藥物分析 第十二章藥物制劑分析

藥物制劑分析第十二章第一節(jié)藥物制劑分析的特點

藥物在供臨床使用時，制成適合于應(yīng)用的形式。藥物制劑--防治和診斷疾病的需要

--藥物使用、貯存和運輸?shù)姆奖?/p>

--保證藥物用法和用量的準(zhǔn)確

--延長藥物的生物利用度

--降低藥物的毒性和副作用

--增強藥物的穩(wěn)定性藥物制成制劑的目的：《中國藥典》二部片劑膠囊劑植入劑洗劑膜劑注射劑軟膏劑搽劑酊劑氣霧劑顆粒劑丸劑栓劑凝膠劑糖漿劑散劑口服溶液劑眼用制劑貼劑耳用制劑鼻用制劑

利用物理、化學(xué)或生物測定方法對不同劑型的藥物進(jìn)行檢驗分析，以確定其是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物制劑分析符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥附加劑不同制劑

檢驗項目和要求不同干擾組分多主藥含量低含量測定結(jié)果的計算方法不同

制劑分析的特點（與原料藥的區(qū)別）

原料

制劑（片）

[鑒別]

化學(xué)法，IR化學(xué)法

[檢查]溶液的澄清度游離水楊酸≤0.1%≤0.3%

易炭化物溶出度熾灼殘渣重量差異重金屬[含量測定]

中和滴定法中和滴定法1.檢驗項目和要求不同阿司匹林

附加劑對鑒別有干擾時，不能選擇與原料藥相同的方法。

鑒別的方法不完全相同：

原料藥項下的檢查項目不需重復(fù)檢查，只檢查在制備和儲運過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應(yīng)的檢查項目。如：鹽酸普魯卡因注射液“對氨基苯甲酸”阿司匹林片“游離水楊酸”雜質(zhì)檢查的項目不同：阿司匹林“游離水楊酸”≤0.1%阿司匹林片“游離水楊酸”≤0.3%雜質(zhì)限量的要求不同：含量表示方法及合格范圍不同

原料%標(biāo)示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0紅霉素≥920單位/g90.0～110.0片劑2.干擾組分多

(要求方法具有一定的專屬性)附加成份賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復(fù)方制劑復(fù)方磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑甲氧芐氨嘧啶鹽酸氯丙嗪（含量測定）原料：非水滴定法片劑：UV法(λ測

254nm)

注射劑：UV法(λ測

306nm)鹽酸氟奮乃靜（含量測定）原料：非水滴定法片劑：UV分光光度法

3.制劑藥物含量低

(要求方法具有一定的靈敏度)制劑含量測定：強調(diào)選擇性、要求靈敏度高原料含量測定：強調(diào)準(zhǔn)確度、精密度4.含量測定結(jié)果的計算方法不同原料藥：百分含量＝m測得量m取樣量×100％片劑：標(biāo)示量的百分含量每片含量×100％＝標(biāo)示量m測得量W取樣量×100％＝×平均片重標(biāo)示量注射液:第二節(jié)片劑和注射劑的的分析常規(guī)檢查項目一、（一）

片劑的檢查項目與方法

片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)壓制而成的圓形片狀或異形片狀的制劑《藥典》附錄：制劑通則

重量差異

崩解時限片劑1.重量差異（weightvariation）定義每片重量與平均片重之差異--片劑均勻性快速、簡便的檢查方法--不能完全反映藥物含量的均勻程度

一般片劑：重量差異含量較小的片劑：含量均勻度糖衣片、薄膜衣片應(yīng)包衣前檢查（1）檢查方法：20片-→總重量-→平均片重每片重量：與平均片重差異的百分率（2）重量差異限度：＜0.3g/片±7.5%≥0.3g/片±5.0%（3）規(guī)定：超出限度片≤2片超出限度1倍片

0片

2.崩解時限（disintegration）定義固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶散并通過篩網(wǎng)所需時間的限度

