干擾素對(duì)呼吸道感染的預(yù)防效果研究

干擾素呼吸道病毒

感染的研究進(jìn)展

山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院王明月預(yù)防干擾素預(yù)防呼吸道病毒感染的歷史1957年英國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)研究所首先發(fā)現(xiàn)干擾素。20世紀(jì)60年代后期開始臨床應(yīng)用研究。1973年，Meigen、Tyrrell等在英國(guó)醫(yī)學(xué)研究中心（MRC）首先證實(shí)，IFN能預(yù)防呼吸道病毒感染。粗制的人白細(xì)胞IFN可以降低實(shí)驗(yàn)性鼻病毒的感染率和發(fā)病率。20世紀(jì)八十年代以后，高度純化、基因重組的IFN應(yīng)用，大大推動(dòng)了研究進(jìn)程。INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果一、鼻病毒INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果

——鼻病毒國(guó)外幾個(gè)中心進(jìn)行的研究結(jié)果表明，INFα2b和

INFαA能預(yù)防多種血清型鼻病毒所致的感冒。雖然INF具有廣譜性，但它對(duì)不同型別的鼻病毒抗病毒活性不同。MRC普通感冒研究室用粗制、幾種重組INF所得的效果相似。INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果－鼻病毒

——?jiǎng)┝啃?yīng)大劑量INF（22.5～46×106μ

/d）不僅預(yù)防感染，還能防止發(fā)病。德州Baylor（貝勒）醫(yī)學(xué)院和Rochest（羅切斯特）大學(xué)研究，INFα2b或

INFαA用10×106μ

/d，預(yù)防效果已達(dá)中效或高效，可能只發(fā)生亞臨床感染，而又不阻斷機(jī)體對(duì)病毒產(chǎn)生持久免疫。INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果－鼻病毒

——?jiǎng)┝啃?yīng)同一研究中，短期、低劑量0.7～2.4×106μ

/d不產(chǎn)生顯著效果，只部分預(yù)防。晚近，Rochest大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在病毒攻擊前一周開始，予以低劑量2.0×106μ

/d，對(duì)鼻病毒感冒也有預(yù)防效果。表1鼻內(nèi)IFN對(duì)人工感染鼻病毒的

預(yù)防作用（代表性研究結(jié)果）

攻擊病毒干擾素與安慰劑相比的下降百分?jǐn)?shù)劑型劑量×106/日時(shí)間（攻擊前后）感染率%病毒排除率/日發(fā)病率%RV4IFNα222.5－1/＋3↓51↓80↓6145.5－1/＋3↓78↓82↓66RV13IFNαA10－0.5/＋3↓0↓42↓892.4－0.5/＋3↓0↓0↓600.7－0.5/＋3↓0↓0↓0RV13IFNα210－1/＋3↓0↓39↓552.0－1/＋3↓0↓0↓02.0－7/＋7↓63↓87↓83INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果－鼻病毒

——給藥途徑INF在鼻內(nèi)的分布，根據(jù)其給藥方法不同（霧化吸入和滴入）而有顯著差異。一項(xiàng)關(guān)于INFα2鼻內(nèi)用藥方法的研究發(fā)現(xiàn)，滴入法所產(chǎn)生的抗病毒效果比霧化吸入法要好。INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果

二、冠狀病毒和流感病毒INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果—冠狀病毒MRC發(fā)現(xiàn)，短期、較高劑量9.0×106μ

/d，對(duì)冠狀病毒具有預(yù)防效果。Utah大學(xué)，病毒攻擊前較低劑量2.0×106μ

/d，用藥時(shí)間較長(zhǎng)，出現(xiàn)部分預(yù)防作用。INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果——流感病毒不同劑型的INF對(duì)不同型別的流感病毒所致感染其預(yù)防效果無(wú)顯著差異。Rochest大學(xué)用A型流感病毒H1N1亞型鼻內(nèi)攻擊的前兩天，用INFα210.0×106μ

/d，雖然未降低感染率，但明顯使排病毒時(shí)間縮短，患病率下降，呼吸道癥狀減輕。表2鼻內(nèi)IFN對(duì)人工感染冠狀/流感病毒

的預(yù)防作用（代表性研究結(jié)果）

攻擊病毒干擾素與安慰劑相比的下降百分?jǐn)?shù)劑型劑量×106/日時(shí)間（攻擊前后）感染率%病毒排除率/日發(fā)病率%冠狀病毒IFNαA9.0＋1/＋3↓60↓70↓85（229E）IFNα22.0＋7/＋7↓0未定↓43流感病毒IFNα210.6－2/＋5↓0↓36↓66A/H1N1流感病毒IFNαA3.6－0.5/＋6↓0↓0↓0A/H3N38－1/＋3↓0↓0↓47INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果—

冠狀病毒SARS2004年3月《自然》雜志報(bào)告了日本、荷蘭和中國(guó)的科學(xué)家進(jìn)行了干擾素預(yù)防SARS病毒研究，相似的結(jié)論是：干擾素除了減緩恒河猴感染癥狀外，也可以降低SARS冠狀病毒的感染性。艾伯特·奧斯特先給予干擾素，再以SARS病毒攻擊。兩天后，被試驗(yàn)的短尾猿的喉部已經(jīng)沒(méi)有病毒顆粒，沒(méi)有注射ɑ干擾素的猴子的喉部大量出現(xiàn)病毒(150eq/ml)

