藥物設(shè)計的原理及方法

藥物設(shè)計的原理及方法*早期尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗和嘗試，通過大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)。*隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計、計算機輔助藥物設(shè)計、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，新藥設(shè)計學(xué)也應(yīng)運而生。

p16第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天人類基因組學(xué)與新藥設(shè)計1990年10月1日，被譽為生命“登月計劃”的國際人類基因組計劃（humangenomeprogram）正式啟動，我國作為六個參與國家之一，承擔了1%的測序任務(wù)。人類基因組計劃旨在闡明人類基因組30億個堿基對的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類基因并搞清其在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳信息。

第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天人類基因組學(xué)與新藥設(shè)計2000年6月26日，參與人類基因組計劃的美、英、日、法、德、中6個國家16個研究中心聯(lián)合宣布人類基因組草圖繪制完成。人類基因組草圖是覆蓋人的大部分基因組、準確率超過90%的DNA序列圖。從這一時刻開始，人類第一次在分子水平上全面地認識了自己，從此人類歷史進入了一個嶄新的時代——后基因組時代。第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治療藥物的作用靶點治療藥物的作用靶點總數(shù)483第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天藥物靶標據(jù)估計人類基因組計劃為我們提供了大量潛在的蛋白質(zhì)藥物靶標，其中至少有1萬個可以作為尋找新藥的靶標。第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天藥物設(shè)計方法以受體為靶點，可分別設(shè)計受體的激動劑和拮抗劑以酶為靶點，設(shè)計酶抑制劑以離子通道為靶點，則可分別設(shè)計鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑（開放劑）或阻斷劑（拮抗劑）。

p16第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天藥物設(shè)計的兩個階段（p16)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（leaddiscovery）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadoptimization）先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天由于先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理等等，需要對其進行化學(xué)修飾，進一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。

第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑

Approachesforleaddiscovery

第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天一、從天然藥物的活性成分中獲得

(FromActiveComponentofNaturalResources)（1）植物來源p17

青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：來自于紅豆杉樹皮，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)多西他賽等。第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天青蒿素系列第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（2）微生物來源p18

美伐他汀和洛伐他汀，來源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的LeadCompound。后開發(fā)了人工合成的阿托伐他?。∟o.1）第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（3）動物來源九肽替普羅肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：來源于巴西毒蛇，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了ACE抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新的影響重大的抗高血壓藥物。第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（4）海洋生物來源?？舅兀簛碜杂诤？瑸殡念惗舅?，具有強心作用，以此為先導(dǎo)物，得到一些重組蛋白。第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天二、通過分子生物學(xué)途徑獲得

（FromMolecularBiologyResearch)生物化學(xué)、分子生物學(xué)和藥理學(xué)的發(fā)展，為尋找具有生物活性的先導(dǎo)化合物開辟了廣闊的領(lǐng)域，為藥物分子設(shè)計提供了新的靶點和先導(dǎo)物。如酶、受體、離子通道的發(fā)現(xiàn)為新藥的設(shè)計提供了基礎(chǔ)。又稱：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計p19第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天組胺：體內(nèi)生物活性物質(zhì)，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了替丁類抗?jié)兯幬?。?7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天三、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)

(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)2、異丙腎上腺素：β-受體激動劑，結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)β-受體阻斷劑--普萘洛爾，

第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)

(FromMetabolites)

