nsaid增加mi后抗栓治療患者的出血及心血管事件課件

1NSAID增加MI后抗栓治療患者的出血及心血管事件危險——沈亞雙2015.4.162024/4/29背景

過去十余年對于NSAIDs的使用在心血管安全性的評價上，人們投入了大量的精力。已有研究證實個體大量服用NSAIDs會增加需要抗血栓治療的心血管疾病的風(fēng)險。在丹麥，13年里有多達44%有心梗病史患者服用過這類藥物。阿司匹林、氯吡格雷、口服抗凝藥被廣泛應(yīng)用于心梗后病人，以降低血栓相關(guān)并發(fā)癥和死亡率。ESC（2011年）和ACC/AHA（2007）建議心梗后患者按規(guī)定使用雙重抗血栓治療方案達到一年可在選用一種藥物，對于有追加適應(yīng)癥患者可以使用口服抗凝劑。NSAID可能不僅增加出血風(fēng)險，也會增加心血管事件的風(fēng)險性。除了阿司匹林，沒有研究系統(tǒng)評價心梗后患者使用抗血栓方案與NSAIDs組合安全性。本次研究目的：檢驗心梗后患者在服用抗血栓藥物及規(guī)定的非甾體抗炎藥后的出血及心血管事件的風(fēng)險。2024/4/29NSAIDs主要具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物，抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，將這類藥物稱為非甾體抗炎藥（NSAIDs).阿司匹林是這類藥物的代表。共同作用是抑制體內(nèi)的環(huán)氧化酶（COX)活性而減少局部組織前列腺素（PG）的合成。根據(jù)對COX的作用分為非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥。％2024/4/29性質(zhì)：丹麥全國性注冊研究時間：2002-2011年納入人群：年齡≥30歲、首次心梗后出院30天的患者分組：根據(jù)處方將患者分為以下藥物治療組：阿司匹林、氯吡格雷、維生素K拮抗劑（單用或聯(lián)用）以及患者應(yīng)用NSAIDs的情況進行分組。隨訪結(jié)束：移民，死亡或者到研究截止日期2011年12月312024/4/29NSAIDs：羅非昔布（Rofecoxib)和塞來昔布（celecoxib)為COX-2抑制劑；布洛芬（ibuprofen）、雙氯芬酸（diclofenac)、萘普生（naproxen)為非選擇性COX抑制劑；其他NSAIDs歸為“其他NSAIDs”對于大部分病人在研究期間都改變了方案。藥物分組為變化因素。在研究期間根據(jù)患者處方可以改變組別，一定時期只能歸為一組。對于伴隨疾病和藥物治療情況，根據(jù)Ontario急性心梗死亡預(yù)測來定義伴隨疾病，主要伴隨藥物包括β受體阻滯劑、ACEI、ARB、他汀類藥物、髓袢利尿劑、螺內(nèi)酯和質(zhì)子泵抑制劑。'≥2024/4/292024/4/292024/4/29結(jié)果分析持續(xù)使用NSAIDs和抗血栓治療期間，有出血或者一個復(fù)合心血管風(fēng)險。出血主要包括被診斷為顱內(nèi)出血、胃腸道出血（出血性潰瘍、吐血、黑便和不明原因的胃腸道出血）、呼吸道及泌尿道出血以及貧血導(dǎo)致的出血。胃腸道出血作為一個獨立的結(jié)果。二級心血管事件：心血管性死亡、非致死性再發(fā)心梗、缺血性中風(fēng)、短暫性腦缺血、系統(tǒng)性動脈栓子2024/4/29數(shù)據(jù)處理原始發(fā)病率：每年100人發(fā)生事件數(shù)目校正：以時間變化為因素，在藥物曝光組中，使用COX比例危險率模型來校正出血及發(fā)生心血管事件比率。為了評估關(guān)于NSAIDs治療的最初出血風(fēng)險，定義了5個觀察時期：0-3天、4-7天、8到30天、31到90天、>90天。敏感性分析：排除風(fēng)濕性疾病患者2024/4/29研究結(jié)果在研究期間，平均隨訪的3.5年中，有18105（29.2%）例患者死亡。出血事件5288例(8.5%），其中致命性出血事件799例（15%），在出血類型的分布中，胃腸道出血2157例（40.8%)。復(fù)合心血管危險18568例(30%)2024/4/29不管使用哪種抗血栓治療方案，伴隨應(yīng)用非甾體抗炎藥物之后，出血及心血管風(fēng)險都會增加。2024/4/292024/4/29在評價不同類型的NSAID中，發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑、非選擇性NSAID和其他類型的的NSAID都增加了出血的風(fēng)險2024/4/29使用任何NSAID都會在開始階段（0-3天）顯著增加出血風(fēng)險。2024/4/29敏感性分析●排除之前應(yīng)用過NSAID患者●排除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者●排除有惡性腫瘤、急性腎衰、慢性腎衰、有出血病史等高出血風(fēng)險患者抗血栓治療方案中伴隨NSAIDs治療，出血危險性增加。2024/4/29小結(jié)

