難治性腎病綜合征治療對策

難治性腎病綜合征治療對策定義難治的機制對策內容提示第2頁,共51頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征的定義第3頁,共51頁，2024年2月25日，星期天腎病綜合征(NephroticSyndrome,NS)：

是各種腎臟疾病，主要是腎小球疾病

所致的臨床綜合征。特征性的臨床表現(xiàn)是

大量蛋白尿(3.5克/24小時/1.73米2)、低血漿白蛋白(Alb<30克/升)、程度不等的水腫，常伴高脂血癥。第4頁,共51頁，2024年2月25日，星期天二、難治性腎病的定義激素依賴：應用糖皮質激素治療有效，但撤藥過程中復發(fā)2次或以上（減到一定程度就復發(fā)）。激素抵抗：應用潑尼松或相當于潑尼松1mg/(kg.d)以上達12周以上無效。（激素敏感：用藥8-12W內緩解。）第5頁,共51頁，2024年2月25日，星期天難治性腎病的原因

（一）遺傳因素（二）病理因素（三）醫(yī)源性因素(四）其他影響療效的因素第6頁,共51頁，2024年2月25日，星期天（一）遺傳因素

1．有遺傳易感性

研究表明激素敏感型NS與HLA相關:中國兒童HLA-DR7、HLA-DR9發(fā)病明顯升高；HLA-DR9在NS的頻復發(fā)患兒中明顯升高。難治性腎病綜合征apoε2等位基因顯著多于健康兒童

。難治性腎病綜合征患者中檢出數個足細胞相關蛋白編碼基因的突變。第7頁,共51頁，2024年2月25日，星期天2．單基因病

常涉及一對等位基因，呈明顯孟德爾遺傳方式如Alport綜合征、先天性NS。

3．多基因病

多對基因與環(huán)境因素共同作用，遺傳方式復雜常見的腎病有：IgAN、LN。第8頁,共51頁，2024年2月25日，星期天4．染色體病

整染色體或節(jié)段數目及結構異常，涉及多個基因結構或數量的改變，產生復雜的臨床綜合征。如：腎發(fā)育不良、馬蹄腎、局灶節(jié)段腎小球硬化（FSGS）。

第9頁,共51頁，2024年2月25日，星期天（二）病理因素

激素依賴或抵抗型：1．微小病變（MCD）5％～10％初治耐藥，5％后期耐藥

2．系膜增生（MSPGN）。

第10頁,共51頁，2024年2月25日，星期天激素抵抗型：

1．膜性腎?。∕GN）①原發(fā)：大多耐藥。②繼發(fā)：部分可緩解，部分耐藥。

2．局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）:僅29.9%對激素有效3．膜增生性腎小球腎炎（MPGN）：激素有效者僅6.9%第11頁,共51頁，2024年2月25日，星期天（三）醫(yī)源性因素

激素治療不規(guī)范：

初治量小；

療程不足；

過早、過快減藥。第12頁,共51頁，2024年2月25日，星期天(四)影響藥物療效因素：①感染②高凝狀態(tài)，特別是有無腎靜脈血栓③高脂血癥④并發(fā)藥物所致腎小管間質損傷⑤病理上屬非微小病變，或病理類型發(fā)生了轉變⑥糖皮質激素受體發(fā)生了類型、數量或功能的變化⑦應用了影響糖皮質激素的藥物，如苯妥英鈉，利福平，均可增加激素的廓清第13頁,共51頁，2024年2月25日，星期天難治性腎病綜合征治療對策第14頁,共51頁，2024年2月25日，星期天（一）激素規(guī)范用藥：

