關(guān)注內(nèi)臟脂肪和脂肪肝

關(guān)于關(guān)注內(nèi)臟脂肪和脂肪肝主要內(nèi)容

關(guān)注內(nèi)臟脂肪

關(guān)注脂肪肝內(nèi)臟脂肪的評價指標(biāo)及分布的種族差異內(nèi)臟脂肪增多的危害GLP-1受體激動劑降低體重，減少內(nèi)臟脂肪第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天雖然BMI較歐美人低，中國人中心性肥胖依然嚴(yán)重中國肥胖發(fā)病率大約是美國的1/3中國中心性肥胖發(fā)病率超過美國的1/2ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;FordES,etal.IntJObes(Lond).2011;35:736-43.中國標(biāo)準(zhǔn)肥胖:BMI≥28kg/m2

中心性肥胖:

腰圍男≥90cm,女≥85cm數(shù)據(jù)分別來自2007~2008年,中國和美國成人(≥20歲),中國n=46024;美國n=5555美國標(biāo)準(zhǔn)肥胖:BMI≥30kg/m2

中心性肥胖:

腰圍男≥102cm,女≥88cm第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天中心性肥胖中心性肥胖（腹型肥胖）：-WHO標(biāo)準(zhǔn)：腰臀比（Waist-HipRatio，WHR），男性〉0.9，女性〉0.85-ATPIII：腰圍，男性〉102cm，女性〉88cm-IDF2005代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn)：歐洲男性腰圍≥94cm，女性腰圍≥80cm

不同種族腰圍有各自的參考值中國男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥80cm1.Circulation.2009Oct20;120(16):1640-5.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644.Epub2009Oct5.2.DiabetMed.2006May;23(5):469-80.第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天如何評估內(nèi)臟脂肪？Anidealmeasureofbodyfatshouldbe‘‘precisewithsmallmeasurementerror;accessible,intermsofsimplicity,cost,andeasytoperform;acceptabletothesubject;welldocumentedwithpublishedreferencevalues.’’EncyclopediaofHumanNutrition(SecondEdition),

2005,389-399第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天評估內(nèi)臟脂肪：影像學(xué)or腰圍？影像學(xué)檢查被認(rèn)為是最精確的評估體脂分布的手段，可測量總脂肪、皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪面積，其精度可達(dá)不超過1%的誤差。腰圍是最常用的評估內(nèi)臟脂肪的“替代”手段，它與成人心血管風(fēng)險有很強(qiáng)的相關(guān)性。腰圍和腰臀比是臨床最常用的指標(biāo)，其與內(nèi)臟脂肪的相關(guān)系數(shù)在0.5-0.8之間。EncyclopediaofHumanNutrition(SecondEdition),