用崩解儀測定：

--有篩網(wǎng)的吊籃：6個玻璃管，擋板

--浸入1000mL燒杯中（37±1℃水）

--吊籃升降頻率30～32次/分（1）方法：不合格時另取6片復(fù)試素片≤15′糖衣片≤60′薄膜衣片≤30′（鹽酸溶液）腸溶衣片=120′完整(鹽酸溶液)≤60′崩解(磷酸鹽緩沖液)（2）規(guī)定泡騰片：15~25℃200mL水中氣體停止溢出時，無聚集顆粒（二）注射劑的檢查項目與方法

注射液注射用濃溶液注射用無菌粉末《藥典》附錄制劑通則注射劑（二）注射劑注射液與注射用濃溶液的檢查項目與方法方法：用干燥注射器抽取，注入量具中檢查1.

裝量規(guī)定：≤2mL：5支2mL～50mL：3支50mL：3支每支裝量≥標(biāo)示量每支裝量≥標(biāo)示量的97%平均裝量≥標(biāo)示量2.裝量差異注射用無菌粉末--檢查用5瓶（支），復(fù)試用10瓶（支）--每瓶（支）裝量與平均裝量比較--用分析天平精密稱定注射用無菌粉末裝量差異限度

平均裝量裝量差異限度

≤0.05g±15%0.05g～

0.15g±10%

0.15g～

0.5g±7%≥0.5g±5%定義：存在于注射液、滴眼液中，在規(guī)定條件下目視可以觀察到的不溶性物質(zhì)3.可見異物可見異物

--粒度或長度通常＞50μm--可引起靜脈炎、過敏反應(yīng)

--堵塞毛細(xì)血管可見異物檢查法：《藥典》附錄燈檢法：常用光散射法：有色透明容器包裝

液體色澤較深（1）燈檢法：--有日光燈的傘棚式裝置--黑色絨布背景--光照度檢查方法：

--取20支，需復(fù)檢時另取20支

--旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器使可見異物懸浮

--目視檢測規(guī)定：溶液型靜脈用注射液注射用濃溶液無可見異物滴眼劑混懸型注射液混懸型滴眼液無色塊、纖毛等（2）光散射法：儀器判定4.無菌檢查注射劑及其他要求無菌的制劑是否無菌《藥典》無菌檢查法（1）直接接種法

--適于對檢查無影響的供試品

--直接接種于培養(yǎng)基

--培養(yǎng)14天

--不得有菌生長

--試驗菌陽性對照（2）薄膜過濾法

--供試品對檢查有干擾時

--供試品用微孔濾膜過濾

--濾膜加入培養(yǎng)基中

--培養(yǎng)14天

--不得有菌生長

--試驗菌陽性對照5.熱原(pirogen)定義：藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì)危害：引起發(fā)冷、寒顫、發(fā)熱、昏迷、休克死亡需檢查熱原：靜脈滴注的注射劑易感染熱原的品種方法：家兔法

--家兔3只，需復(fù)試時另取5只

--耳靜脈注入藥物

--測6次體溫

規(guī)定：

--每只家兔體溫的升高≤

--各家兔體溫升高的總和≤

6.細(xì)菌內(nèi)毒素(bacterialendotoxins)--細(xì)菌細(xì)胞壁的組分--熱原的主要來源表示：內(nèi)毒素單位（EU）檢查原理：利用鱟試劑和細(xì)菌內(nèi)毒素的凝聚反應(yīng)方法：凝膠法

光度測定法（1）凝膠法：8支試管2支：供試品2支：陽性對照（內(nèi)毒素）2支：陰性對照（檢查用水）2支：供試品陽性對照（供試品+內(nèi)毒素）（有鱟試劑）37℃恒溫器中，保溫60分鐘

結(jié)果判定：凝膠不變形、不滑脫者（+）陽性對照管（+）陰性對照管（-）供試品陽性對照管（+）復(fù)試：4支供試品管

試驗有效（2）光度測定法

--特定的儀器

--可測定內(nèi)毒素含量

熱原檢查和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查均為控制引起體溫升高的雜質(zhì)，檢查時選其中一種即可。7.不溶性微粒

