冠心病和抑郁

關(guān)于冠心病和抑郁背景抑郁癥和冠心病是重要的世界性公共衛(wèi)生問題。冠心病是人類健康的主要?dú)⑹?隨著全球化進(jìn)程的加速,心腦血管病已經(jīng)在發(fā)展中國家開始蔓延,成為世界第一位的死亡原因。世界衛(wèi)生組織、世界銀行和哈佛大學(xué)的一項(xiàng)聯(lián)合研究表明，抑郁癥已經(jīng)成為中國第二大疾病負(fù)擔(dān)。第2頁,共50頁，2024年2月25日，星期天冠心病和抑郁癥的關(guān)系現(xiàn)有的研究證實(shí)抑郁癥會使冠心病病人的再發(fā)心血管事件的發(fā)生率和死亡率增加。冠心病人群中患抑郁障礙的機(jī)率為健康人群的3倍。SchulmanJ,ShapiroP.Depressionandcardiovasculardisease:whatisthecorrelation?PsychiatricTimes2008;29:41.RozanskiA,BlumenthalJA,KaplanJ.Impactofpsychologicalfactorsonthepathogenesisofcardiovasculardiseaseandimplicationsfortherapy.Circulation1999;99:2192–2217.第3頁,共50頁，2024年2月25日，星期天冠心病患者中抑郁癥的發(fā)病率1-Carney.1995;Hance,1996;Gonzalez,1996;Sullivan,1999;Connerney,2001;2-Schleifer,1989;Ladwig,1991;Frasure-Smith,1995;Jiang,2001;3-Jiang,2001;Koenig,1998;Frasure-Smith,1993;

4-Lesperance,2000發(fā)病率,%第4頁,共50頁，2024年2月25日，星期天國內(nèi)冠心病抑郁發(fā)病率心肌梗塞45％冠心病40％輕度抑郁為30％，重度抑郁為15％白求恩醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院對98例冠心病患者情緒障礙調(diào)查80％以上的患者有不同程度抑郁第5頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抑郁癥是發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)因素之一國外13個獨(dú)立的研究，超過40000個健康志愿者，10年（平均10年，4－37年）隨訪抑郁癥是冠心病發(fā)生和死亡的一個獨(dú)立的、極其重要的危險(xiǎn)因素相對危險(xiǎn)性:重癥抑郁（抑郁癥）:4-4.5亞臨床抑郁:1.5-2(DepressionandHeartDiseaseReview;Jiangetal,CNSDrugs,2002)第6頁,共50頁，2024年2月25日，星期天評價(jià)抑郁是冠心病危險(xiǎn)因素的相關(guān)的研究第7頁,共50頁，2024年2月25日，星期天冠心病合并抑郁

心肌梗死后隨訪研究國外11項(xiàng)研究前瞻性隨訪了約4,000例近期診斷心梗的患者，平均隨訪時(shí)間12個月(范圍6-24月;1項(xiàng)研究中達(dá)7.9年)在近期心梗的患者中

抑郁癥的發(fā)生率:16-20%

抑郁癥狀的發(fā)生率:17-47%

(DepressionandHeartDiseaseReview;Jiangetal,CNSDrugs,2002

Ziegelsteinetal,JAMA,2001)第8頁,共50頁，2024年2月25日，星期天冠心病合并抑郁

心肌梗死后隨訪研究合并抑郁的心梗后患者隨后的心血管疾病死亡率:

平均相對危險(xiǎn)度:4.1(范圍,2.3-7.5)

多數(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在心梗后最初6個月

死亡危險(xiǎn)似乎與抑郁嚴(yán)重度成正比

存在其他危險(xiǎn)因素（如低左室射血分?jǐn)?shù)）時(shí),即使輕度的抑郁癥狀(貝克抑郁報(bào)告單（BDI<10）)亦顯著增加死亡危險(xiǎn)

(DepressionandHeartDiseaseReview;Jiangetal,CNSDrugs,2002

Ziegelsteinetal,JAMA,2001;Bushetal,AmJCardiol,2001)第9頁,共50頁，2024年2月25日，星期天心肌梗死患者病后6－18個月之間

合并／不合并抑郁的死亡率Frasure-SmithN,etal.JAMA1993;270:1819

1825.Frasure-SmithN,etal.

