非他汀類降脂藥的臨床應(yīng)用評價

非他汀類降脂藥的臨床應(yīng)用評價非他汀降脂藥物煙酸類煙酸緩釋片煙酸衍生物貝特類非諾貝特吉非羅齊 苯扎貝特膽固醇吸收抑制劑丙丁酚樹脂類消膽胺降膽寧脂可平魚油制劑其他第2頁,共61頁，2024年2月25日，星期天煙酸屬水溶性維生素劑量大（超過作為維生素用途），能明顯調(diào)節(jié)血脂代謝二十世紀(jì)五十年代，煙酸就作調(diào)脂藥物用于臨床目前仍然是臨床常用的四大類調(diào)脂藥物之一第3頁,共61頁，2024年2月25日，星期天煙酸降低TG作用強(qiáng)

抑制脂肪組織內(nèi)甘油三酯酶活性減少游離脂肪酸釋放抑制肝臟合成TG，抑制VLDL合成減少ApoB合成促進(jìn)VLDL的分解代謝增強(qiáng)脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，促進(jìn)血漿TG的水解第4頁,共61頁，2024年2月25日，星期天煙酸升高HDL-C明顯作用機(jī)制？減少ApoAI分解代謝與TG降低有關(guān)第5頁,共61頁，2024年2月25日，星期天煙酸中度降低TC和LDL-CVLDL向LDL的轉(zhuǎn)化減少抑制肝臟合成VLDL

并促進(jìn)VLDL分解煙酸能在輔酶A（CoA）的作用下與甘氨酸合成煙尿酸，從而阻礙肝細(xì)胞利用CoA合成膽固醇。第6頁,共61頁，2024年2月25日，星期天ATPIII對煙酸的評價（一）

主要作用降低LDL-C5–25%降低TG20–50%升高HDL-C15–35%副作用:面部發(fā)紅、高糖血癥、高尿酸血癥、上消化道不適、肝毒性。禁忌證：肝臟疾病、嚴(yán)重痛風(fēng)、消化性潰瘍。第7頁,共61頁，2024年2月25日，星期天ATPIII對煙酸評價（二）

已證實(shí)的治療益處減少主要冠脈事件可能降低總死亡率第8頁,共61頁，2024年2月25日，星期天為什么煙酸在臨床應(yīng)用不廣泛？不良反應(yīng)太常見病人耐受性差改變劑型有可能減少不良反應(yīng)發(fā)生率第9頁,共61頁，2024年2月25日，星期天煙酸（Niacin)

藥物劑型DrugForm

DoseRange立即釋放 Immediaterelease 1.5–3g

(crystalline)延長釋放Extendedrelease 1–2g持續(xù)釋放Sustainedrelease 1–2g第10頁,共61頁，2024年2月25日，星期天NIASPAN?（諾之平）

PooledEfficacyData

FromTwoPlacebo-ControlledStudies +12 +2 +1 +2 73Placebo –13 +20 –12 –8 761500mgqhsPlacebo2000mgqhs1000mgqhsDose 0 –10 –3TC 40 41 41n +4 +22 +18HDL-C 0 –1 –28 –14 –21 –5TGLDL-CMeanPercentChangeFromBaselinetoWeek16*LipidResponsetoNIASPAN?Therapy* MeanpercentchangefrombaselineforallNIASPAN?doseswassignificantlydifferent

(P<0.05)fromplaceboforalllipidvariablesshown. n=numberofpatientsatbaseline. NIASPAN?[packageinsert].MiamiFla:KosPharmaceuticals,Inc.;2003.第11頁,共61頁，2024年2月25日，星期天PercentChangeFromBaselineinHDL-C:

Dose-EscalationStudy30252015105010%15%*22%*26%*5%%ChangeFromBaselineNIASPAN?Placebo*P<0.05vsplacebo. n=numberofpatientsenrolled.NIASPAN?[packageinsert].Miami,Fla:KosPharmaceuticals,Inc.;2003.Dose,mg500100015002000Placebo(n=87)(n=44)第12頁,共61頁，2024年2月25日，星期天HATS:PercentChangeinStenosis%