在可見異物檢查合格后，檢查溶液型靜脈用注射劑中不溶性微粒的大小和形狀?！端幍洹犯戒洠翰蝗苄晕⒘z查法方法：（1）顯微計數(shù)法：（2）光阻法：不溶性微粒測定儀規(guī)定：≥100ml靜脈注射液＜100ml靜脈注射液片劑含量均勻度檢查和溶出度測定二、

重量差異

崩解時限

含量均勻度溶出度

常規(guī)檢查

特殊檢查（一）含量均勻度的檢查

小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑或非均相液體制劑等每片（個）含量符合標(biāo)示量的程度含量均勻度（contentuniformity）規(guī)定檢查含量均勻度的制劑：片劑膠囊劑注射用無菌粉末

--標(biāo)示量≤10mg/片（個）--主藥含量≤每片（個）重量5%規(guī)定檢查含量均勻度的制劑：其他制劑

透皮貼劑

--標(biāo)示量≤2mg/片（個）--主藥含量≤每片（個）重量2%規(guī)定檢查含量均勻度的制劑：凡檢查含量均勻度的制劑不再檢查重（裝）量差異檢查方法：

分別測定10片（個）藥物相對含量X（以標(biāo)示量為100％），求其均值X，計算A+1.8S=？S=標(biāo)準(zhǔn)差判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）A+1.80S≤15.0另取20片復(fù)試,按30片計A+1.45S≤15.0（若改變限度，則改15.0）符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0重量差異含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或難混勻者等檢查指標(biāo)片重差異每片含量偏離標(biāo)示量的程度特點簡便快速準(zhǔn)確（二）溶出度的測定

藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速率和程度。溶出度（dissolution）

——是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里崩解和溶出情況的體外試驗法

——主要用于難溶性藥物的檢查檢查溶出度的制劑，不再檢查崩解時限溶出度

１.轉(zhuǎn)籃法：

--６套1000mL溶出杯：溶出介質(zhì)37℃

--轉(zhuǎn)籃按規(guī)定轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)

--在規(guī)定時間、地點取樣，測溶出量２.漿法：攪拌漿

3.小杯法：250mL溶出杯，攪拌漿藥物含量較低時《藥典》溶出度測定法計算：每片溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量的%規(guī)定限度:Q規(guī)定：(1)6片的溶出量均≥Q符合規(guī)定(2)Q-10%＜

1～2片＜Q

平均溶出量≥Q符合規(guī)定

(3)Q-20%＜僅1片＜Q-10%

另取6片復(fù)試：12片中

Q-20%＜僅1片＜Q-10%

平均溶出量≥Q符合規(guī)定（三）釋放度的測定釋放度

口服藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定溶劑中釋放的速率和程度。

測定用儀器和方法：同溶出度測定儀

《藥典》釋放度測定法：三種

第一法：緩釋、控釋制劑取樣三個時間點開始0.5～２小時：考查藥物有無突釋中間取樣時間點：確定釋藥特性最后取樣時間點：考察釋藥完全否一般＞75%結(jié)果判定：

——各時間點釋藥量與規(guī)定范圍比較

——判定方法與溶出度相似（各片釋藥量、平均釋藥量）

第二法：腸溶制劑

--先測酸中釋放量：２小時取樣測定

--再測緩沖液中釋放量：限度Q

（標(biāo)示量70％）

第三法：透皮貼劑

--溶出度“漿法”第三節(jié)片劑和注射劑中藥物的含量測定一、常見干擾及排除（一）糖類干擾:氧化還原滴定乳糖：還原性淀粉：糊精：蔗糖：葡萄糖（還原性）水解排除：避免使用氧化性強的滴定劑

改用他法1.