對于心梗后的患者，任何抗血栓治療方案，使用NSAID都會增加出血風(fēng)險。任何類型的NSAID都與出血有明顯相關(guān)性，尤其是塞來昔布（9.1、12.1）和雙氯芬酸（6.1、4.8）。NSAID使用沒有安全治療窗口，短期（0-3）也可以增加出血風(fēng)險。與以往研究一致的是，NSAID增加了出血風(fēng)險，但并沒有減少心血管疾病再發(fā)危險。NSAIDs是一種全世界范圍內(nèi)的常用藥物，因此這一發(fā)現(xiàn)關(guān)乎公共衛(wèi)生。但NSAIDs相關(guān)心血管風(fēng)險的生物學(xué)解釋尚不明確，可能與COX-2介導(dǎo)的前列腺素抑制使血管擴張相關(guān)；此外還和個體用藥（包括布洛芬）相關(guān)的藥效學(xué)相互作用有關(guān)。未來需要更多的研究來進一步證實這些發(fā)現(xiàn)；目前醫(yī)生在為新近發(fā)生心梗的患者處方時，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地應(yīng)用NSAID類藥物2024/4/29其他NSAIDs對心血管疾病危險研究這項研究中確定了99187例在1997年至2009年間首次發(fā)生MI的患者，并且在隨后數(shù)年追蹤了這些患者的NSAID使用情況。43608例患者在首發(fā)MI后至少曾用過一次NSAID處方藥，與這些藥物相關(guān)的心血管風(fēng)險升高至少持續(xù)至MI后5年，在校正其他因素后仍然如此。因此，NSAID對于有MI史的患者仍是危險的。一項荷蘭研究顯示，年齡在55歲及以上的患者使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）與不用者相比房顫風(fēng)險增高，其研究期間任何時間的心律失常風(fēng)險增加76%（HR1.76,95%CI1.07-2.88）。在30天之前使用NSAIDs而不是當(dāng)前使用時這一風(fēng)險仍然較高（HR1.84,95%CI1.34-2.51）。NSAIDCVriskpersistsforatleastfiveyearspost-MI[Circulation2012Sep10]KrijtheB,etal.Non-steroidalanti-inflammatorydrugsandtheriskofatrialfibrillation:apopulation-basedfollow-upstudy.BMJOpen20142024/4/29專家呼吁減少NSAID使用AHA推薦對于已經(jīng)確診的心臟疾病患者不提倡使用NSAIDs歐洲藥品局、英國藥物與保健產(chǎn)品監(jiān)管機構(gòu)和丹麥心臟病協(xié)會也同樣不提倡使用，2013年增加了雙氯芬酸的使用禁忌癥。2024/4/29選擇性COX-2抑制劑對心血管系統(tǒng)的作用1、COX-2抑制劑對血栓形成的作用機制Platelets血小板Thrombosis血栓形成Endothelium內(nèi)皮細胞VenousthrombosisMyocardialinfarction血小板活化血管收縮抑制血小板誘導(dǎo)血栓調(diào)節(jié)蛋白抗粘附COX-2抑制劑——6-酮-前列腺素Flα——血小板粘附2024/4/292、COX-2抑制劑對AS形成的作用機制Platelets血小板Endothelium內(nèi)皮細胞Smoothmuscle平滑肌Macrophages巨噬細胞血小板激活血管收縮炎癥抑制血小板誘導(dǎo)血栓調(diào)節(jié)蛋白舒張血管動脈粥樣硬化形成抑制血小板誘導(dǎo)血栓調(diào)節(jié)蛋白抑制氧自由基抗粘附Myocardialinfarctionstroke缺血的心肌細胞活化的單核細胞COX-2PGFROSNF-Kβ選擇性COX-2抑制劑可抑制PGI2的合成，對TXA2的作用較小，導(dǎo)致PGI2和TXA2的動態(tài)平衡失調(diào)，促進血管收縮和血栓形成。2024/4/29多項臨床觀察實驗發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑升高血壓，特別是高血壓病和老年患者中更明顯。動物實驗也發(fā)現(xiàn)不論是正常血壓還是自發(fā)性高血壓大鼠，長期給予COX-2抑制劑都可以導(dǎo)致血壓升高，且這種血壓的升高作用是依賴于環(huán)前列腺素。關(guān)于選擇性COX-2抑制劑升高血壓的原因主要2方面1、減少了COX-2源性PG的分泌，后者具有松弛血管，減少血管緊張素Ⅱ全身性升高血壓的