*P=0.16forcomparisonwithplacebo;?P<0.001;?P=0.004.HATS=HDL-AtherosclerosisTreatmentStudy.DatafromBrownBGetal.NEnglJMed.2001;345:1583-1592. Placebo Antioxidant Simvastatin/ Simvastatin/

vitamins* niacin? niacin/

antioxidants?第13頁,共61頁，2024年2月25日，星期天辛伐他汀與煙酸合用的安全性與耐受性HDL-AtherosclerosisTreatmentStudy.（HATS）受試人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，煙酸2.4g/d,3年.安全性辛伐他汀+煙酸組安慰劑組面紅30%23%疲勞、惡心或肌痛9%5%SGOT>3倍3%1%CK>2倍3%4%尿酸升高18%15ZhaoXQetal.AmJCardiol2004;93:307第14頁,共61頁，2024年2月25日，星期天ARBITER-2ArterialBiologyforthe

InvestigationoftheTreatmentEffectsof

ReducingCholesterol(ARBITER)2降低膽固醇對動脈生物學(xué)影響的調(diào)查2TaylorAJ,SullenbergerLE,LeeHJetal..Circulation2004;第15頁,共61頁，2024年2月25日，星期天ARBITER-2隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究受試者：167名冠心病患者患者HDL-C<45mg/dLLDL-C平均基線水平89±20mg/dL（<100mg/dL）第16頁,共61頁，2024年2月25日，星期天ARBITER-2入選前，大部分患者(95.8%)已經(jīng)使用辛伐他汀平均4.8年，平均劑量35mg在他汀治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用ER煙酸1000mg/天149（89.2%）例最終完成12個月研究第17頁,共61頁，2024年2月25日，星期天安慰劑與ER煙酸組治療前后CIMT變化比較安慰劑組：1年時CIMT增加0.044±0.011mm（P<0.001）ER煙酸組：1年時CIMT增加0.014±0.011mm(P=0.23).第18頁,共61頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論對于確診CHD合并低HDL-C患者,在長期應(yīng)用他汀的基礎(chǔ)上,加用緩釋煙酸治療可以延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展.第19頁,共61頁，2024年2月25日，星期天貝特類(又稱苯氧芳酸類）氯貝特(clofibrate)，安妥明吉非貝齊（gemfibrozil），諾衡非諾貝特(fenofibrate)，力平之苯扎貝特(bezafibrate)，阿貝他益多酯（etofyllineclofibrate),多利酯利貝特（lifibrate)，降脂新辛普貝特（ciprofibate）第20頁,共61頁，2024年2月25日，星期天貝特類調(diào)脂作用機(jī)制（一）增強(qiáng)脂蛋白酯酶的活性。從轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)脂蛋白酯酶表達(dá)。促進(jìn)VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白顆粒中甘油三酯的水解。抑制肝細(xì)胞載脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）基因的轉(zhuǎn)錄。第21頁,共61頁，2024年2月25日，星期天貝特類調(diào)脂作用機(jī)制（二）抑制肝臟合成甘油三酯。抑制脂肪組織的激素敏感性酯酶，以減少游離脂肪酸的生成。減少肝臟中VLDL的合成與分泌。第22頁,共61頁，2024年2月25日，星期天貝特類調(diào)脂作用機(jī)制（三）增加高密度脂蛋白合成。促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)。激活PPAR，誘導(dǎo)肝細(xì)胞載脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)和載脂蛋白A-Ⅱ(ApoA-Ⅱ)基因的表達(dá)。第23頁,共61頁，2024年2月25日，星期天纖維芳酸類（貝特類）

主要作用降低LDL-C5–20%(TG正常者)可能升高LDL-C(TG升高者)降低TG20–50%升高HDL-C10–20%副作用:消化不良、膽石癥、肌病禁忌證:嚴(yán)重腎病或肝病第24頁,共61頁，2024年2月25日，星期天纖維芳酸類已證實(shí)的治療益處減慢冠脈病變的進(jìn)展減少主要冠脈事件第25頁,共61頁，2024年2月25日，星期天貝特類調(diào)脂藥適應(yīng)證（一）原發(fā)性高甘油三酯血癥TG>2.26mmol/L(>200mg/dL),TC<5.2mmol/L(<200mg/dL),首選,單一用。第26頁,共61頁，2024年2月25日，星期天貝特類調(diào)脂藥適應(yīng)證（二）Ⅲ型高脂蛋白血癥即家族性異常?脂蛋白血癥（FB）。特點(diǎn)：（1）VLDL升高（?VLDL）；（2）IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL低。貝特類能有效地降低FB患者的TG和TC濃度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平。第27頁,共61頁，2024年2月25日，星期天貝特類調(diào)脂藥適應(yīng)證（三）混合型高脂蛋白血癥

