我國(guó)獸藥制劑學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

一、我國(guó)獸藥制劑現(xiàn)狀我國(guó)是獸藥生產(chǎn)和使用大國(guó)，隨著我國(guó)集約化養(yǎng)殖業(yè)的迅速發(fā)展，作為畜牧業(yè)三大支柱產(chǎn)業(yè)之一的獸藥行業(yè)也得到了迅速發(fā)展。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)現(xiàn)有獸藥生產(chǎn)企業(yè)約1800多家，大多是制劑企業(yè)，年產(chǎn)值達(dá)400億元，但年產(chǎn)值在1億元以上的僅19家，大多數(shù)獸藥企業(yè)年產(chǎn)值只有500萬(wàn)元左右。除少數(shù)大中型獸藥廠和人藥廠中的獸藥分廠具有一定規(guī)模外，大多數(shù)獸藥企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模小，制劑研發(fā)能力弱，新藥數(shù)量少，產(chǎn)品科技含量低，工藝水平落后，競(jìng)爭(zhēng)能力差，市場(chǎng)份額低。與此形成鮮明對(duì)比的是，美國(guó)全國(guó)生產(chǎn)獸藥的企業(yè)只有200多家，產(chǎn)品卻行銷全世界。隨著我國(guó)獸藥市場(chǎng)的進(jìn)一步開放，大量國(guó)際獸藥企業(yè)和產(chǎn)品進(jìn)入我國(guó)。目前，國(guó)外獸藥產(chǎn)品在我國(guó)市場(chǎng)的年銷售額已經(jīng)達(dá)到80億元人民幣，占到市場(chǎng)份額的20%左右，給我國(guó)獸藥企業(yè)帶來(lái)巨大的壓力。為了提高我國(guó)獸藥工業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力，促進(jìn)獸藥行業(yè)的發(fā)展，農(nóng)業(yè)部在全國(guó)范圍內(nèi)推行了獸藥GMP制度。獸藥GMP的推行要求獸藥企業(yè)必須規(guī)范化地生產(chǎn)獸藥制劑和提高工藝水平，加大產(chǎn)品的科技含量。但是部分制藥企業(yè)投入大量財(cái)力、物力、人力，按照GMP要求上馬了制劑車間，但因缺乏藥物制劑專業(yè)人才，生產(chǎn)的藥品質(zhì)量仍不能完全滿足GMP要求，因此我國(guó)獸藥行業(yè)對(duì)獸藥制劑人才，特別是研究處方和工藝設(shè)計(jì)、制劑生產(chǎn)技術(shù)和質(zhì)量控制及工業(yè)化生產(chǎn)等問(wèn)題的制劑工程人才的需求日益增大，加快在農(nóng)業(yè)高校中培養(yǎng)藥物制劑人才，對(duì)提高我國(guó)獸藥制劑工業(yè)水平意義十分明顯。

任何一種藥物都應(yīng)制成一定劑型，以制劑的形式用于預(yù)防、治療和診斷疾病。藥劑學(xué)就是研究藥物劑型和制劑的處方設(shè)計(jì)、基本理論、制備工藝、質(zhì)量控制和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)，在藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)占有十分重要的地位。無(wú)論是新藥的制劑研究、藥物劑型改革還是藥物新劑型的開發(fā)研究，都需要豐富的藥劑學(xué)理論和技術(shù)。我國(guó)獸藥制劑的發(fā)展仍面臨諸多的藥劑學(xué)問(wèn)題。

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獸藥劑型的正確選擇劑型是藥物應(yīng)用的形式，藥物自身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)對(duì)藥物療效的發(fā)揮起著十分重要的作用，但是選擇合理的劑型、給藥途徑，增添輔助分子和載體材料，也是改善藥物療效的重要方法。劑型的正確選擇對(duì)藥效的發(fā)揮十分重要，它可以改變藥物作用的性質(zhì)，可以調(diào)節(jié)藥物作用的速率，也可以降低或消除藥物的毒副作用，甚至可以直接影響藥效。另外，藥物本身性質(zhì)的差異也要求將藥物制成適宜的劑型。但是我國(guó)獸藥研發(fā)中劑型選擇盲目，跟著別人一哄而上的現(xiàn)象較為多見。例如，近年來(lái)獸用粉針市場(chǎng)較好，粉針劑型便大量涌現(xiàn)，本來(lái)水溶液穩(wěn)定的藥物也被開發(fā)成粉針，不但影響藥效，有些還可能帶來(lái)副作用。因此，正確選擇劑型是獸藥研發(fā)中面臨的重要課題。

