病因與危險(xiǎn)因素證據(jù)課件

第九章病因與危險(xiǎn)因素證據(jù)的分析與評(píng)價(jià)evidence如何尋找證據(jù)？病因與危險(xiǎn)因素研究的主要方法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial,RCT）前瞻性研究因果關(guān)系論證強(qiáng)度最佳隊(duì)列研究（cohortstudy）因到果的研究設(shè)計(jì)前瞻性隊(duì)列研究（perspectivecohortstudy）回顧性隊(duì)列研究（retrospectivecohortstudy）病例-對(duì)照研究（casecontrolstudy）回顧性研究病因和危險(xiǎn)因素最常用方法結(jié)論的科學(xué)性較前瞻性研究的證據(jù)為差現(xiàn)況調(diào)查流行病學(xué)病因和有關(guān)危險(xiǎn)因素調(diào)查中最常用的方法病因與危險(xiǎn)因素研究的主要方法證據(jù)可信度分級(jí)Ⅰ級(jí)證據(jù)來(lái)自高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Ⅱ級(jí)證據(jù)的RCT有方法學(xué)重大缺憾Ⅲ~Ⅳ級(jí)證據(jù)來(lái)自非RCT或病例分析推薦意見A級(jí)意見由Ⅰ級(jí)證據(jù)支持，準(zhǔn)確而無(wú)偏倚，可直接用于患者B級(jí)由Ⅱ級(jí)證據(jù)支持，存在局限性，將被高質(zhì)量研究所取代C級(jí)意見常在Ⅲ~Ⅳ級(jí)證據(jù)基礎(chǔ)上，支持強(qiáng)度較弱，僅有指導(dǎo)意義意義一、根據(jù)真實(shí)性的病因證據(jù)采用特異性干預(yù)二、根據(jù)因－果效應(yīng)的證據(jù)指導(dǎo)臨床決策三、因－果證據(jù)的應(yīng)用，應(yīng)兼顧社會(huì)效益及社會(huì)的需要一則病例1名74歲女性病人由于髖關(guān)節(jié)炎需要止痛治療，她和她的私人醫(yī)生發(fā)現(xiàn)非藥物措施和對(duì)乙酰氨基酚治療的止痛效果不佳?？紤]了利弊關(guān)系，她的私人醫(yī)生給她開了其它的非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)，這種藥物療效確切，最初也能夠耐受其副作用。不幸的是治療了兩個(gè)月后，病人因?yàn)槲笣兂鲅∵M(jìn)了醫(yī)院。年齡？性別？基礎(chǔ)疾??？NSAIDs藥物治療？藥物治療時(shí)間？藥物種類、劑量？……該病人可能存在哪些胃潰瘍的危險(xiǎn)因素？如何來(lái)驗(yàn)證這些因素與消化性潰瘍之間確實(shí)存在因果關(guān)系？NSAIDs與消化性潰瘍非甾體類抗炎藥物能引起消化性潰瘍嗎？是否某些非甾體類抗炎藥引起消化性潰瘍的危險(xiǎn)性比其他藥物大？是否某些患者服用非甾體類抗炎藥發(fā)生潰瘍的危險(xiǎn)性較其他患者更大？如何能最有效的預(yù)防潰瘍的發(fā)生？如果發(fā)生了潰瘍，如何得到最佳的愈合？對(duì)于以前就患有潰瘍病的患者，如何預(yù)防潰瘍的復(fù)發(fā)？問題1：非甾體類抗炎藥治療的危險(xiǎn)因素有哪些？使用NSAIDs或阿司匹林的病人發(fā)生嚴(yán)重的上消化道事件的相對(duì)危險(xiǎn)度的Meta分析結(jié)果第一作者終點(diǎn)指標(biāo)藥物相關(guān)研究個(gè)數(shù)統(tǒng)計(jì)量統(tǒng)計(jì)值95%CIHawkey,19902潰瘍出血潰瘍出血潰瘍穿孔潰瘍致死阿司匹林不含阿司匹林的非甾體藥不含阿司匹林的非甾體藥不含阿司匹林的非甾體藥4444RRRRRRRR3.3(2.4-4.5)3.1(2.3-4.2)5.9(4.0-8.8)7.6(6.2-9.4)Gabriel,19913潰瘍出血或穿孔阿司匹林或不含阿司匹林的非甾體藥16OR2.7(2.5-3.0)Bollini,19924潰瘍出血或穿孔阿司匹林或不含阿司匹林的非甾體藥34RR3.0(1.9-4.7)注：RR=相對(duì)危險(xiǎn)度；OR=優(yōu)勢(shì)比；(95%CI)=95%可信區(qū)間；數(shù)據(jù)都引證于原文小劑量阿司匹林預(yù)防心血管疾病發(fā)生胃腸道副