關(guān)節(jié)破損的微環(huán)境調(diào)控

2 4 6 9 12 15 17 21第一部分關(guān)節(jié)破損微環(huán)境的組成成分*成纖維細(xì)胞：結(jié)締組織細(xì)胞，負(fù)責(zé)產(chǎn)生膠原蛋白和其他基質(zhì)成分。*T細(xì)胞和B細(xì)胞：免疫細(xì)胞，參與關(guān)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)。在關(guān)節(jié)*促炎性細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素-1β（IL-1β)、腫瘤壞死因子-α信號(hào)。在關(guān)節(jié)破損中，神經(jīng)纖維數(shù)量增加，導(dǎo)致疼痛和敏感性增加。第二部分炎癥因子在微環(huán)境調(diào)控中的作用炎癥因子在微環(huán)境調(diào)控中的*激活軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞：炎癥因子可激活軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞，*促進(jìn)血管生成：炎癥因子可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表因子，其激活可誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α和IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生。非編碼RNA可通過調(diào)控炎癥因子的表達(dá)或活性，影響關(guān)節(jié)破損的微*TNF-α抑制劑：英夫利昔單抗、依那西普等可抑制TNF-α的活*JAK抑制劑：托法替尼、巴瑞替尼等可抑制JAK的活性，阻斷第三部分干細(xì)胞在微環(huán)境再生中的貢獻(xiàn)【干細(xì)胞歸巢和分化】進(jìn)其向軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等特定細(xì)胞類型3.炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激會(huì)改變微環(huán)境，微環(huán)境中的免疫細(xì)胞和炎癥因子可以調(diào)節(jié)干細(xì)胞的再生潛能。例如：干細(xì)胞療法已廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)軟骨損傷的治療。BMSCs和ADSCs是第四部分微血管生成對(duì)關(guān)節(jié)愈合的影響微血管生成對(duì)關(guān)節(jié)愈合的早管生成因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）和細(xì)胞因子，刺激新2.新血管形成促進(jìn)炎癥細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的募集，為愈合過3.血管生成受多重因素調(diào)節(jié)，包括機(jī)械應(yīng)力、缺氧和微血管生成對(duì)關(guān)節(jié)愈合的后2.新血管形成提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)成骨細(xì)胞和軟骨3.血管生成也調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)滑膜和軟骨的下垂，從而影響微血管生成在骨關(guān)節(jié)炎中的2.異常的血管生成導(dǎo)致軟骨內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少和促炎因子增3.靶向血管生成可能是治療骨關(guān)節(jié)炎的新策略，通過微血管生成在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2.血管生成為滑膜炎性細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生3.抗血管生成療法可以抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜炎癥微血管生成在關(guān)節(jié)置換術(shù)中3.促進(jìn)微血管生成是改善關(guān)節(jié)置換術(shù)后結(jié)果的潛在干微血管生成在關(guān)節(jié)再生中的2.血管生成療法通過提供生長(zhǎng)因子和細(xì)胞，可以誘導(dǎo)新組3.微血管生成在軟骨再生、骨缺損修復(fù)和關(guān)節(jié)韌帶損生長(zhǎng)因子在微血管生成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子研究表明，VEGF在關(guān)節(jié)愈合過程中表達(dá)上調(diào)血管形成和軟骨再生增強(qiáng)相關(guān)。VEGF敲除小鼠表現(xiàn)出血管生成受損細(xì)胞因子也參與調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)微血管生成。腫瘤壞死因子-α（TNF-α)10水平的增加與微血管生成增加相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞因子失在關(guān)節(jié)軟骨中，循環(huán)應(yīng)力通過軟骨細(xì)胞產(chǎn)生波動(dòng)。