2005,389-399第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天CT顯示的內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天腰圍是評價中心性肥胖最常用的臨床指標(biāo)超重BMI24.0-27.9kg/m2肥胖BMI≥28kg/m2中心性肥胖/內(nèi)臟性肥胖男性:WC≥90cm女性:WC≥85cm中國成人(≥18歲)超重/肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)中國肥胖問題工作組.中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南(試用),2003；ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量顯著高于白種人和非洲人內(nèi)臟/皮下脂肪面積內(nèi)臟/皮下脂肪面積男性,n=156亞組女性,n=184亞組非洲人白種人亞洲人非洲人白種人亞洲人納入已發(fā)表的與種族差異相關(guān)的內(nèi)臟型肥胖研究的亞組數(shù)據(jù)(共340亞組，來自195個研究)不同性別和種族，根據(jù)CT測量的內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪面積的比值平均數(shù)進(jìn)行比較P<0.001,1:與非洲人比較;2:與白種人比較.AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)腰圍四分位進(jìn)行分組，內(nèi)臟/皮下脂肪含量使用CT進(jìn)行測量*****p﹤0.05InternationalJournalofObesity,2006;30:1163–5.內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪的比值相同腰圍下，亞洲人較白種人內(nèi)臟脂肪含量更高n=416白種人日本人第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)臟脂肪在不同種族中存在明顯差異第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病和心血管代謝風(fēng)險胰島素抵抗/炎癥心血管代謝風(fēng)險增加胰島素分泌障礙T2DM高風(fēng)險脂質(zhì)過多內(nèi)臟型肥胖肝臟脂肪心外/心包膜&心肌脂肪肌肉脂肪腎竇脂肪胰腺脂肪AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)臟型肥胖是中國人糖尿病發(fā)病的顯著危險因素男性女性RR95%CIPRR95%CIP年齡1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424內(nèi)臟型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血壓3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂異常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多變量邏輯回歸模型中危險因素與糖尿病發(fā)病之間的關(guān)系上海市區(qū)381例非糖尿病志愿者參與，平均隨訪7.8年，其中290例完成(63例發(fā)展為糖尿病)結(jié)果顯示，內(nèi)臟脂肪≥90cm2(內(nèi)臟型肥胖)，糖尿病發(fā)病風(fēng)險顯著增加校正年齡、IGR、高血壓和血脂異常YeY.,etal.IntJObes(Lond).2009;33(9):1058-62.第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)臟脂肪與心血管事件和癌癥相關(guān)事件年齡性別調(diào)整模型多參數(shù)調(diào)整模型*HR（95%CI）P值HR（95%CI）P值CVD1.48(1.21-1.81)<0.0011.44(1.08-1.92)0.014癌癥1.22(1.03-1.46)0.031.43(1.12-1.84)0.005*調(diào)整了年齡、性別、收縮壓及治療、糖尿病、血脂、吸煙及BMIFramingham心臟研究的3086例受試者，中位隨訪5年，共發(fā)生90起心血管事件和141例癌癥，評估內(nèi)臟脂肪與事件的相對風(fēng)險JAmCollCardiol.2013Jul1.pii:S0735-1097(13)02554-0.doi:10.1016/j.jacc.2013.06.027.[Epubaheadofprint]第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天影像學(xué)檢查和腰圍是評估內(nèi)臟脂肪的主要臨床指標(biāo)；亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量相對高于其他種族內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病、心血管代謝疾病和癌癥的發(fā)生風(fēng)險有無藥物干預(yù)降低內(nèi)臟脂肪的研究？小結(jié)第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天動物實(shí)驗:利拉魯肽減少大鼠腸系膜(內(nèi)臟)脂肪沉積1.Lykkegaardetal.SchizophrRes2008;103:94–103.奧氮平/利拉魯肽奧氮平利拉魯肽生理鹽水腸系膜脂肪(g)大鼠的腸系膜脂肪與人的內(nèi)臟脂肪相關(guān)1雌性SD大鼠(n=20)；奧氮平，抗精神病藥，具有體重增加等作用第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天-4-3-2-10123組織重量的變化(kg)脂肪組織瘦組織體重降低的2/3是脂肪組織的減少(利拉魯肽1.8mg)利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑格列美脲LEAD-2研究第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.體內(nèi)脂肪變化DEXA(雙能X-線吸收儀)掃描利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化(kg)-1.6*-2.4*+1.1kg-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天利拉魯肽治療3周即顯著減少腰圍和內(nèi)臟脂肪日本2型糖尿病伴肥胖患者20例平均BMI:28.3±5.2kg/m2利拉魯肽治療20±6.4天治療前后相比，腰圍、腰臀比和內(nèi)臟脂肪面積顯著降低BMI,體重指數(shù);W/H,腰/臀比;eVFA,評估內(nèi)臟脂肪面積Inoueetal.CardiovascularDiabetology2011,10:109第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天影像學(xué)檢查和腰圍是評估內(nèi)臟脂肪的主要臨床指標(biāo)；亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量相對高于其他種族內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病、心血管代謝疾病和癌癥的發(fā)生風(fēng)險利拉魯肽降低體重，以減少內(nèi)臟脂肪為主小結(jié)第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容