Circulation1995;91:999

1005.%冠心病死亡率第10頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抑郁與冠心病Frasu等人入選（222）例心肌梗塞的患者，隨訪12個月，觀察心臟意外(包括不穩(wěn)定心絞痛、再發(fā)心梗、心臟停搏、致死性心律失常)發(fā)生率重性抑郁、抑郁癥狀及既往重性抑郁病史均與心臟意外顯著相關(guān)。美國波士頓共入選1305位抑郁患者，7年隨訪110例冠心病事件（30例為非致死性心梗，20例致死性心梗，60例為心絞痛）。重性抑郁患者發(fā)生冠心病事件危險(xiǎn)性增加。Ford：抑郁可能是抑郁首次發(fā)作后幾十年內(nèi)冠心病發(fā)生的一個獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第11頁,共50頁，2024年2月25日，星期天冠心病與抑郁冠心病病人的抑郁癥狀可持續(xù)存在或頻繁發(fā)作，并與心血管病情進(jìn)展和急性發(fā)作相伴。Hance（200例）冠心病患者，17％現(xiàn)癥重性抑郁發(fā)作，另17％為現(xiàn)癥輕性抑郁發(fā)作重性抑郁病人中半數(shù)1年后仍然有抑郁發(fā)作，輕性病人中半數(shù)復(fù)發(fā)，半數(shù)發(fā)展為重性抑郁冠心病患者的重性抑郁如不及時(shí)治療將轉(zhuǎn)向遷延，而輕性抑郁則可能發(fā)展為重性抑郁第12頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抑郁與冠心病Levine：210位有明確心梗史患者（72位PTCA，65位冠狀動脈搭橋術(shù)，6個月隨訪。）左室射血分?jǐn)?shù)狹窄血管的數(shù)目非心血管疾病發(fā)病率結(jié)論：抑郁和疾病的嚴(yán)重性可預(yù)測再入院的天數(shù)(焦慮不能預(yù)測再入院的天數(shù))。抑郁是預(yù)測冠心病患者再入院天數(shù)一個重要指標(biāo)。第13頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抑郁與心肌梗塞心肌梗塞患者發(fā)病前2、3周內(nèi)39％有失眠主訴重性抑郁占相當(dāng)部分未達(dá)到重性抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)抑郁癥狀也比無失眠者多3倍。首發(fā)非致死性心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)因子：過度疲勞、絕望感、倦怠感、性欲喪失、激惹、睡眠障礙，這些都是抑郁表現(xiàn)。心肌梗塞前2年內(nèi)有重大生活事件、入院前有心力交瘁及疲勞感者，抑郁癥狀較嚴(yán)重前驅(qū)期無軀體癥狀或?qū)膊〕址穸☉B(tài)度者抑郁癥狀較輕。第14頁,共50頁，2024年2月25日，星期天心肌梗塞患者合并抑郁的三種情況急性心梗前患者就存在抑郁，抑郁可能是心肌梗塞發(fā)生的病因之一，也可能是心肌梗塞的病因引起心肌梗塞以外的另一種結(jié)果。有心肌梗塞病史，因胸痛和懷疑心肌梗塞入院的患者，抑郁癥狀較多。首次入院時(shí)無抑郁癥狀的心肌梗塞患者，他們的抑郁反應(yīng)短暫或不明確，僅僅是針對住院的反應(yīng)而不是對心肌梗塞本身。第15頁,共50頁，2024年2月25日，星期天冠心病的危險(xiǎn)因素炎癥和感染第16頁,共50頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制--動脈粥樣硬化（AS）1.Ox-LDL損壞血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞，并且讓內(nèi)皮細(xì)胞間隙變大；2.Ox-LDL刺激單核細(xì)胞游走進(jìn)入血管壁；3.OX-LDL被巨噬細(xì)胞以及血管的平滑肌細(xì)胞的吞噬，形成泡沫細(xì)胞；4.Ox-LDL使上述兩種泡沫細(xì)胞壞死崩解，形成糜粥樣壞死物，粥樣硬化斑塊形成。第17頁,共50頁，2024年2月25日，星期天急性冠狀動脈綜合征定義：由于冠狀動脈粥樣斑塊破裂、血栓形成和冠狀動脈痙攣等因素致急性冠脈供血不足造成急性心肌缺血、損傷、壞死而產(chǎn)生的一系列臨床征象。斑塊不穩(wěn)定血栓形成冠狀動脈痙攣發(fā)病機(jī)制第18頁,共50頁，2024年2月25日，星期天冠心病和抑郁癥的關(guān)系冠心病合并抑郁癥內(nèi)在的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，炎癥反應(yīng)和(或)免疫紊亂、血管內(nèi)皮損害、血小板功能異常以及合并存在多種心血管危險(xiǎn)因素、內(nèi)在的心理-行為-生物學(xué)機(jī)制、自主神經(jīng)功能異常等，這些因素共同存在、交互影響，關(guān)系復(fù)雜。第19頁,共50頁，2024年2月25日，星期天Atopographicalmapofthecausalnetworkofmechanismsunderlyingtherelationship