—其特點(diǎn)為：TC和TG均升高；表現(xiàn)為VLDL-C、LDL-C濃度增高，sLDL增多，HDL-C降低。

—貝特類能有效地降低血漿TC、TG和VLDL-C濃度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL顆粒。

第28頁,共61頁，2024年2月25日，星期天TheFenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetes(FIELD)TrialFIELDStudyInvestigators.Lancet2005,e-publicationNovember14第29頁,共61頁，2024年2月25日，星期天9,795PatientsFenofibrate200mg/day,n=4,895Placebo,n=4,900AverageFollow-up:5Yearsand500CHDEventsFIELDStudyInvestigators.Lancet2005,e-publicationNovember14StudyDesign5-yeardoubleblind,placebocontrolledstudyagainstabackgroundofusualcare,includingtheoptiontoaddotherlipid-modifyingtherapies第30頁,共61頁，2024年2月25日，星期天LipidEffectsofFenofibrateAfter4Months第31頁,共61頁，2024年2月25日，星期天P=0.16PrimaryEndPointPrimaryEndPointAdjustedforNewLipidLoweringTherapyP=0.01PrimaryEndPoint:CHDEvents(NonfatalMI+CHDDeath)第32頁,共61頁，2024年2月25日，星期天TotalCVDeventsHR=0.8995%CI=(0.80–0.99)p=0.035NNT≈70PlaceboFenofibrate第33頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

貝特類調(diào)脂藥小結(jié)貝特類藥能明顯地降低TG、升高HDL-C濃度，也能降低TC或LDL-C對以TG升高及以TG升高為主的混合型血脂異常的患者可選貝特類藥長期服用貝特類藥能延緩冠狀動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，降低冠心病事件發(fā)生的危險性。貝特類藥物降低冠心病死亡率和總死亡率仍需更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。第34頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

依折麥布:獨(dú)特的作用機(jī)理依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的54%不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.

同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理第35頁,共61頁，2024年2月25日，星期天雙重抑制針對膽固醇的兩個來源強(qiáng)效降低LDL-C血漿膽固醇水平取決于合成和吸收兩方面第36頁,共61頁，2024年2月25日，星期天依折麥布（益適純?）三期臨床研究

單藥治療的結(jié)果:療效*Medianpercentchange;**p<0.01vs.placeboAdaptedfromDatafromRegistrationFile,MSP;KnoppRHetalJClinPract2003;57(5):363–368.LDL-C12周時從基線的平均改變％–20–15–10–505–18**+1TG*–8**0HDL-C–2+1**安慰劑(n=409)依折麥布10mg(n=1234)第37頁,共61頁，2024年2月25日，星期天依折麥布（益適純?）與他汀類聯(lián)合使用雙重抑制強(qiáng)效調(diào)脂第38頁,共61頁，2024年2月25日，星期天益適純?與他汀類聯(lián)合用藥與高劑量他汀比較益適純10mg一天一次聯(lián)合低劑量他汀治療降低血漿LDL-C的療效與高劑量他汀相當(dāng)或更佳從基線開始的平均LDL-C改變%–40–200–60Atorv80mg(n=62)–54Ezetimibe10mg+atorv10mg(n=65)–53Sim80mg(n=66)–45Ezetimibe10mg+simv10mg(n=67)–46Lov40mg(n=73)–30Ezetimibe10mg+lov10mg(n=64)–34Prav40mg(n=69)–31Ezetimibe10mg+pravn10mg(n=71)–34第39頁,共61頁，2024年2月25日，星期天普羅布考?xì)v史回顧最初作為食品的添加劑，有防腐作用。1977年作為降脂藥首先在美國上市。1981-1986年發(fā)表了兩個大規(guī)模、跨地區(qū)、多中心的臨床研究研究證明有抗AS作用。我國1996年正式生產(chǎn)使用。1997年Tardif等在《新英格蘭雜志》上發(fā)表了著名的MVP試驗(yàn)。證明其能預(yù)防PTCA后再狹窄第40頁,共61頁，2024年2月25日，星期天普羅布考的主要藥理作用降低血脂抗氧化作用抗動脈粥樣硬化作用防治PTCA后再狹窄第41頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