劑量、療程、減藥方法

（二）處理并發(fā)癥：感染、高凝、腎毒性藥物及影響激素廓清的藥物

(三）及早腎活檢，明確病理類型，以便選擇合理方案（四）免疫治療方案

策略第15頁,共51頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質激素免疫抑制劑中藥免疫促進劑抗凝治療非激素類消炎鎮(zhèn)痛藥一般支持治療第16頁,共51頁，2024年2月25日，星期天適應癥凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明顯免疫炎癥表現(xiàn)），又無激素使用禁忌癥的腎炎患者均適合使用原理：免疫抑制劑，非特異性抗炎作用。糖皮質激素第17頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

激素相對禁忌癥

皮質醇增多癥不能控制的細菌、真菌等感染性疾病活動性潰瘍新近胃腸吻合術后骨質疏松中等度以上糖尿病嚴重的高血壓腎功能不全妊娠初期（14周以內）第18頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

藥物及劑型的選擇口服糖皮質激素：潑尼松、可的松、氫化可的松、地塞米松強的松0.8-1mg/kg/day潑尼松龍、阿賽松：用于嚴重水腫、肝功能損害或潑尼松治療不佳時。靜脈糖皮質激素：甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、氫化可的松鈉、地塞米松水劑

大劑量甲基強的松龍沖擊治療（只在少數情況下使用）15mg/kg/day3－5天/療程共1－3療程。初量足、減量慢、維持長第19頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

激素給藥時間的選擇

清晨1次給藥法：模擬激素正常生理分泌的生物節(jié)律一日分3次給藥法：治療效果好，對下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制作用明顯，易掩蓋感染隔日給藥法：減少下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制第20頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

激素中長程療法開始劑量：潑尼松成人1mg/kg/d，兒童2mg/kg/d治療8-12W。正常有效減量：每周減原劑量的10%為宜，激素減至半劑量（成人0.5mg/kg.d，小兒為1mg./kg/d），暫作維持治療，或改為兩日藥量隔日清晨頓服，或視病情緩慢酌減維持量：一般10mg隔日頓服,維持6月左右第21頁,共51頁，2024年2月25日，星期天激素的毒副作用誘發(fā)和加重感染庫欣樣綜合征水、電解質紊亂糖尿病類固醇性潰瘍高血壓三大物質代謝紊亂肌病或肌痛骨質疏松和骨壞死促發(fā)高凝精神神經癥狀第22頁,共51頁，2024年2月25日，星期天免疫抑制劑

2．環(huán)磷酰胺（CTX）的應用第23頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

CTX的作用和適應癥

作用特點：利用活潑的烷化基團來取代各種親核基因，，作用于G2期（細胞增殖和分化期）最強，所以分裂快的B細胞比T細胞更敏感，抑制體液免疫（抗體形成）。適應癥：激素依賴型、激素無效型及頻繁復發(fā)的腎病綜合癥，也用于難治性腎炎第24頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

CTX的使用方法2mg/kg/日分兩次口服：一般為50mgBid。200mg滴注隔日沖擊治療：0.5-0.75/m2體表面積，每月1-2次累計總量6-8g

第25頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

CTX毒副作用胃腸反應出血性膀胱炎肝損害骨髓抑制感染嚴重脫發(fā)性腺抑制致癌、致畸：多見膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病等第26頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

硫唑嘌呤

(商品名依木蘭AzaImuran)

作用特點：

抗細胞代謝藥，通過抑制鳥嘌呤核甘酸的合成，導致DNA合成障礙，從而抑制T淋細胞阻滯S晚期或G2早期的發(fā)展，減低細胞增殖速度適應癥：腎病綜合癥，但療效久佳用法：50-100mg/d

毒副作用：肝損害、骨髓抑制、胃腸反應、感染，尤其易發(fā)生病毒感染、惡性病變等合并痛風，必須使用別嘌呤醇的，Aza應減量，因為別嘌呤醇阻斷了Aza和其他嘌呤的分解代謝，加重了Aza對骨髓的抑制。第27頁,共51頁，2024年2月25日，星期天3．苯丁酸氮芥對預防復發(fā)，延長緩解期也有肯定的效果。每日0.15～0.2mg/kg，連用8周。兩次用藥間隔兒童至少1年。

