名第三代替馬沙星n那氟沙星n司帕沙星n托氟沙星n格帕沙星n加替沙星l帕珠沙星l伊洛沙星l阿拉曲沙星lTemafiloxacinn因毒性停用NadifloxacinnSparfloxacinnTosufloxacinnGrepafloxacinn停用GatifloxacinlPazufloxacinlIrofloxacinlAlatrafloxacinl第四代曲伐沙星l莫西沙星克林沙星du-6895aTrovafloxacinl因毒性停用MoxifloxacinClinafloxacin因毒性停用第50頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第一代喹諾酮類，主要抗革蘭陰性桿菌，抗銅綠假單胞菌作用不強(qiáng)，主要用于治療泌尿道感染。但因其不良反應(yīng)嚴(yán)重，多已棄而不用。第二代氟喹諾酮類，目前仍在廣泛應(yīng)用，其抗菌活性見表。90年代上市的洛美沙星，體內(nèi)抗菌活性優(yōu)于環(huán)內(nèi)沙星，半衰期為8.5h。蘆氟沙星和氟羅沙星的半衰期分別為35h和12h，前者在前列腺中濃度較高，后者血藥濃度高且不影響茶堿代謝。左氧氟沙星為氧氟沙星的5型異構(gòu)體，作用強(qiáng)一倍，不良反應(yīng)少。總之，第二代喹諾酮類抗菌藥物擴(kuò)大了抗菌譜，不但對革蘭陰性桿菌有效，而且對革蘭陽性球菌也有抗菌活性，體內(nèi)分布較廣泛。第51頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

氟喹諾酮類藥物的抗菌作用比較細(xì)菌環(huán)丙沙星氧氟沙星諾氟沙星左氧氟沙星依諾沙星腸桿菌科細(xì)菌1）33333沙門氏菌/沙雷氏菌33333流感嗜血桿菌33333銅綠假單胞菌32222金黃色葡萄球菌(MSSA)22111鏈球菌(A族/肺炎鏈球菌)11000與茶堿的互相作用3）+±±±++1）腸桿菌科細(xì)菌包括大腸埃希菌、變形桿菌、腸桿菌、摩根菌、克雷柏菌2）0無抗菌活性，1抗菌活性弱；2抗菌活性中等；3抗菌活性強(qiáng)3）±作用微弱，+有作用，++有強(qiáng)作用第52頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第三代氟喹諾酮類藥物除保持了第二代的抗菌譜廣、活性強(qiáng)、組織滲透性好的優(yōu)點外，還進(jìn)一步擴(kuò)大抗菌譜和抗菌活性，包括抗細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體（結(jié)核分枝桿菌、衣原體、支原體等），并且對革蘭陽性菌和厭氧菌的作用比環(huán)丙沙星等強(qiáng)得多。托氟沙星抗革蘭陽性菌和厭氧菌活性比第二代品種強(qiáng)，半衰期為4.17h，對金黃色葡萄球菌的活性是環(huán)丙沙星的8倍，諾氟沙星的32倍。第53頁,共90頁，2024年2月25日，星期天那氟沙星對革蘭陽性菌、陰性菌、需氧菌等都有效，而且對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌及甲氧西林耐藥性金葡菌同樣有效。有皮膚感染主要致病菌皰瘡丙酸桿菌的MIC為0.78mg/L，目前使用其1%軟膏治療痤瘡與膿皰瘡。司帕沙星抗革蘭陰性菌的活性與環(huán)丙沙星相似，而抗葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥性金葡菌）、肺炎鏈球菌、支原體、衣原體、分枝桿菌的活性是已有喹諾酮類藥物中最強(qiáng)者，半衰期約10h，與茶堿、非甾體抗炎藥無互相作用。司帕沙星對結(jié)核分枝桿菌的活性是第二代喹諾酮類藥物的3—30倍，與異煙肼和利福平相當(dāng)，這在臨床上具有重要意義。第54頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第四代喹諾酮類抗感染藥物以Du-6859a為代表可稱是超廣譜抗感染藥物。Du-6859的藥物動力學(xué)參數(shù)中，半衰期為4.4-5.0h，血清蛋白結(jié)合率約50%，主要經(jīng)腎排泄，服藥48h內(nèi)尿中以原形藥排出69%—74%，耐受性良好。其對革蘭陰性桿菌（包括不動桿菌和假單胞菌）的抗菌活性與環(huán)丙沙星相似或略優(yōu)，對甲氧西林敏感性和耐藥性金葡菌（MSSA,MRSA）、腸球菌的作用更強(qiáng)，對擬桿菌的作用則與司帕沙星、托氟沙星相似，對結(jié)核分枝桿菌和其它分枝桿菌、肺炎軍團(tuán)菌、幽門螺桿菌等亦具有良好的活性。但其作用機(jī)理值得進(jìn)一步研究。第55頁,共90頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮類藥物作用特點抗菌譜廣：除對G—桿菌有強(qiáng)大作用外，尚對部分G+菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體、分枝桿菌有較好抗菌活性，屬殺菌劑。體內(nèi)分布廣：其蛋白結(jié)合率低，能滲透入各組織和體液中，細(xì)胞內(nèi)濃度高，生物利用度高。適用于臨床各部位的感染。多數(shù)藥物既能口服，又能靜脈注射，可用于序貫療法。血漿消除半減期較長，有后效作用，屬濃度依賴型抗菌藥物，每日僅需給藥1～2次，使用方便。第56頁,共90頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮:安全性與耐受性皮膚:光毒,