這些波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致微血管生成在關(guān)節(jié)愈合中至關(guān)重要，它為再生組織提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，第五部分軟骨外基質(zhì)蛋白的調(diào)控機(jī)制-SOX9和LEF1等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)軟骨基質(zhì)蛋白的表-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和Wnt信號(hào)通路通過激-微小RNA(miRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)-軟骨細(xì)胞對(duì)機(jī)械應(yīng)力的響應(yīng)影響軟骨外基質(zhì)蛋白的-壓力和剪切力可激活機(jī)械感應(yīng)信號(hào)通路，導(dǎo)致膠原軟骨ECM中的蛋白聚糖主要包括透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素和硫酸角質(zhì)素。軟骨外基質(zhì)蛋白的調(diào)控失衡與多種關(guān)節(jié)疾病有關(guān)，包括骨關(guān)節(jié)炎第六部分生物力學(xué)因素對(duì)微環(huán)境的塑造【機(jī)械載荷對(duì)軟骨基質(zhì)的調(diào)壓應(yīng)力可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞合成保護(hù)性蛋白，如骨橋蛋白和硫酸軟骨素。剪切應(yīng)力可刺激滑膜細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-1β（IL-低流體剪切力可促進(jìn)滑膜細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，如IL-1β和TNF-α。高流體剪切力可損傷滑膜細(xì)胞，并促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖和基質(zhì)合成。了解生物力學(xué)因素對(duì)關(guān)節(jié)破損部位微環(huán)境的影響對(duì)于開發(fā)針對(duì)該疾第七部分疼痛信號(hào)在微環(huán)境調(diào)控中的傳遞等促生長(zhǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活，增強(qiáng)疼痛信號(hào)的3.滑膜中N甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的激活導(dǎo)致軟骨素片段，這些產(chǎn)物可激活滑膜細(xì)胞和神經(jīng)元，誘導(dǎo)疼1.破骨細(xì)胞活動(dòng)釋放酸性蛋白酶，破壞骨疼痛信號(hào)在肌腱和韌帶中的TNF-α,激活肌腱和韌帶中的神經(jīng)末梢，誘導(dǎo)疼痛。2.損傷的肌腱和韌帶釋放基質(zhì)降解產(chǎn)物，如膠原I型片段3.肌腱和韌帶中的神經(jīng)支配受損，導(dǎo)致疼痛信號(hào)異常，加3.滑液炎癥會(huì)導(dǎo)致滑膜增厚和瘢痕形成，包裹并壓迫神經(jīng)1.滑液膜中的免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨3.滑液膜損傷后，神經(jīng)末梢暴露于促炎環(huán)境，導(dǎo)致神經(jīng)元及多種離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體和激酶。這些信號(hào)分子協(xié)同作用，起著重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可響應(yīng)疼痛信號(hào)而激活，*止痛藥：非甾體抗炎藥（NSAID）和阿片類藥物可抑制疼痛信號(hào)的*抗炎治療：靶向炎癥介質(zhì)的藥物，如環(huán)氧合酶（COX）抑制劑，可疼痛信號(hào)是關(guān)節(jié)破損微環(huán)境調(diào)控中的關(guān)鍵因素，它參與了軟骨破壞、第八部分靶向微環(huán)境的治療策略-利用納米藥物或免疫調(diào)節(jié)劑靶向特定免疫細(xì)胞亞群，增-開發(fā)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，阻斷免疫抑制途徑，增強(qiáng)免疫-促進(jìn)血管生成，改善破損關(guān)節(jié)的血液供應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸-利用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或其受體抑制劑，調(diào)控血管生成-修復(fù)和重塑細(xì)胞外基質(zhì)，為細(xì)胞遷移、增殖和分化提供-利用生物支架或組織工程技術(shù)，植入活性因子或細(xì)胞，-利用神經(jīng)阻滯劑或神經(jīng)再生促進(jìn)劑，靶向治療神經(jīng)元損-補(bǔ)充或抑制特定生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子，調(diào)控組織修復(fù)和-建立微流體平臺(tái)模擬關(guān)節(jié)微環(huán)境，用于藥物篩選和機(jī)制-利用微流控技術(shù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)藥物遞送和細(xì)胞培養(yǎng)，提高炎癥是關(guān)節(jié)破損微環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。抑制炎癥可減輕關(guān)節(jié)疼痛、制炎癥反應(yīng)的各個(gè)方面。生物制劑靶向細(xì)胞因子或受體，阻斷炎癥基因治療通過向關(guān)節(jié)注射基因物質(zhì)來(lái)糾正基因缺陷或調(diào)節(jié)基因表達(dá)。改善關(guān)節(jié)功能。例如，一項(xiàng)研究顯示，依那西普（一種臨床研究表明，TNF抑制劑和IL-1