betweenmajordepressivedisorderand

coronaryheartdisease

抑郁癥和冠心病相互作用的機(jī)制一覽表

澳大利亞和新西蘭精神病學(xué)雜志NicolasJ.C.Stapelberg,DavidL.Neumann,DavidH.K.Shum,HarryMcConnell,IanHamilton-Craig第20頁,共50頁，2024年2月25日，星期天冠心病和抑郁癥相互作用機(jī)制行為學(xué)機(jī)制基因?qū)W機(jī)制免疫機(jī)制失調(diào)（炎癥因子）血小板聚集功能異常和血管內(nèi)皮功能障礙多不飽和omega-3游離脂肪酸缺乏自主神經(jīng)機(jī)制第21頁,共50頁，2024年2月25日，星期天行為學(xué)機(jī)制第22頁,共50頁，2024年2月25日，星期天行為學(xué)機(jī)制抑郁癥患者受其癥狀支配而出現(xiàn)一些不利于心臟的行為，如活動減少、肥胖、飲食不規(guī)律，自理能力下降、對心血管疾病治療依從性差、吸煙，這些都可加重冠心病。肥胖、代謝綜合征、感情上缺乏支持，心梗后來自工作、社會、經(jīng)濟(jì)上的壓力，可以使患者抑郁癥加重。第23頁,共50頁，2024年2月25日，星期天基因機(jī)制第24頁,共50頁，2024年2月25日，星期天基因機(jī)制