作用相關(guān)研究相關(guān)試驗(yàn)病人特征病人數(shù)阿司匹林用量（mg）平均隨訪時(shí)間結(jié)局事件阿司匹林組發(fā)生率%安慰劑組發(fā)生率%RRI*(95%CI)NNH*(95%CI)Elwood,197465歲下急性心肌梗塞123930012月因副作用退出試驗(yàn)3.63.212%(-38-102)無(wú)差異Boysen,1988頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后30150-10021月因胃腸道副作用退出2.02.6-24%(-8.3-232)無(wú)差異AFASAK,1989伴有慢性心房纖顫6727524月胃腸道副作用退出胃腸道出血退出1.20.30.90.033%(-70-691)—無(wú)差異無(wú)差異醫(yī)生健康研究,1989健康男性醫(yī)生22071325(隔日服用)60月非潰瘍的任何胃腸道癥狀上消化道潰瘍嘔血或黑便35.01.53.634.01.32.52%(-2-5)22%(-2-53)47%(26-71)無(wú)差異無(wú)差異87(62-142)RISC,1990伴有不穩(wěn)定型心絞痛病人7967512月因胃腸道副作用退出試驗(yàn)任何類型上消化道出血1.85.81.31.339%(-55-335)358%(76-1092)無(wú)差異23(15-51)SALT,1991年齡50-76歲，近期發(fā)生過(guò)小中風(fēng)13607512月因消化道副作用退出任何類型消化道出血4.91.33.20.652%(-11-158)128%(-30-636)無(wú)差異無(wú)差異SAPAT,1992年齡30-80歲，有心絞痛的病人20357550月任何類型胃腸道出血1.10.686%(-31-402)無(wú)差異Silagy,199370歲以上健康人群40010012月任何類型胃腸道副作用任何類型胃腸道出血18.03.013.00.044%(-22-131)－無(wú)差異34(19-158)UK-TIA1995近期有小的心臟病發(fā)作史16203001-7年因胃腸道副作用退出試驗(yàn)因上消化道出血入院9.10.97.10.227%(-9-77)253%(-26-1596)無(wú)差異無(wú)差異ESPS2,1996近期有小的心臟病發(fā)作史6602502年因胃腸道副作用退出試驗(yàn)因任何類型的出血退出試驗(yàn)5.41.24.90.29%(-11-35)413%(141-993)無(wú)差異100(71-171)TPT,1998高危人群中初級(jí)預(yù)防用藥5085756年因上消化道出血入院0.50.371%(-33-334)無(wú)差異英國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究：納入研究對(duì)象為1121例有消化道出血的患者，與來(lái)自社區(qū)的對(duì)照人群比較，每天服用75mg時(shí)OR值為2.3、150mg時(shí)OR值為3.2、300mg時(shí)OR值為3.9。結(jié)論毫無(wú)疑問NSAIDs能夠增加消化性潰瘍的發(fā)病率，最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥是消化道出血NSAIDs引起的潰瘍出血的相對(duì)危險(xiǎn)度為，發(fā)病率不同與研究設(shè)計(jì)方法有關(guān)常用劑量阿司匹林引起消化性潰瘍伴出血的相對(duì)危險(xiǎn)度介于，小劑量阿司匹林的相對(duì)危險(xiǎn)度可能會(huì)小一點(diǎn)問題2：是否某些NSAIDs比其他藥物安全？目前尚缺乏前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究meta分析表明布洛芬是最安全的NSAID特異性COX-2抑制劑代表藥物是塞來(lái)考昔及羅非考昔消化道不良反應(yīng)低于傳統(tǒng)NSAID結(jié)論布洛芬是目前最安全的一種非選擇性NSAIDs藥物特異性COX-2抑制劑似乎更安全，但還需進(jìn)一步證實(shí)問題3：某些病人是否更易發(fā)生消化性潰瘍？一般情況激素治療幽門螺桿菌一般情況證據(jù)來(lái)自回顧性病例對(duì)照及隊(duì)列研究老年人、有消化性潰瘍病史及飲酒圖10-2