潮紅(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂(all)CNS=centralnervoussystemGAT=gatifloxacin,GRX=grepafloxacin,LOM=lomefloxacin,LVX=levofloxacin,OFX=ofloxacin,SPX=sparfloxacin,TVA=trovafloxacin

BreenJ,etal.JRespirDis.1999;20(suppl11):S70-S76.CNS:眩暈

(TVA11%,GAT3%),

失眠(OFX),

中風(fēng)(LOM),

頭痛(GAT4%)Heart:QT間期延長(SPX,GRX)胃腸道：惡心(GAT8%,LVX1.3%),

腹瀉(GAT4%)第57頁,共90頁，2024年2月25日，星期天用藥注意事項不宜用于孕婦、哺乳期婦女。不宜常規(guī)用于18歲以下小兒各種感染。不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，尤其有癲癇史者。避免與茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥（華法令）等藥同用。不宜與阿的平和H2受體阻滯劑同用。不宜與制酸劑同用。第58頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

喹諾酮類與第二、三代頭孢菌素比較適應(yīng)癥輕、中、重感染中、重度感染耐藥性較易，尤以銅綠不易(銅綠除外)血藥濃度＜10mg/L數(shù)10-100mg/L以上抗生素后效應(yīng)有對G-無細(xì)胞內(nèi)殺菌易進(jìn)入不易前列腺易進(jìn)不易炎性CSF進(jìn)入少達(dá)有效水平禁忌兒、孕、神經(jīng)系疾病無給藥方式濃度依賴時間依賴第59頁,共90頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有12～16碳內(nèi)酯環(huán)共同代學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。該類藥物作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，為快速抑菌劑。天然品種是一類難溶于水的鹼性藥物。第60頁,共90頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類藥物