藥物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，有些藥物代謝產(chǎn)物降低或失去了活性，稱為代謝失活；有些藥物的代謝產(chǎn)物正好相反，可能使活性升高，稱為代謝活化。代謝活化得到的藥物代謝產(chǎn)物，可直接作為藥物使用，也可作為先導(dǎo)化合物，進行進一步的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天例如百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導(dǎo)物開發(fā)了大量的磺胺類藥物。第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天從代謝產(chǎn)物開發(fā)的新藥:（1）非索那定（2）諾阿司咪唑（3）地氯雷他定第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine)異煙肼:抗結(jié)核藥物,服用后情緒高漲→抑制單胺氧化酶→抗抑郁→先導(dǎo)物→結(jié)構(gòu)優(yōu)化→異煙肼類抗抑郁藥第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天又如：（1）異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴重的鎮(zhèn)靜和安定作用，SAR研究，發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物氯丙嗪。（2）西地那非---一種磷酸二酯酶抑制劑類藥物。最初作為心血管疾病藥物投入臨床，后來發(fā)現(xiàn)它的副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗、收回藥品。結(jié)果，不少試用者拒絕交回，……第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)

(FromSyntheticIntermediates)

一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，經(jīng)過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。阿糖胞苷→環(huán)胞苷(中間體)

第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天安西他濱（環(huán)胞苷）是阿糖胞苷的中間體，后發(fā)現(xiàn)安西他濱不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，體內(nèi)代謝比阿糖胞苷慢，故作用時間長，治療各種白血病。第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天七、通過計算機輔助藥物篩選尋找

（ByVirtualScreening）

利用計算機對虛擬化合物庫進行篩選有可能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。包括：（1）類藥篩選類藥五規(guī)則（Roleoffive，Lipinski規(guī)則）是指如果一個化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物體吸收：分子量在500以下，分配系數(shù)ClogP值小于5，氫鍵的給體不超過5個，氫鍵的接受體不超過10個。第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)（3）毒性篩選（4）結(jié)構(gòu)新穎性篩選（5）與受體對接的研究第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天八、通過組合化學(xué)獲得

（ByCombinatorialChemistry）

組合化學(xué)是利用一些基本的小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及各種各樣的有機小分子化合物通過化學(xué)或生物合成的方法，系統(tǒng)地反復(fù)以共價鍵裝配成不同的組合，構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫。組合化學(xué)能高效、大批量合成化合物，配合高通量篩選，大大地加速了先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的速度。第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天九、其他新發(fā)展的方法

(NewMethodsfordrugdiscover)

1、反義寡核苷酸

2、綜合技術(shù)平臺

第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

對先導(dǎo)化合物進行合理的結(jié)構(gòu)修飾，這種過程和方法稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（LeadOptimization）。p25第二節(jié)

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

（LeadOptimization）

第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天先導(dǎo)化合物的優(yōu)化可分為：（1）傳統(tǒng)的化學(xué)方法（2）現(xiàn)代的方法:包括CADD和3D-QSAR（在第三章介紹）第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一般方法一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造

二、生物電子等排原理三、前藥原理四、軟藥五、硬藥六、孿藥七、定量構(gòu)效關(guān)系研究第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造1、成環(huán)或開環(huán)鎮(zhèn)痛藥嗎啡→哌替啶第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2、插烯原理（vinylogues）（烷基鏈局部減少雙鍵或引入雙鍵）抗癲癇藥胡椒堿→桂皮酰胺類的衍生物3、烴鏈的同系化原理利福平（甲基哌嗪）→利福噴?。ōh(huán)戊基哌嗪）第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天電子等排體(Isostere)是指具有相同數(shù)目的原子、相同的電子總數(shù)、相同的電子排列的分子或原子團，因而又稱同電異素體.凡具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或相反生物活性的基團或分子都稱為“生物電子等排體”。生物電子等排可分為經(jīng)典電子等排和非經(jīng)典電子等排。二、生物電子等排（Bioisosteris）p27第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天表2-1經(jīng)典的電子等排體

一價二價三價四價環(huán)內(nèi)等排體

F,OH,NH2,CH3-O--N==C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S--P==N+=-S-Br-Se--As==P+=-O-I-Te--Sb==As+=-NH--CH==Sb+=第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天非經(jīng)典的電子等排體范圍較廣，包括（1）能產(chǎn)生相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體；（2）疏水性、電性和空間效應(yīng)等重要參數(shù)類似的電子等排體。第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天可達到四個目的（1）用生物電子等排體替代時，得到相似的藥理活性。

第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（2）用生物電子等排體替代時，可能產(chǎn)生拮抗的作用。如果替代H的F原子在生物反應(yīng)中最終要除去的話，則可能產(chǎn)生拮抗作用。這是因為C-F鍵相當穩(wěn)定，在生理條件下不易斷裂，能在分子水平代替正常代謝物欺騙性地摻入生物大分子。結(jié)果導(dǎo)致致死合成.