因消化性潰瘍合并癥入院的病人中NSAIDs和皮質(zhì)激素相互作用的病例對(duì)照研究結(jié)果。以年齡和性別調(diào)整了每個(gè)亞組的95%可信區(qū)間。激素治療幽門螺桿菌三個(gè)研究顯示沒有證據(jù)證明兩者的關(guān)系另三個(gè)研究表明兩者之間存在負(fù)相關(guān)結(jié)論高危因素是老年人、有消化性潰瘍病史、服用激素及大量飲酒幽門螺桿菌是否是獨(dú)立危險(xiǎn)因素目前還存在爭(zhēng)議問題4：消化性潰瘍及合并癥的一級(jí)預(yù)防

米索前列醇抑酸劑根除幽門螺桿菌米索前列醇非甾體抗炎藥使用者接受米索前列醇或安慰劑6個(gè)月MUCOSA結(jié)果（8843例）結(jié)果米索前列醇200uggds,%安慰劑，%RRR(95%CI)NNT(95%CI)出現(xiàn)上消化道潰瘍合并癥.57.9540%(2-63)265(135-5727)任何原因退出試驗(yàn)42.036.4RRI(95%CI)NNH(95%CI)15%(10-22)18(14-29)由于胃腸道癥狀退出試驗(yàn)27.520.236%(26-47)14(12-19)注：RRR相對(duì)危險(xiǎn)度降低率；RRI相對(duì)危險(xiǎn)度增加率；NNT預(yù)防1例并發(fā)癥需治療的人數(shù)；NNH出現(xiàn)1例并發(fā)癥需治療的人數(shù)；95%CI95%可信區(qū)間。非甾體抗炎藥使用者預(yù)防內(nèi)鏡下可見的消化性潰瘍的研究：5個(gè)米索前列醇與安慰劑對(duì)照研究結(jié)果

試驗(yàn)NSAID類型米索前列醇劑量（ug/d）樣本量結(jié)局事件米索前列醇組發(fā)病率%安慰劑組發(fā)病率%

Graham,1998任何類型400-8004203個(gè)月發(fā)生胃潰瘍因腹瀉退出試驗(yàn)3.54.321.70.7

Verdickt，1992雙氯芬酸400-60033912周發(fā)生潰瘍4.011.0

Bolten,1992雙氯芬酸400-6003614周后發(fā)生潰瘍非潰瘍副作用退出0.06.23.35.5

Bardhan,1993任何類型80064312周后發(fā)生潰瘍除潰瘍外其他副作用退出2.511.911.510.7

Elliott，1994任何類型400-8002822周后發(fā)生潰瘍發(fā)生任何類型腹瀉2.213.99.74.1

合并結(jié)果試驗(yàn)個(gè)數(shù)米索前列醇(%)安慰劑組發(fā)病率RRR(95%CI)NNT(95%CI)消化性潰瘍631276%（64-83）12（10-16）非潰瘍退出試驗(yàn)2109RRI(95%CI)NNH(95%CI)12%(-24-66)無(wú)差異因腹瀉退出試驗(yàn)240.9356%(59-1206)33(21-75)任何類型腹瀉42713103%（65-250）8（6-11）米索前列醇抑酸藥與安慰劑對(duì)照在長(zhǎng)期服用NSAIDs者中的預(yù)防內(nèi)鏡下可見潰瘍的作用試驗(yàn)

藥物劑量結(jié)局事件活性藥物，%安慰劑，%Ehsanullah,198859雷尼替丁150mg8周后發(fā)生潰瘍除外潰瘍的其他原因退出試驗(yàn)7131212Robinson,198960雷尼替丁150mg8周后發(fā)生潰瘍814Levine,199361尼扎替丁150mg3月后發(fā)生潰瘍1014非潰瘍的其他原因退出試驗(yàn)1617Taha,199658法莫替丁20mg6個(gè)月后發(fā)生潰瘍152640mg9Cullen,199857奧美拉唑20mg6個(gè)月后發(fā)生潰瘍416非潰瘍的其他原因退出試驗(yàn)68藥物種類潰瘍發(fā)病率RRR(95%CI)NNT(95%CI)試驗(yàn)個(gè)數(shù)活性藥物，%安慰劑，%標(biāo)準(zhǔn)劑量H2受體阻滯劑對(duì)抗劑4101537%（14-54）18（11-55）大劑量H2受體阻滯劑對(duì)抗劑192664%（27-82）7（4-17）奧美拉唑141678%（26-93）8（5-25）注釋：RRR=相對(duì)危險(xiǎn)度降低率；NNT=預(yù)防1例不良時(shí)間的發(fā)生需要治療的總例數(shù)；95%CI=95%的可信區(qū)間 抑酸劑根除幽門螺桿菌香港的研究：100例關(guān)節(jié)炎伴有幽門螺桿菌陽(yáng)性的患者被納入試驗(yàn)，患者被隨機(jī)分配（使用的是雙盲、安慰劑對(duì)照的方式）到根治幽門螺桿菌治療組和對(duì)照組。8周后使用內(nèi)鏡檢查評(píng)價(jià)潰瘍的發(fā)生率，幽門螺桿菌根治組的患者有7%發(fā)生了潰瘍，對(duì)照組有26%的患者發(fā)生潰瘍。因此，絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率為19%，提示根治性幽門螺桿菌每治療6例患者可預(yù)防1例潰瘍的發(fā)生。結(jié)論米索前列醇能預(yù)防潰瘍及其并發(fā)癥抑制胃酸分泌能降低潰瘍的發(fā)生率對(duì)短期服用者應(yīng)先根除幽門螺桿菌問題5：非甾體抗炎藥所致消化性潰瘍的治療米索前列醇抑酸劑根除幽門螺桿菌米索前列醇