5羥色胺受體（5一HTT）基因內(nèi)含子2區(qū)(VNTR)和5一HTT基因上游調(diào)控區(qū)多態(tài)性位點(diǎn)區(qū)(5-HTTLPR)多態(tài)性。炎癥因子相關(guān)的基因：IL-1β-511、IL-6-174、TNF-α-308、CRP-1059、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM1-K469E)。血小板聚集:纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)基因(4G/5G多態(tài)性)。內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷：內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因(G894T位點(diǎn)多態(tài)性)。第25頁,共50頁，2024年2月25日，星期天基因機(jī)制多不飽和omega-3游離脂肪酸代謝：DHA減少白介素1(IL一1)、IL一4、腫瘤壞死因子或細(xì)菌內(nèi)毒素刺激后的血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(VCAM一1)、E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、IL一6和IL一8在內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)。這些現(xiàn)象伴隨著VCAM-1信使RNA的減少。ApoE基因（載脂蛋白基因）。第26頁,共50頁，2024年2月25日，星期天炎癥因子機(jī)制第27頁,共50頁，2024年2月25日，星期天炎癥因子機(jī)制Appels等人研究證實(shí)抑郁癥患者體內(nèi)促炎因子引起的免疫紊亂可引起冠心病。目前國內(nèi)外研究主要集中在：IL-1,IL-2,IL-6,TNF（腫瘤壞死因子），CRP。而這些炎癥因子水平的升高已經(jīng)證實(shí)與心衰、冠心病、心梗相關(guān)。動脈粥樣硬化是冠心病的病因，而動脈粥樣硬化本身實(shí)際上是一個慢性低水平的炎癥反應(yīng)。炎癥因子的升高可引起食欲減退、疲勞、情感淡漠、回避社交，這些癥狀正是抑郁癥的主要癥狀。第28頁,共50頁，2024年2月25日，星期天炎癥因子機(jī)制Tracey提出神經(jīng)炎癥反射的假說，刺激迷走神經(jīng)可以減少炎癥因子的釋放，以抵抗體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。Empana等人發(fā)現(xiàn)調(diào)整了炎癥因子的水平后冠心病仍和抑郁癥存在相關(guān)性。這提示炎癥反應(yīng)不是冠心病和抑郁癥相互作用的的唯一機(jī)制。第29頁,共50頁，2024年2月25日，星期天血小板聚集功能異常和血管內(nèi)皮功能障礙第30頁,共50頁，2024年2月25日，星期天血小板活化血栓形成在冠心病的發(fā)病過程中起重要作用，其中主角是血小板的聚集。血小板和中樞神經(jīng)細(xì)胞有著相似的五羥色胺系統(tǒng)，因此血小板的活化成為了目前研究冠心病和抑郁癥關(guān)系的重點(diǎn)。第31頁,共50頁，2024年2月25日，星期天血小板活化Piletz等人研究提示抑郁癥患者存在血小板的過度活化，這種血小板的過度活化可能是抑郁癥患者易患缺血性心臟病、增加冠心病的死亡率的因素之一。抑郁障礙患者的血小板5-HT受體的數(shù)目較正常增多，且5-HT引發(fā)血小板內(nèi)的Ca離子濃度升高的能力也較正常增強(qiáng)。Delisi等人觀察到抑郁患者血小板內(nèi)鈣離子對5-HT的反應(yīng)性升高是抑郁癥特有的，細(xì)胞內(nèi)Ca離子作為第二信使參與血小板的活化和聚集。這可能是抑郁癥患者存在血小板異?；罨?、存在發(fā)生血栓性疾病潛在危險(xiǎn)的機(jī)制之一。第32頁,共50頁，2024年2月25日，星期天通過活化，血小板分泌五羥色胺（5-HT）,其作用于5-HT受體促進(jìn)血小板的聚集，引起動脈收縮。研究證實(shí)抑郁癥患者其5-HT受體明顯增多，這就改變了抑郁癥患者體內(nèi)的血小板的反應(yīng)性及活化程度。血小板活化可促進(jìn)血栓形成、動脈閉塞、以及血管收縮。血小板也具有某些"炎癥細(xì)胞"的特性,其活化后釋放的某些炎癥介質(zhì)直接或間接參與AS的形成和發(fā)展。第33頁,共50頁，2024年2月25日，星期天通過心理應(yīng)激（減位心算和憤怒回憶）誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者的血小板活性明顯增加，流式細(xì)胞儀檢測血小板活化的標(biāo)記CD41(GPIIb/IIIa),CD62P(P-selectin)，這兩個標(biāo)記的表達(dá)均明顯增加。第34頁,共50頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)皮細(xì)胞功能血管內(nèi)皮細(xì)胞具有合成與分泌的功能,能合成內(nèi)皮源性舒張因子(endotheliumderivedrelaxingfactor,EDRF)-NO、前列腺環(huán)素(PGI-2)、血管緊張素II(AT-II)、內(nèi)皮素1(ET-1),其中前兩種具有抗動脈粥樣硬化的作用,后兩種具有促動脈粥樣硬化的作用NO是血管分泌的重要舒張因子。