。注射α干擾素的猴子的肺部感染病毒顆粒要少10，000倍。

INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果—

冠狀病毒SARSINF對(duì)人工感染的預(yù)防效果—

冠狀病毒SARS另一組恒河猴先遭受SARS病毒感染后，再給予干擾素治療，雖然其肺中與咽喉病毒數(shù)遠(yuǎn)少于未治療組，但仍高于事先投干擾素組。亦即，在對(duì)抗SARS病毒上，干擾素的治療效果不若其預(yù)防效果顯著。INF對(duì)人工感染的預(yù)防效果—

冠狀病毒SARS英國(guó)布里斯托爾大學(xué)的病毒專家斯圖亞特·斯黛爾說(shuō)，“這可能是解決問(wèn)題的最好途徑。”倫敦瑪麗女皇醫(yī)藥學(xué)院的病毒專家約翰·牛津說(shuō)，“α干擾素可以給醫(yī)護(hù)工作人員、感染SARS病毒的家人朋友起預(yù)防作用，可以給那些處于高危環(huán)境的人們以預(yù)防。”

INF對(duì)自然感染的預(yù)防效果一、季節(jié)性預(yù)防效果INF對(duì)自然感染的預(yù)防效果——

季節(jié)性預(yù)防效果Virginia弗吉尼亞大學(xué)在鼻病毒感染高峰季節(jié)秋季，健康成人鼻內(nèi)給藥INFα210.0×106μ

/d，能完全預(yù)防感染，且沒(méi)有反跳。Rochest大學(xué)的研究也同樣證實(shí)。

INF對(duì)自然感染的預(yù)防效果——

季節(jié)性預(yù)防效果澳大利亞Adelaide阿德萊德大學(xué)和密歇根大學(xué)的試驗(yàn)，秋季以低劑量

2～3×106μ

/d給健康成人用4周，與安慰劑相比，使鼻病毒感染率下降了76～87％。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，1.7×106μ

/d是預(yù)防鼻病毒感染的低限值。綜合各研究結(jié)果，預(yù)防鼻病毒自然感染穩(wěn)定有效的劑量大約3.0×106μ

/d或更高些。INF對(duì)自然感染的預(yù)防效果——

季節(jié)性預(yù)防效果在高危人群，華盛頓大學(xué)在患有哮喘的兒童和成人為期4周的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2.0×106μ

/d預(yù)防鼻病毒感冒并未獲明顯效果。Lsomura的研究表明，兒童用粗制干擾素0.01×106μ

/d共8周，對(duì)流感病毒感染和發(fā)熱療效不大，但能使發(fā)熱和呼吸道癥狀持續(xù)時(shí)間縮短。INF對(duì)自然感染的預(yù)防效果——

季節(jié)性預(yù)防效果季節(jié)性預(yù)防的弊端：用藥時(shí)間較長(zhǎng)，鼻部的發(fā)干、鼻塞、刺激、粘液帶血甚或偶爾鼻出血、糜爛和潰瘍。Adelaide大學(xué)研究中10％的接受者因鼻部反應(yīng)而退出試驗(yàn)。所有研究中接受者粘液帶血或出血的占20％，安慰劑接受者只1％。反應(yīng)發(fā)生時(shí)間不論劑量大小，2～3周出現(xiàn)。INF對(duì)自然感染的預(yù)防效果二、接觸后的預(yù)防效果INF對(duì)自然感染的預(yù)防效果——

接觸后的預(yù)防效果探索改變INF鼻內(nèi)用藥的策略——可能接觸病毒后，短期用藥。瑞士Basel大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，低劑量0.3～0.5×106μ

/d用5天，似乎不能防止感染，但可以改善接觸者發(fā)病的嚴(yán)重性。弗吉尼亞州60戶家庭，較高劑量5×106μ

/d用7天，使密切接觸的家庭成員發(fā)病率減少了39％。INF對(duì)自然感染的預(yù)防效果——

接觸后的預(yù)防效果在接受者中觀察到的最好療效是鼻病毒感染率降低了大約90％。在相互接觸的家庭成員中，被實(shí)驗(yàn)室確診為鼻病毒感冒的病例數(shù)，下降了近80％（與安慰劑相比）。短期用藥不引起鼻部副作用，耐受性好。接觸后預(yù)防研究提示臨床應(yīng)用是可行的。正確認(rèn)識(shí)干擾素副作用解放軍302醫(yī)院用基因工程干擾素治療小兒慢性病毒性肝炎，觀察近、遠(yuǎn)期副作用。方法

261例慢性肝炎隨機(jī)分組，以114例同期治療的成人病毒性肝炎做對(duì)照。觀察時(shí)間平均5～6年，最長(zhǎng)10年。結(jié)果近期副作用主要為中、低度發(fā)熱。小兒發(fā)熱38℃組比成人少（P<0.001），流感樣癥狀也少于成人（P<0.001）。長(zhǎng)期觀察對(duì)甲狀腺功能和腎功能無(wú)影響。α-1bIFN副作用明顯小于α-2bIFN。結(jié)論干擾素治療小兒病毒性肝炎是安全可行的。表3注射干擾素后的副作用及其比較（%）癥狀和體征α-2bIFNα-1bIFN小兒（n=150）成人（n=58）小兒（n=111）成人（n=56）流感樣癥狀88（58.7）56（96.6）39（35.1）25（44.6）皮疹7（4.7）1（1.7）4（3.6）0發(fā)熱141（94.0）57（98.3）90（81.1）48（58.7）≤38℃107（71.3）32（55.2）79（71.2）23（41.1）