第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（3）用生物電子等排體替代時，毒性可能會比原藥降低。如：鈣敏化藥伊索馬唑第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（4）用生物電子等排體替代時，還能改善原藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)。

血藥濃度增加,作用時間延長.第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天3.生物電子等排體設(shè)計的主要方法（1）經(jīng)典的生物電子等排體：見各章

（2）環(huán)等當體（ringequivalents）。一些不同的芳香環(huán)和雜環(huán)相互替代后，可產(chǎn)生相似的生物活性，這些環(huán)被稱為環(huán)等當體。第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天環(huán)等當體的替換適用于任何可能的環(huán)系統(tǒng)之間，例如H2受體拮抗劑：西米替丁雷尼替丁法莫替丁羅沙替丁第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（3）環(huán)與非環(huán)的等排體以下化合物均具有抗炎活性：第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（4）極性效果相似的基團羧基是酸性的極性基團，在結(jié)構(gòu)修飾中，常以異羥肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的雜環(huán)如四唑、羥基噻唑等替代。

又如:氯沙坦-

替米沙坦p246第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（5）官能團的反轉(zhuǎn)(p138-139)

第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天三、前藥原理前藥（Prodrug）是指一類在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物。在體內(nèi)起作用的藥物稱為原藥。前藥修飾是藥物潛伏化方法的一種。

p31第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天前藥設(shè)計的目的1．提高藥物的選擇性2.增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性3.延長藥物的作用時間4.改善藥物的吸收，提高生物利用度

5.改善藥物的溶解性

6.降低藥物的毒副作用

7.消除藥物不適宜的性質(zhì)（如苦味），使病人容易接受第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天前藥修飾的方法1．形成酯基的前藥修飾含有醇羥基、酚羥基或羧酸基團的藥物2．形成酰胺的前藥修飾胺類、羧酸類藥物3．形成亞胺或其它活性基團的活性結(jié)構(gòu)中含有氨基或羰基的藥物可以形成亞胺羰基類可以形成Schiff’s堿、肟、縮醛或縮酮等p32第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1.提高藥物的選擇性

5-氨基水楊酸是潰瘍性結(jié)腸炎的常用藥，口服后，在小腸完全吸收，到達有效作用部位結(jié)腸的藥量極少。做成前藥5-氨基水楊酰甘氨酸，在胃和小腸不易吸收，到結(jié)腸后被相應(yīng)的水解酶催化水解，釋放出5-氨基水楊酸。

第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.增加藥物的穩(wěn)定性前列腺素E2的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，做成前藥，穩(wěn)定性增加。第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天3.延長藥物的作用時間p33

氟奮乃靜作用時間僅一天。制成癸酸酯可持續(xù)2~4周，適用于需要長期用藥及不合作的精神分裂癥患者。第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.改善藥物的吸收，提高生物利用度又如：氨芐西林匹氨西林，侖氨西林（p33)第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天5.改善藥物的溶解性撲熱息痛，解熱鎮(zhèn)痛藥，水溶性小，只能口服。鹽酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射劑。治療手術(shù)疼痛和癌癥疼痛效果好。第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天6.降低藥物的毒副作用減小對胃腸道制激性

又如抗腫瘤藥：美法侖氮甲第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天7.消除藥物不適宜的性質(zhì)（如苦味），使病人容易接受第59頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

四、軟藥和硬藥軟藥是一類本身具有治療作用的藥