本類藥物新品種有阿齊、克拉、羅紅、地紅、氟紅、羅地、米歐卡霉素等。新品種優(yōu)點：①口服吸收完全，不受胃酸影響；②血藥及組織濃度增高；③半衰期長；④主要抗G+菌加強(qiáng)，也對支原體、衣原體、非結(jié)核分枝桿菌和弓形體等作用增強(qiáng)；⑤副作用小。第61頁,共90頁，2024年2月25日，星期天14、15、16、元環(huán)內(nèi)酯類抗生素天然品種（第一代）半合成新紅霉素衍生物（第二代）14元環(huán)紅霉素Erythromycin克拉霉素Clarithromycin羅紅霉素Roxithromycin氟紅霉素Flurithromycin地紅霉素Dirithromycin15元環(huán)阿奇霉素Agithromycin16元環(huán)柱晶白霉素Leucomycin羅他霉素Rokitamycin麥地霉素Medemycin歐美卡霉素Miocamycin交沙霉素Josamycin螺旋霉素Spiramycin乙酰螺旋霉素Acetyspiramycin第62頁,共90頁，2024年2月25日，星期天新大環(huán)內(nèi)酯類藥物比較第63頁,共90頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特點天然品種半合成衍化物抗菌譜G+球菌、軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、衣原體、支原體、部分厭O2菌保留天然品種抗菌譜，使抗菌活性增強(qiáng)酸堿度對胃酸不穩(wěn)定，PH＜4時抗菌活性降低對胃酸穩(wěn)定，不易被胃酸破壞組織濃度與血濃度組織濃度高，血濃度低同左，血濃度比天然品種高細(xì)胞內(nèi)外濃度比6.616～79半衰期短半衰期長（除羅他霉素外）不良反應(yīng)常見少見、輕抗生素后效應(yīng)短長第64頁,共90頁，2024年2月25日，星期天新大環(huán)內(nèi)酯類藥物對不同病原體的選用(按作用強(qiáng)度排列)G+菌：克拉最強(qiáng)，其他均可流感嗜血桿菌：阿齊、克拉卡地莫拉菌：阿齊淋球菌：阿齊腸桿菌、沙門菌、志賀菌：阿齊最有效，但不常用空腸彎曲菌、幽門螺桿菌：阿齊、地紅嗜軍團(tuán)菌：克拉、米歐卡、羅他厭氧菌：羅他、克拉支原體：隊齊、克拉衣原體：克拉、羅紅脲原體：克拉、米歐卡、阿齊、羅紅烏分枝桿菌：克拉、阿齊、羅紅弓形體：克拉(＋乙胺嘧啶)、阿齊包柔螺旋體：克拉、阿齊、地紅、羅紅萊姆氏?。喊R第65頁,共90頁，2024年2月25日，星期天感染性疾?。?/p>

細(xì)菌性血管瘤?。合p

L型細(xì)菌感染巴西紫癜熱貓抓病立克次氏體感染結(jié)核病(定性膿瘍、卡介苗局部膿瘍)海分枝桿菌感染Cryptosporidumparvam(球蟲寄生體)

麻風(fēng)第66頁,共90頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床拓寬使用非感染性疾?。汗谛牟?肺炎衣原體、幽門螺桿菌)閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎肺大皰：化學(xué)刺激作用破壞肺大皰(封閉)老年性慢性便秘、術(shù)后腸脹氣：有效促進(jìn)結(jié)腸動力新生兒胸糜胸：有效粘連胸膜間隙骨髓瘤：對免疫影響哮喘、平喘(抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì))克隆氏病第67頁,共90頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類藥物來自鏈霉屬：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。來自小單胞菌屬：慶大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）第68頁,共90頁，2024年2月25日，星期天作用特點水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑抗菌譜較廣，對葡萄球菌屬、需氧G—桿菌有良好抗菌作用。作用機(jī)制為抑制蛋白質(zhì)合成的殺菌劑。同類藥物間有交叉耐藥性。蛋白結(jié)合率低?？诜詹?，肌注吸收好，大部分以原形由腎臟排泄。主要不良反應(yīng)為腎毒性、耳霉性、神經(jīng)肌肉結(jié)頭阻滯作用。藥物胞內(nèi)濃度低，但有后效作用，屬劑量依賴型藥物。每日給藥1～2次即可。第69頁,共90頁，2024年2月25日，星期天氨基苷類藥物的毒性比較(1)亞臨床耳毒性發(fā)生率約10～20%。(2)最近客觀比較慶大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以慶大最大，阿米卡星次之。(3)奈替米星的毒性低，尚無臨床資料。第70頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