丙丁酚的抗氧化作用是維生素E的5~6倍，是尼莫地平、維拉帕米、卡托普利的16倍、95.5倍、104倍。BarnhartRL,etal.JLipidRes1989Nov;30(11):1703-10

BaumstarkMW,etal.ClinBiochem1992Oct;25(5):395-7

南京鐵道醫(yī)學(xué)院心血管研究室；南京鐵道醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1996；15(2):70-73【丙丁酚：可用于臨床的最強(qiáng)抗氧化劑】第42頁,共61頁，2024年2月25日，星期天TC15%LDL-C20%HDL-C34%?【丙丁酚的降脂作用】第43頁,共61頁，2024年2月25日，星期天丙丁酚加速肝外組織膽固醇的清除HDL顆粒變小HDL顆粒數(shù)量增多HDL與SR-B1的親和力，使HDL的CE吸收入肝清除和吸收增加2倍。HDL的逆轉(zhuǎn)運(yùn)效率提高IshigamiMetal.EurJClinInvest,1997;27(4):285

OuJetal.BiochimicaetBiophysicaActa,1998;1393:153-160

AhmedAdlounietal.Atherosclerosis,2000;152:433-440

RinningerFetal.ArteriosclerThrombVascBiol,1999;19:1325-1332第44頁,共61頁，2024年2月25日，星期天〖試驗(yàn)背景資料〗MVP試驗(yàn)1997年首次發(fā)表第一階段研究成果，并在1996年69屆AHA學(xué)術(shù)年會做專題報告，引起轟動。首篇MVP試驗(yàn)論文發(fā)表后，MVP小組又在1998年，1999年，2001年，2002年相繼發(fā)表了4篇后續(xù)研究成果論文。“這一新研究非常令人鼓舞，因?yàn)樗钦f明藥物在降低再狹窄方面有顯著作用的第一項(xiàng)真正設(shè)計很好的臨床試驗(yàn)”。“這一驚人的研究成果除了本身實(shí)際應(yīng)用價值，更引起了有關(guān)PTCA再狹窄機(jī)制研究的挑戰(zhàn)性問題”?！狿eterLibby，BrighamandWomen‘sHospitalLibbyP,etal.NEnglJMed1997Aug7;337(6):418-9第45頁,共61頁，2024年2月25日，星期天作用特點(diǎn)（一）對純合子型家族性高膽固醇血癥有最佳療效，可用于兒童。消除跟腱黃瘤作用居調(diào)脂藥首位抗氧化作用居調(diào)脂藥和抗氧化藥首位第46頁,共61頁，2024年2月25日，星期天作用特點(diǎn)（二）對HDL作用獨(dú)特，促進(jìn)RCT?？笰S和預(yù)防PTCA后再狹窄作用強(qiáng)大。在抗衰老作用和治療免疫性疾病方面有獨(dú)特作用。價格便宜，副作用少。第47頁,共61頁，2024年2月25日，星期天膽酸螯合劑

中文 英文 劑量范圍消膽胺Cholestyramine 4–16g降膽胺Colestipol 5–20g

第48頁,共61頁，2024年2月25日，星期天膽酸鰲合物對脂質(zhì)代謝的影響

LDLLDLLDLLDLLDL乙酰輔酶A膽固醇膽酸

膽固醇膽酸正常膽酸樹脂血漿肝細(xì)胞腸乙酰輔酶A第49頁,共61頁，2024年2月25日，星期天膽酸螯合劑主要作用降低LDL-C15-30%升高HDL-C3-5%可能升高TG副作用胃腸道不適/便秘影響其他藥物的吸收禁忌證III高脂血癥TG升高（尤其是TG>400mg/dL)第50頁,共61頁，2024年2月25日，星期天膽酸螯合劑

已證實(shí)的治療益處減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率第51頁,共61頁，2024年2月25日，星期天【天然降血脂藥物】脂可平第52頁,共61頁，2024年2月25日，星期天主要成分姜黃素化學(xué)名：阿魏酰甲烷英文名：Turmeric分子式：C21H20O6【脂可平】第53頁,共61頁，2024年2月25日，星期天姜黃素化合物的結(jié)構(gòu)式【脂可平】OCH3OCH3第54頁,共61頁，2024年2月25日，星期天降血脂清除氧自由基，抑制OX-LDL形成遏制AS斑塊中ICAM-1表達(dá)（內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子）抗脂質(zhì)過氧化、及抗炎作用抗血拴、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞藥理作用【脂可平】