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獸藥制劑處方和工藝研究很關(guān)鍵獸藥制劑質(zhì)量低下是我國(guó)獸藥工業(yè)面臨的重要問(wèn)題之一。多年來(lái)，我國(guó)獸藥制劑技術(shù)多以引用或借鑒人藥為主，因而造成獸藥行業(yè)缺乏獨(dú)立地從事獸藥制劑處方篩選、制備工藝和質(zhì)量控制研究的科研隊(duì)伍，加之獸藥教育事業(yè)起步晚，獸藥企業(yè)缺乏專業(yè)技術(shù)人才，目前從事獸藥生產(chǎn)和管理的都是一些或遠(yuǎn)或近的相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員，他們?nèi)狈λ巹W(xué)的基本理論知識(shí)，對(duì)制劑工藝研究認(rèn)識(shí)模糊，由此導(dǎo)致我國(guó)獸藥制劑質(zhì)量低下。獸藥制劑處方的設(shè)計(jì)包括對(duì)輔料種類和用量的選擇，必須根據(jù)所選劑型的要求、制劑成型后的性質(zhì)、所選輔料是否與主藥相互作用或影響主藥含量測(cè)定以及給藥途徑要求來(lái)選擇輔料。而工藝設(shè)計(jì)包括對(duì)工藝的類型及工藝過(guò)程中具體的制備條件如溫度、壓力、攪拌速度、混合時(shí)間等的選擇函數(shù)，應(yīng)努力采用新技術(shù)、新工藝，以求提高制劑的質(zhì)量和勞動(dòng)生產(chǎn)率，降低成本。例如注射劑是我國(guó)獸醫(yī)臨床應(yīng)用的主要?jiǎng)┬?，獸用注射劑的研究開發(fā)一直是我國(guó)獸藥企業(yè)研發(fā)的熱點(diǎn)。對(duì)于溶液型的注射劑，藥物的溶解度是否符合要求是處方篩選和工藝研究的重要內(nèi)容，難溶性藥物要采用適當(dāng)方法提高溶解度。在多數(shù)情況下，需要對(duì)入選的輔料、輔料用量、工藝及工藝條件，采用優(yōu)化技術(shù)，設(shè)計(jì)一系列處方或處方與工藝的組合方案，制備出試驗(yàn)樣品來(lái)進(jìn)行優(yōu)選。

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制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性是獸藥研發(fā)的重要內(nèi)容穩(wěn)定性是保證藥物制劑安全有效的基礎(chǔ)，我國(guó)獸藥制劑質(zhì)量低下的重要表現(xiàn)就在于制劑穩(wěn)定性差，常常出現(xiàn)變色、沉淀、結(jié)晶、水解、吸潮、霉變等質(zhì)量問(wèn)題，其有效期往往達(dá)不到標(biāo)示的日期，所有這些問(wèn)題或使制劑的有效劑量發(fā)生變化、制劑的均勻性變差，或使藥品外觀發(fā)生不良變化，最終影響療效。

獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的就是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為獸藥的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)主要包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。實(shí)際上通過(guò)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的就是要考察濕、熱、光線以及包裝等對(duì)藥物制劑質(zhì)量影響，從而尋找提高藥物制劑穩(wěn)定性的方法。例如，對(duì)于獸藥中易氧化的藥物如安乃近、維生素類、磺胺類藥物等應(yīng)考慮氧氣、光線、金屬離子、pH等因素的影響，從而采取穩(wěn)定措施。

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獸藥制劑生物利用度的考察將是獸藥研發(fā)面臨的重要課題生物利用度是指劑型中的藥物被吸收進(jìn)入血液的速度與程度，它相對(duì)反映出同種藥物不同制劑為機(jī)體吸收的優(yōu)劣，是衡量制劑內(nèi)在質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)獸藥制劑生物利用度的研究不多。但在臨床中，我們經(jīng)常會(huì)碰到不同廠家生產(chǎn)的同一制劑，甚至同一廠家不同批號(hào)的藥品都有可能產(chǎn)生不同的療效，因此人們逐漸認(rèn)識(shí)到劑型因素、生物因素對(duì)藥效的影響，改變了長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為只有藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥物療效、副作用和毒性的看法。許多研究表明，同一藥物的不同制劑在作用上的某些差異，可能是由于從給藥部位吸收的藥量或吸收速度上的差異，即制劑的生物利用度不同。