關(guān)注內(nèi)臟脂肪

關(guān)注脂肪肝脂肪肝與內(nèi)臟脂肪相關(guān)臨床研究顯示GLP-1RA改善肝臟脂肪變性GLP-1RA改善脂肪肝的可能機(jī)制第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)臟脂肪與脂肪肝具有相關(guān)性第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天非酒精性脂肪肝(NAFLD)與中心性肥胖顯著相關(guān)CAPhadasignificantlinearcorrelationwithvisceralfatarea(allPvalue<0.001)A.wholepopulation,B.male,C.femaleKuangJooKim,etal.OralPresentation#15.49thEASDannualmeeting.2013BarcelonaVisceralfatarea(m2)CAP(dB/m)CAP(dB/m)CAP(dB/m)CAP,controlledattenuationparameter,受控衰減參數(shù)第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天脂肪性肝病的診斷方法：LiverbiopsyCTMRI(1HMRS)FibroScan?Ultrasound因缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗室檢查，目前影像學(xué)檢查仍是首選。脂肪肝的診斷與篩查目前仍沒有廣泛適用的評估NAFLD風(fēng)險的篩查方法！第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天變量男性n=83123OR(95%CI)女性n=7363OR(95%CI)年齡，歲<35參考參考≥352.18(1.78-2.66)2.42(1.74-3.38)腰圍，cm<80(M),75(F)參考參考80-90(M),75-85(F)3.38(2.81-4.08)2.96(2.36-3.70)90-100(M),85-95(F)6.86(5.42-8.68)4.84(3.71-6.30)≥100(M),95(F)12.63(7.73-20.62)8.07(5.32-12.24)BMI(kg/m2)<23參考參考23-251.78(1.53-2.07)3.24(2.75-3.82)25-273.33(2.81-3.95)5.78(4.71-7.09)≥277.31(5.76-9.27)11.04(8.41-14.49)糖尿病2.40(1.94-2.98)3.46(2.58-4.65)血脂異常2.47(2.12-2.87)2.12(1.80-2.50)飲酒1.30(1.13-1.49)—不規(guī)律運(yùn)動1.36(1.22-1.52)1.17(1.01-1.36)絕經(jīng)—1.60(1.40-1.83)AUC0.820.88NAFLD風(fēng)險自我評估量表的開發(fā)KuangJooKim,etal.OralPresentation#15.49thEASDannualmeeting.樣本：2008-2010年韓國Ilsan醫(yī)院國民醫(yī)療保險服務(wù)數(shù)據(jù)庫中的15676例患者(男性8313例，女性7363例)排除標(biāo)準(zhǔn)：男性飲酒量>140g/周,女性>70g/周存在肝臟疾病和甲狀腺異常腹部超聲檢查確診NAFLD患者6455例邏輯回歸分析與NAFLD相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險因素第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天NAFLD風(fēng)險自我評估量表KuangJooKim,etal.OralPresentation#15.49thEASDannualmeeting.自評量表分值范圍是0~15分。如果患者總分≥8分，則提示具有NAFLD的高風(fēng)險，應(yīng)該咨詢醫(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步的檢查。問題回答（評分）1.您的年齡是多少？<35歲（0分）≥35歲（2分）2.您的腰圍是多少(請從肋骨以下，通常是在肚臍水平測量)?男性<80cm80-89.9cm90-99.9cm≥100cm(0分)(2分)(3分)(4分)女性<75cm75-84.9cm85-94.9cm≥95cm(0分)(1分)(2分)(3分)3.您的BMI是多少?男性女性(0分)(1分)(2分)(3分)<23kg/m223-24.9kg/m225-26.9kg/m2≥27kg/m2(0分)(2分)(3分)(4分)4.您是否患有糖尿病?NO(0分)YES(2分)5.您的膽固醇水平是否異常?NO(0分)YES(2分)6.您經(jīng)常進(jìn)行體育運(yùn)動嗎?NO(1分)YES(0分)7.您是否每周至少飲酒一次?(僅男性回答)NO(0分)YES(1分)女性跳過此問題8.您是否已經(jīng)絕經(jīng)?(僅女性回答)男性跳過此問題NO(0分)YES(1分)總分第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天方法風(fēng)險比例(%)敏感性(%)特異性(%)研究人群(n=15676)自評量表總分(男)≥8588067自評量表總分(女)≥8367781對比方法Park’sindex417281Hepaticsteatosisindex204195Fattyliverindex122698NAFLDliverfatscore193794NAFLD風(fēng)險自我評估量表的驗證與評價KuangJooKim,etal.OralPresentation#15.49thEASDannualmeeting.自評量表與腹部超聲結(jié)果比較：以8分為切點(diǎn)，可以篩出58%（男）和36%（女）的NAFLD患者。敏感性分別是80%和77%，特異性為67%和81%。自評量表與目前發(fā)表的其他NAFLD篩查公式計算結(jié)果比較，預(yù)測效力相當(dāng)。自評量表分析指標(biāo)簡單、易得，可以在臨床不同人群中推廣使用。第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天NAFLD增加糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險游離脂肪酸炎癥因子脂聯(lián)素胰島素抵抗炎癥因子胰島素抵抗膨脹、發(fā)炎的脂肪組織NAFLD進(jìn)展胰島素抵抗