Roth等RCT：用米索前列醇800ug/d，療程為8周，服用米索前列醇組的患者有67%的潰瘍有所減輕，對(duì)照組僅有26%的潰瘍有所減輕。絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率提示用米索前列醇每治療3例，能使1例患者的消化性潰瘍得到緩解。抑酸劑表10-6

噢美拉唑、米索前列醇與雷尼替丁在治療NSAIDs所致消化性潰瘍的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究概要試驗(yàn)結(jié)果噢美拉唑20mg,%米索前列醇800ug,%RBI(95%CI)NNT(95%CI)Hawkey,1998668周后潰瘍愈合76716%（-3-17）無(wú)差異任何原因退出試驗(yàn)1017RRR(95%CI)15(8-56)71%(13-160)Yeomans,1998658周后潰瘍愈合80雷尼替丁150mgbidRBI(95%CI)NNT(95%CI)6327%(11-46)6(5-11)任何原因退出試驗(yàn)1014RRR(95%CI)無(wú)差異27%(-29-59)注釋：RBI=絕對(duì)利益增加率;NNT=需要治療的例數(shù);RRR=絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率;95%CI=95%可信區(qū)間。數(shù)據(jù)來(lái)源于原文。根除幽門螺桿菌表10-7抗生素根除幽門螺桿菌治療NSAID相關(guān)消化性潰瘍與安慰劑比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

相關(guān)試驗(yàn)結(jié)局潰瘍類型試驗(yàn)組，%安慰機(jī)組，%

BianchiPorro,1996688周后潰瘍愈合DU(n=25)GU(n=45)867691*90*

Hawkey,1998708周后潰瘍愈合DU(n=40)GU(n=41)10072100100

Chan,1998698周后潰瘍愈合DU(n=97)GU(n=112)988810094

累計(jì)結(jié)果相關(guān)試驗(yàn)個(gè)數(shù)試驗(yàn)組，%安慰劑組，%RBR(95%CI)

?NNH(95%CI)