針對不同病原體選用氨基糖苷類藥物情況病原菌氨基糖苷類聯(lián)合用藥克雷伯菌屬阿米卡星慶大霉素抗銅綠假單胞活性青霉類妥布霉素奈替米星第三代頭孢菌素產(chǎn)氣腸桿菌阿米卡星慶大霉素抗銅綠假單胞活性青霉素類妥布霉素奈替米星第三代頭孢菌素粘質(zhì)沙雷菌慶大霉素抗銅綠假單胞活性青霉素類第三代頭孢菌素銅綠假單胞菌妥布霉素慶大霉素抗銅綠假單胞活性青霉素類阿米卡星抗銅綠假單胞活性頭孢菌素土拉桿菌鏈霉素慶大霉素?zé)o流產(chǎn)布魯菌慶大霉素鏈霉素多西環(huán)素鼠疫桿菌鏈霉素慶大霉素?zé)o第71頁,共90頁，2024年2月25日，星期天病原菌氨基糖苷類聯(lián)合用藥草綠色鏈球菌慶大霉素青霉素糞腸球菌慶大霉素青霉素金葡菌慶大霉素*氯唑西林奈夫西林表皮葡萄球菌慶大霉素萬古霉素利福平淋球菌大觀霉素?zé)o鳥分支桿菌阿米卡星多種藥物聯(lián)合溶組織阿米巴原蟲巴龍霉素?zé)o巴氏隱孢子蟲巴龍霉素?zé)o結(jié)核桿菌鏈霉素多種藥物聯(lián)合第72頁,共90頁，2024年2月25日，星期天肽類抗生素1．萬古霉素（Vancomycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin）萬古霉素和去甲萬古霉素對各種革蘭陽性球菌與桿菌均有強(qiáng)大抗菌作用，MRSA、MRSE、腸球菌及耐青霉素的肺炎鏈球菌對本藥非常敏感。近年國內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有耐萬古霉素的表皮葡萄球菌和腸球菌（VRE），國外有耐萬古霉素金葡菌（VRSA）報導(dǎo)。口服不易吸收。主要由腎臟以原形排泄，腎功能不全者半衰期明顯延長，易致毒性反應(yīng)。組織體液分布好，能進(jìn)入胎兒體內(nèi)，不易進(jìn)入房水與CSF中。腦膜有炎癥時藥物滲透增加，可達(dá)1.2～4.8mg/L。第73頁,共90頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)與預(yù)防

不良反應(yīng):①耳毒性（耳鳴至耳聾）；②腎毒性（損傷腎小管）；③變態(tài)反應(yīng)如藥物熱、皮疹、瘙癢、紅人綜合癥；④其他：血栓性靜脈炎，口腔異味，粒細(xì)胞減少等。預(yù)防：①臨床密切觀察；②監(jiān)測血藥濃度以控制其峰濃度；③靜脈滴注給藥，1克藥物溶于500ml液體內(nèi)，滴注1小時以上；④藥物療程不超過10～14天。第74頁,共90頁，2024年2月25日，星期天替考拉寧（Teicoplanin）替考拉寧結(jié)構(gòu)類似萬古霉素，但半衰期長（47小時），可以每天給藥1次。與萬古霉素區(qū)別在于萬古霉素對葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉寧對某些腸球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉寧的不良反應(yīng)比萬古霉素小，可肌肉給藥，尚未有紅人綜合征報導(dǎo)，但與萬古霉素有交叉過敏反應(yīng)。第75頁,共90頁，2024年2月25日，星期天林可霉素（Lincomycin）

和克林霉素（Clindamycin）

作用機(jī)制同紅霉素。林可霉素與克林霉素的抗菌譜相同，有完全交叉耐藥性，后者作用比前者強(qiáng)4～8倍。二藥對金葡萄（包括產(chǎn)酶株）、表葡萄、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具抗菌活性。白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、奴卡菌大多數(shù)對之敏感。各種厭氧菌及大多數(shù)放線菌也對之敏感。所有G—菌及腸球菌均對之耐藥。第76頁,共90頁，2024年2月25日，星期天林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。兩藥在骨組織中濃度高，均能透過胎盤，進(jìn)入乳汁，但不能透過腦膜。腦膜炎癥時，克林霉素可滲入CSF中或腦膿腫之膿液中，CSF中藥物濃度約為血濃度之40%。與林可霉素比較，克林霉素在休內(nèi)外的抗菌作用更強(qiáng)，骨中濃度更高。腎功能減退時其半衰期延長不如林可霉素明顯。不良反應(yīng)有腹瀉，重者產(chǎn)生偽膜性腸炎。其他少見的不良反應(yīng)有一過性轉(zhuǎn)氨酶升高；白血球和血小板減少；大劑量快速靜脈滴注可引起心電圖變化甚至心跳停止。第77頁,共