第28頁,共51頁，2024年2月25日，星期天4．環(huán)孢霉素A（CSA）作用于T細胞早期，抑制白介素2的產生.臨床上可用于治療激素及細胞毒藥物無效的難治性腎病綜合征（難治性MCD常常有效，對于難治性的FCSD、膜性腎病、IgA腎病及非IgA系膜增生性腎小球腎炎也可選用）。

新賽斯平、新山地明、田可：25mg/#5mg/(kg·d)，分2次口服（125mgbid)2~3個月后緩慢減量，共半年。

第29頁,共51頁，2024年2月25日，星期天環(huán)孢霉素A副作用服藥期間需監(jiān)測并維持其血濃度谷值（100~200ng/ml）.肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、多毛及牙齦增生等副作用，且停藥后易復發(fā)。對于有明確腎功能不全、高血壓和（或）腎活檢提示已有明顯小管間質病變者要慎用。第30頁,共51頁，2024年2月25日，星期天霉酚酸酯(MMF)通過抑制細胞鳥嘌呤核酸的生物合成來阻斷DNA和RNA合成，進而抑制細胞生長.1.主要高選擇性作用于活化狀態(tài)（增生活躍）的T、B淋巴細胞（對的其他細胞如肝細胞、骨髓的生長無影響）。

2.高效地降低細胞表面粘附分子的合成，減少免疫部位的白細胞聚集。

3.可抑制血管平滑肌細胞，血管內皮細胞，腎小球系膜細胞、纖維母細胞的生長，對血管炎性病變更有治療作用。第31頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

MMF的適應癥

難治性腎病綜合癥，激素及CTX無效者或有CTX（肝損、骨髓抑制、性腺抑制）、CSA等禁忌（肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥）。

血尿明顯或伴血管炎表現(xiàn)者更適宜選用

優(yōu)點是肝腎毒性小，已有肝腎功能損害者也可以使用。

第32頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

MMF的用法和副作用用法：1.5-2g/日，分2次口服(0.5~1mgbid),3-6個月后逐減（3個月無效停藥）維持6月（劑量不應小于0.75g/d，維持時間過短則易復發(fā)，在停用MMF后可繼續(xù)應用其它免疫抑制劑維持）。

毒副作用：胃腸道反應，白細胞減少。

250mg/#第33頁,共51頁，2024年2月25日，星期天MMFNSMMF治療3個月MCD5/6激素依賴型患者激素完全撤離FSGS，MN尿蛋白明顯下降，血肌酐無變化ChoiMJ,KidneyInt2002Mar;61(3)1098-114第34頁,共51頁，2024年2月25日，星期天MMFMMF2g/d×3月，逐漸減量，總療程6月強的松60mg/d逐漸減量19MCD+MsPGN18MNMPGN3FSGS難治性NS19MCD+MsPGN13MN臨床緩解ZhaoMetal,ZhongHuaYiXueZaZhi2001May;81(9)s28-31第35頁,共51頁，2024年2月25日，星期天MMF適用于難治性腎病綜合征療效與NS病理類型有關一般與激素合用治療副反應輕微缺乏多中心，大樣本的臨床研究第36頁,共51頁，2024年2月25日，星期天他克莫司（tacrolimus）

普樂可復（ＦＫ５０６）免疫抑制藥理作用大致和環(huán)孢素一樣，區(qū)別在于環(huán)孢素結合于環(huán)孢素受體而普樂可復結合于FK蛋白。適應癥：

基本與CsA一致（用于治療激素及細胞毒藥物無效的難治性腎病綜合征）。系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎。第37頁,共51頁，2024年2月25日，星期天FK506劑量起始劑量為0.15mg/(kg.d)～0.2mg/(kg.d)，分兩次服用（空腹或至少進食前1h或進食后2-3h服用）。