?8周后DU愈合396992%（-3-7）無(wú)差異8周后GU愈合3829413%（4-22）8（5-29）*沒使用安慰劑做對(duì)照?原文中數(shù)據(jù)的計(jì)算使用的是實(shí)際治療分析。DU=十二指腸潰瘍;GU=胃潰瘍,RBR=相對(duì)受益下降,NNH=出現(xiàn)1例負(fù)作用所治療的人數(shù),95%CI95%可信區(qū)間。結(jié)論治療NSAIDs患者消化性潰瘍有效方法是奧美拉唑20mg治療8周。藥物耐受性優(yōu)于米索前列醇對(duì)用抑酸藥治療NSAIDs所致消化性潰瘍患者，清除幽門螺桿菌無(wú)明顯益處，可能還有阻礙作用問題6：預(yù)防NSAIDs所致消化性潰瘍的復(fù)發(fā)米索前列醇抑酸劑根除幽門螺桿菌米索前列醇Agrawal等RCT：384名已治愈的NSAIDs相關(guān)性潰瘍患者，讓患者服用雙氯芬酸同時(shí)服米索前列醇或安慰劑。12個(gè)月后，服用米索前列醇組預(yù)防失敗率是15%，安慰劑組是31%。這相當(dāng)于使用米索前列醇治療12個(gè)月，每治療6例NSAIDs服用者可預(yù)防1例消化性潰瘍復(fù)發(fā)。預(yù)防長(zhǎng)期服用NSAID者的消化性潰瘍：制酸藥與安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)結(jié)果相關(guān)試驗(yàn)藥物種類劑量結(jié)果活性藥物,%安慰劑，%RRR(95%CI)NNT(95%CI)TenWolde,199673雷尼替丁300mgbid12個(gè)月后潰瘍復(fù)發(fā)308063%(-2-86)無(wú)差異Ekstrom,199672奧美拉唑20mgod3個(gè)月后潰瘍復(fù)發(fā)51776%（32-92）9（7-14）,199774法莫替丁40mgbd6個(gè)月后潰瘍復(fù)發(fā)265452%(13to74)4(3to14)注：RBI=相對(duì)受益增加率;NNT=1例患者顯效需治療的人數(shù);95%CI=95%的可信區(qū)間抑酸劑根除幽門螺桿菌TheHELP-NSAIDsstudy：經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，根治幽門螺桿菌對(duì)潰瘍的復(fù)發(fā)沒有影響，分配入治療組的病人的潰瘍復(fù)發(fā)率為44%，接受安慰劑組的病人的復(fù)發(fā)率為47%，兩組之間沒有明顯差異。結(jié)論P(yáng)PI能降低長(zhǎng)期服用NSAIDs者的潰瘍復(fù)發(fā)米索前列醇可作為PPI的替代品H2受體拮抗劑預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)有一定局限性無(wú)證據(jù)表明根除幽門螺桿菌能長(zhǎng)期預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)NSAIDs治療的建議證據(jù)等級(jí)1.需要NSAIDs治療的患者，首選布洛芬，應(yīng)從能顯效的最小劑量開始2A2.

NSAID引起消化性潰瘍合并癥的高危人群是：年齡﹥75歲、服用皮質(zhì)激素、有消化性潰瘍史及大量飲酒。高危人群應(yīng)考慮給予潰瘍的預(yù)防措施。2B3.潰瘍的初級(jí)預(yù)防應(yīng)使用米索前列醇，并應(yīng)告知患者它的胃腸道副作用。如果有米索前列醇禁忌癥或病人不能耐受其副作用，給病人服奧美拉唑。如果可能，有幽門螺桿菌感染時(shí)，在服用非甾體抗炎藥前行根治幽門螺桿菌治療。1A4.NSAID導(dǎo)致的消化性潰瘍應(yīng)給予奧美拉唑治療，療效與米索前列醇相當(dāng)。假如用奧美拉唑治療，根除幽門螺桿菌對(duì)潰瘍的治療沒有明顯療效。1A5.所有以前有消化性潰瘍的患者都有復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。如果患者需要繼續(xù)服用NSAID治療，應(yīng)同時(shí)服用奧美拉唑。米所前列醇及雷尼替丁對(duì)預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)有一定療效但不如奧美拉唑。根除幽門螺桿菌對(duì)預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)沒有作用。1ANSAIDs相關(guān)性潰瘍的初級(jí)及二級(jí)預(yù)防注：這些建議制定于最近發(fā)表的有關(guān)環(huán)氧化酶2抑制劑的可靠數(shù)據(jù)之前?？狗置谥委燁A(yù)防消化性潰瘍反復(fù)出血病例梗概下列問題應(yīng)特別予以考慮：根據(jù)內(nèi)鏡下的不同特征可以將病人再次發(fā)生消化性潰瘍出血的機(jī)率區(qū)分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)等級(jí)。消化性潰瘍?cè)俪鲅陌l(fā)生率在潰瘍床清潔的病人中小于4%，而在潰瘍床有扁平狀色素斑的病人則小于7%2,3。相反，如果沒有經(jīng)過(guò)內(nèi)鏡治療，85%的存在活動(dòng)性出血的潰瘍患者、50%有未出血的可見血管以及33%潰瘍底有血凝塊的潰瘍患者將會(huì)再次發(fā)生出血。H2RAs在消化性潰瘍出血患者中的研究PPI治療消化性潰瘍出血的研究MEDLINE和EMBASE搜索了1980-1999年間已發(fā)表的英語(yǔ)和非英語(yǔ)文獻(xiàn)。在EMBASE中，我們聯(lián)合了以下關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索，胃分泌抑制劑、消化性潰瘍、胃出血、隨機(jī)或大型臨床試驗(yàn)（stomachsecretioninhibitors,pepticulcer,stomachhemorrhage,andrandomormajorclinicalstudies.），共找到潛在性文獻(xiàn)34篇。在MEDLI