目前，將生物利用度作為參考指標(biāo)用于選擇劑型和處方已被公認(rèn)為是一種較好的方法。以化學(xué)方法測(cè)定制劑的藥物含量，只能表示化學(xué)的等效性，而測(cè)定生物利用度不僅表示了藥物已被吸收的量，而且還表明了量的變化，這為臨床獸藥的用法和用量提供重要參考價(jià)值。我國(guó)《獸藥注冊(cè)辦法》對(duì)四、五類化學(xué)藥品注冊(cè)臨床資料就要求進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，其重要指標(biāo)就是要考察生物利用度的差異。另外，生物因素對(duì)獸藥制劑的影響也應(yīng)引起重視。獸藥制劑的研究與人藥不一樣，其劑型的設(shè)計(jì)還受到品種、飼喂習(xí)慣、環(huán)境、區(qū)域、體格、年齡和疾病的狀態(tài)以及出于經(jīng)濟(jì)考慮等多種因素的影響，因此從某種程度上來(lái)說(shuō)，獸藥制劑的研究比人藥制劑的研究更為復(fù)雜，這也是我國(guó)獸藥制劑研發(fā)面臨的重要挑戰(zhàn)。

二、促進(jìn)獸藥制劑學(xué)發(fā)展的思考目前，化學(xué)合成、抗生素和生化等原料藥的發(fā)展已達(dá)到相當(dāng)發(fā)達(dá)的水平，進(jìn)一步突破極為困難，因此新藥物的發(fā)展較為緩慢。而從已有的藥物中來(lái)挖掘潛力，從藥物制劑劑型的角度來(lái)研究開發(fā)新獸藥制劑極具廣闊的前景。由于原料藥特別是化學(xué)合成藥的開發(fā)投資大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大，因此，進(jìn)行獸藥藥劑學(xué)研究，利用制劑技術(shù)改造現(xiàn)有藥物，開發(fā)高效、長(zhǎng)效、低毒、控釋的獸藥新劑型與新制劑，由于耗資少、周期短、收效快，將成為新獸藥開發(fā)的重要途徑和鄰域。長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)獸藥制劑學(xué)的發(fā)展較為緩慢，制劑技術(shù)多為引用或借鑒人藥制劑技術(shù)。雖然我國(guó)獸藥企業(yè)發(fā)展迅速，但由于獸藥制劑技術(shù)不過(guò)關(guān)，不過(guò)硬，致使我國(guó)獸藥產(chǎn)品的質(zhì)量與國(guó)外獸藥存在著差距。因此，應(yīng)當(dāng)重視獸藥藥劑學(xué)基本理論與生產(chǎn)技術(shù)研究，加強(qiáng)培養(yǎng)專門從事制劑學(xué)研究的技術(shù)力量，重視劑型的基本理論和生產(chǎn)技術(shù)研究，優(yōu)化制劑工藝流程，提高工藝水平，從而提高獸藥質(zhì)量，促進(jìn)我國(guó)獸藥工業(yè)的發(fā)展。同時(shí)利用藥物新劑型和新制劑的研究方法，開發(fā)具有獸醫(yī)用藥特色的新劑型，如瘤胃控釋劑、緩釋巨丸劑、長(zhǎng)效注射劑、獸用脂質(zhì)體、微囊劑等，以促進(jìn)獸藥新型給藥系統(tǒng)的發(fā)展。

盡管近年來(lái)我國(guó)一些科研單位和高校在獸藥制劑學(xué)方面開展了一些研究，但都不系統(tǒng)，而且各自為陣，重復(fù)研究多，學(xué)術(shù)交流少，使我國(guó)獸藥制劑學(xué)尚未形成獨(dú)立學(xué)科。同時(shí)，我們看到，在人藥研發(fā)中還存在這樣的現(xiàn)象，發(fā)達(dá)國(guó)家新藥研發(fā)采用市場(chǎng)化模式，基礎(chǔ)研究、開發(fā)研究和產(chǎn)業(yè)化、市場(chǎng)化連接在一起，并以企業(yè)為主導(dǎo)。而我國(guó)則分別由科研院所、制藥企業(yè)分兩頭承擔(dān)，科研、生產(chǎn)與市場(chǎng)脫節(jié)的現(xiàn)象仍然存在?？蒲袉挝粡氖禄A(chǔ)研究和一定的開發(fā)研究，企業(yè)幾乎沒有基礎(chǔ)研究，只從事部分開發(fā)研究和產(chǎn)業(yè)化消化，導(dǎo)致現(xiàn)在大部分國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)只能仿制藥生存。同樣的情況在我國(guó)獸藥研發(fā)中仍然存在，獸藥企業(yè)由于技術(shù)力量薄弱，投入技術(shù)研發(fā)的經(jīng)費(fèi)甚微，許多企業(yè)幾乎沒有，其產(chǎn)品仍以仿制藥品為主；擁有獸藥制劑研究技術(shù)的科研院所又缺乏研究經(jīng)費(fèi)，雖然進(jìn)行了一些基礎(chǔ)研究，但與企業(yè)聯(lián)系少，開展的研究工作實(shí)際指導(dǎo)意義不大，最終導(dǎo)致獸藥制劑技術(shù)發(fā)展緩慢。