干擾配位滴定法（二）硬脂酸鎂2.干擾非水溶液滴定法硬脂酸根：與高氯酸反應(yīng)

排除：（1）加掩蔽劑硬脂酸+草酸鎂

（難溶性）草酸～硬脂酸鎂（2）提取分離法提取有機溶劑

樣品藥物（脂溶性）硬脂酸鎂（3）換用其他方法如：UV法

（硬脂酸鎂無UV吸收）（三）抗氧劑還原性藥物注射劑加抗氧劑穩(wěn)定性↑（三）抗氧劑Na2SO3

NaHSO3

Na2S2O3

Na2S2O5VitC干擾：氧化還原滴定干擾：UV法碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法干擾氧化還原反應(yīng)排除1加掩蔽劑丙酮或甲醛△△△△排除2加酸分解使抗氧劑分解

排除3加弱氧化劑氧化H2O2、HNO3排除4利用主藥和抗氧劑UV光譜的差異例鹽酸氯丙嗪

VitC（四）溶劑油

脂溶性藥物注射液：注射用植物油

干擾：以水為溶劑的分析方法

（容量法、RP-HPLC法）排除（1）有機溶劑稀釋法

主藥量大，取樣量少（2）萃取法

藥物用甲醇、乙醇等萃取后測定（3）柱色譜法

藥物與溶劑油及其所含雜質(zhì)極性不同丙酸睪酮注射液

含量測定USP（21）柱色譜——UV法ChP（2005）甲醇提取——HPLC法例二、含量測定應(yīng)用示例（一）鹽酸苯海拉明制劑的含量測定

1、鹽酸苯海拉明片：（1）酸性染料比色法:

（2）HPLC2、鹽酸苯海拉明注射液：雙相滴定二、含量測定應(yīng)用示例（二）鹽酸嗎啡制劑的含量測定

1、鹽酸嗎啡片：UV分光光度法

（P361-362）

2、鹽酸嗎啡注射液：UV3、鹽酸嗎啡緩釋片：HPLC（

P362）第四節(jié)復(fù)方制劑分析復(fù)方制劑：含有兩種或兩種以上有效

成分的制劑

--附加劑的影響

--有效成分之間的影響一、復(fù)方制劑分析的特點主要分析途徑：不經(jīng)分離，直接測定

—

要求各成分互不干擾經(jīng)適當(dāng)處理或分離后測定

—各成分間干擾較大色譜法：HPLCGC復(fù)方制劑分析中應(yīng)用最廣泛的方法二、、復(fù)方制劑分析示例（一）復(fù)方對乙酰氨基酚片含量測定

OHNHCOCH3二、、復(fù)方制劑分析示例（一）復(fù)方對乙酰氨基酚片含量測定１、容量法（1）對乙酰氨基酚：NaNO2滴定法（2）阿司匹林：中和滴定法

（3）咖啡因：剩余碘量法

２、HPLC（二）復(fù)方磺胺甲噁唑片含量測定

１、雙波長分光光度法２、HPLC雙波長分光光度法SMZ測定的紫外吸收光譜1.TMP2.SMZ3.SMZ+TMP4.輔料TMP測定的紫外吸收光譜1.TMP2.SMZ3.SMZ+TMP4.輔料

差示分光光度法雙波長和三波長分光光度法解聯(lián)立方程法吸收度比值法導(dǎo)數(shù)分光光度法正交函數(shù)分光光度法計算分光光度法1、掌握制劑分析的特點2、掌握片劑、注射劑常規(guī)檢查項目

和特殊檢查項目3、掌握附加成份對活性成分含量測

定的干擾及排除4、掌握制劑分析結(jié)果的計算5、了解復(fù)方制劑分析的特點第十二章復(fù)習(xí)內(nèi)容1.藥物制劑的檢查中

A、雜質(zhì)檢查項目應(yīng)與原料藥相同

B、雜質(zhì)檢查項目應(yīng)與輔料相同

C、雜質(zhì)檢查主要是檢查制劑生產(chǎn)、貯存過程中引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)

D、不再進(jìn)行雜質(zhì)檢查

E、除雜質(zhì)檢查外還應(yīng)進(jìn)行制劑學(xué)方面的有關(guān)檢查2．片劑中含有硬脂酸鎂(潤滑劑)干擾配位滴定法和非水滴定法測定其含量，消除的方法為

A．加入Na2CO3溶液

B．加酒石酸

C．加草酸

D．提取分離

E．采用雙相滴定３.下列檢查各適用于哪一種制劑

A.常規(guī)片劑B.小劑量規(guī)格的片劑

C.兩者均需D.兩者均不需

31.重量差異檢