NO還影響動脈粥樣硬化的形成、血小板的聚集、白細(xì)胞的黏附、炎癥的形成等過程。第35頁,共50頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)皮細(xì)胞功能已有研究證實(shí)凝血酶原激活物抑制劑(PAI-1)水平增高與心絞痛、心肌梗死、動脈硬化的程度以及冠脈成形術(shù)后的再梗死有直接的關(guān)系，PAI-1增高是目前預(yù)測AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。第36頁,共50頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)皮細(xì)胞功能與肱動脈血流速度介導(dǎo)的血管舒張一樣，抑郁癥患者內(nèi)皮細(xì)胞損害和血小板活化均會促進(jìn)動脈粥樣硬化及血管損害。顱內(nèi)血管動脈粥樣硬化引起腦內(nèi)血液供應(yīng)不足甚至缺失，導(dǎo)致顱內(nèi)與情緒和認(rèn)知功能相關(guān)的腦細(xì)胞的丟失，而這些細(xì)胞的喪失可直接引起抑郁癥（這就是血管性抑郁假說）。第37頁,共50頁，2024年2月25日，星期天多不飽和omega-3游離脂肪酸缺乏第38頁,共50頁，2024年2月25日，星期天多不飽和omega-3游離脂肪酸缺乏Frasure-Smith,Amin,Parker等人發(fā)現(xiàn)冠心病合并抑郁癥患者其血漿及紅細(xì)胞內(nèi)的多不飽和omega-3游離脂肪酸水平較低。Simopolos實(shí)驗(yàn)證明：食物中富含EPA及DHA可以逆轉(zhuǎn)抑郁癥狀及增加抗抑郁藥物的療效。動脈粥樣硬化是一個慢性的炎癥過程，食物中缺乏多不飽和omega-3游離脂肪酸是炎癥反應(yīng)的一個危險(xiǎn)因素，必需脂肪酸缺乏會加速這種慢性炎癥過程。第39頁,共50頁，2024年2月25日，星期天多不飽和omega-3游離脂肪酸缺乏Harris提出多不飽和omega-3游離脂肪酸缺乏是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Bruinsma/Haag等人實(shí)驗(yàn)證明紅細(xì)胞中EPA和DHA含量的多少可以預(yù)測冠心病患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突觸中EPA及DHA含量較多，提示其在人腦神經(jīng)沖動傳遞及受體功能中有著重要作用，這也是多不飽和omega-3游離脂肪酸缺乏可引起抑郁癥的直接證據(jù)。第40頁,共50頁，2024年2月25日，星期天自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制第41頁,共50頁，2024年2月25日，星期天交感神經(jīng)很多研究證實(shí)抑郁癥患者的交感神經(jīng)活性是增強(qiáng)的。抑郁癥患者體內(nèi)去甲腎上腺素釋放增加-交感處于緊張狀態(tài)的證據(jù)之一。但是也有人認(rèn)為交感神經(jīng)活性的增強(qiáng)具有器官特異性：心臟的交感神經(jīng)興奮，全身的交感神經(jīng)興奮性不一定增加，而肌肉的交感神經(jīng)基本無變化或者降低的。交感神經(jīng)過度活躍被認(rèn)為與冠心病合并抑郁癥者的死亡率及發(fā)病率相關(guān)。當(dāng)給予實(shí)驗(yàn)性精神刺激時(shí)心臟的交感神經(jīng)傳出沖動是增加的，而且增加的交感神經(jīng)傳出沖動與神經(jīng)刺激引起抑郁癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。第42頁,共50頁，2024年2月25日，星期天交感神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)通常被特征性地描述為交感神經(jīng)的興奮，這可以引起一系列的生理變化包括心輸出量增加，心率加快，肌肉血供增加。這些生理學(xué)指標(biāo)的增加被認(rèn)為是情緒應(yīng)激引起不良心血管事件的病因。在休息及應(yīng)激狀態(tài)下交感神經(jīng)的改變具有器官特異性，尤其是在精神刺激時(shí)心臟交感神經(jīng)活性是增強(qiáng)的。這一現(xiàn)象是冠心病的高危因素。交感神經(jīng)在肥胖和代謝綜合征患者中活性是增強(qiáng)的。第43頁,共50頁，2024年2月25日，星期天下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）情感低落和心理壓力可以引起HPA軸的功能失調(diào)。HPA軸是應(yīng)激的生理學(xué)機(jī)制，這種應(yīng)激反應(yīng)也就是我們所說的“或戰(zhàn)或逃反應(yīng)”或者是“普遍性適應(yīng)綜合征”普遍性適應(yīng)綜合征通常通過兩個系統(tǒng)來支配：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)。第44頁,共50頁，2024年2月25