胰島素清除率葡萄糖產(chǎn)生纖維蛋白原

VIII因子

PAI-1

Fetuin-A

FGF-21

RBP-4

CRP

IL-6TNF

甘油三酯小而致密的LDL

HDL膽固醇

Fetuin-A

FGF-21

RBP-4AnsteeQM,etal.NatRevGastroenterolHepatol.2013Jun;10(6):330-44.當(dāng)前，尚未批準(zhǔn)任何藥物用于治療2型糖尿病患者合并NAFLD；GLP-1類新型降糖藥能否同時改善NAFLD？第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天DanielJC.,etal.PLoSONE.2012;7(12):e50117.T2DM合并肥胖、肝脂肪變性n=25(利拉魯肽6例，艾塞那肽19例)GLP-1RA治療6個月1HMRS檢測肝內(nèi)脂肪治療后肝內(nèi)脂肪下降42%患者根據(jù)治療前肝內(nèi)脂肪含量排列(%)肝內(nèi)脂肪含量(%)治療前治療后GLP-1RA顯著降低肝內(nèi)脂肪含量第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天艾塞那肽治療3年，ALT顯著降低，作用長期維持ALT改善程度與體重減輕相關(guān)，體重下降越多，ALT降低越明顯GLP-1RA改善肝酶的作用可長期維持KlonoffDC.,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):275-86.體重變化分層I：體重下降>10%;II：體重下降>5%,<10%;III：體重下降<5%;IV：體重增加根據(jù)3年體重變化分層的ALT改變體重分層ALT自基線的變化(IU/L)ALT自基線的變化(IU/L)基線ALT正常(n=101)基線ALT升高(n=116)第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天利拉魯肽改善肝臟炎癥和纖維化的作用更強(qiáng)n=26n=36n=26n=36治療前后ALT(IU/mL)治療前后APRI指數(shù)Ohki,T.,etal.TheScientificWorldJournal,2012,ID496453.doi:10.1100/2012/496453利拉魯肽顯著改善APRI指數(shù)利拉魯肽顯著降低ALT水平APRI指數(shù)(AST比血小板計數(shù)比值指數(shù))：反映肝纖維化程度指標(biāo)第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天GLP-1受體激動劑改善脂肪肝的可能機(jī)制胰島素抵抗改善直接作用？第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天人肝細(xì)胞存在GLP-1受體以不同劑量exendin-4處理HepG2和Huh7細(xì)胞GLP-1受體的mRNA和蛋白表達(dá)增加(exendin-4劑量100nM和500nM)，且與劑量增加相關(guān)LeeJ,etal.PLoSONE.2012;7(2):e31394.第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Exendin-4減少肝細(xì)胞(Huh7)內(nèi)脂質(zhì)沉積Exendin-4降低肝細(xì)胞(Huh7)內(nèi)甘油三酯含量**

P<0.05GuptaNA.,etal.Hepatology.

2010,5(1):1584–92.GLP-1RA減少肝細(xì)胞內(nèi)脂肪積聚第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天原代肝細(xì)胞培養(yǎng),GLP-1抑制脂肪合成酶的表達(dá)和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表達(dá)Ben-ShlomoS.,etal.JHepatol.

2011,54(6):1214–23.脂肪合成關(guān)鍵酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，抑脂肪酸氧化；轉(zhuǎn)錄因子：SREBP-1c，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c，促進(jìn)脂肪合成，甘油三酯沉積；脂肪酸β氧化酶：CPT1：肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1，促進(jìn)游離脂肪酸的氧化，抑制脂質(zhì)沉積；蛋白分析：ACC：乙酰輔酶A羧化酶，促進(jìn)脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P<0.0001**P<0.001***P=0.002*P<0.0001**p=0.01脂肪合成關(guān)鍵酶及轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)降低脂肪酸氧化酶CPT1表達(dá)增加脂肪合成酶ACC磷酸化(失活)增加脂肪酸合成關(guān)鍵酶FAS表達(dá)下降第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Ben-ShlomoS.etal.JHepatol.

2011,54(6):1214–23.體外研究：GLP-1抑制肝細(xì)胞中炎癥因子的表達(dá)體內(nèi)研究：DPP-4缺陷大鼠肝細(xì)胞促炎癥和促纖維化細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)下降PAI-1：纖溶酶原激活抑制蛋白-1；CTGF：結(jié)締組織生長因子；TGFB：轉(zhuǎn)化生長因子b；ANG：血管緊張素GLP-1抗肝臟炎癥和纖維化的直接作用*P<0.05**P<0.01*P=0.008**P=0.01可能的作用機(jī)制：通過cAMP水平升高介導(dǎo)第36頁,共40頁，2024年2