1mg/#7.5~10mg/d(4~5mgBID)第38頁,共51頁，2024年2月25日，星期天腎毒性：一般發(fā)生在治療初期，可逆轉。神經毒性：與環(huán)孢素類似，發(fā)生率較高。避免聯(lián)合使用。高血壓：常見。高血糖：發(fā)生率較CsA高，避免給糖尿病人使用。腫瘤、感染。過敏反應：主要指注射用藥引起。毒副作用第39頁,共51頁，2024年2月25日，星期天來氟米特（leflunomide,LEF）

具有抗增殖活性的異噁唑類免抑制劑，主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成、抑制酪氨酸激酶的活性、抑制NF-kB的激活。目前，該藥已經應用于器官移植和原發(fā)性腎小球疾?。ㄈ缦的ぴ錾?，并在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎的治療上正在進行全國多中心對照研究。第40頁,共51頁，2024年2月25日，星期天常用劑量：負荷量50mg/d，3天后改為20mg/d有腹瀉、瘙癢、可逆性轉氨酶升高、脫發(fā)、皮疹等。嚴重肝臟損害患者禁用，有明確的乙肝或丙肝血清學指標陽性的患者慎用。該藥與甲氨喋呤（MTX）有協(xié)同效應，但可能增加肝毒性。副作用：第41頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

雷公藤制劑的作用及適應癥作用于免疫抑制的多個環(huán)節(jié)：

1.誘導T細胞調亡，抑制T細胞增殖

2.抑制細胞核因子KB，抑制IL-2產生

3.抑制腎小球系膜細胞增生，并改善腎小球濾過屏障通透性，改變基膜的電荷狀態(tài)適應癥：以蛋白尿或血尿為主要表現(xiàn)的各種原發(fā)性性腎小球腎炎均適宜使用

第42頁,共51頁，2024年2月25日，星期天用法和副作用用法：雷公藤多甙片劑量10-20mg，每日3次口服，（有人主張雙倍劑量可增加療效），3個月后逐步減量，療程6-12個月毒副作用：胃腸反應、肝損害、白細胞減少、脫發(fā)、性腺抑制（尤其女性月經）等第43頁,共51頁，2024年2月25日，星期天機制難治性腎病綜合癥適應癥用法副作用CTXG2期分裂快的B、抑制體液免疫難治性腎病腎炎50mgBid。0.5-0.75/m2每月1-2次肝損害、骨髓抑制、感染、致癌、性腺抑制硫唑嘌呤抗DNA合成，T淋細胞增殖腎病綜合癥，但療效久佳50-100mg/d肝損害、骨髓抑制、感染致癌CSA抑制T細胞早期白介素2激素及細胞毒藥物無效的（MCD）125mgbid，2～3月后緩減，共6月肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥（慎用）ＦＫ５０６大致和環(huán)孢素一樣同CsA，SLE/LN

4-5mgbid腎毒性、神經毒性（避免聯(lián)合CsA)高血壓\高血糖(避免DM)腫瘤、感染。MMF抑制增生活躍的T、B淋巴細胞激素、CTX無效者或CSA等禁忌、血尿明顯或伴血管炎表現(xiàn)者更適宜0.75-1gbid,3-6月逐減(3個月無效停藥）維持6月少：白細胞減少、胰腺炎等來氟米特影響活化淋巴細胞的嘧啶合成、NF-kB激活原發(fā)性腎小球疾病,LN50mg/d×3天，后改為20mg/d肝臟損害（與MTX協(xié)同）第44頁,共51頁，2024年2月25日，星期天病理分型腎病綜合征微小病變FSGS系膜增生型膜性腎病膜增生性第45頁,共51頁，2024年2月25日，星期天微小病變（1）糖皮質激素為首選藥物兒童治療反應好，有效率90%以上成人治療反應慢，有效率80%左右治療成功的關鍵：起始劑量足夠

誘導時間充分

減藥速度緩慢第46頁,共51頁，2024年2月25日，星期天微小病變（2）

強的松

1mg/kg/d（<