藥理學(xué)抗心力衰竭藥物

藥理學(xué)抗心力衰竭藥物概述充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF)也稱為慢性心功能不全，是一種多原因多癥狀的“超負(fù)荷心肌病”，作為多種心臟病的終末階段，CHF是指在有充分的靜脈回流下，心輸出量絕對或相對減少，不能滿足機(jī)體組織需要的一種病理狀態(tài)。第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天病因臨床癥狀

左心衰竭肺循環(huán)淤血右心衰竭體循環(huán)淤血第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及藥物分類功能變化：收縮力減弱心率加快前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加心臟收縮和舒張功能障礙結(jié)構(gòu)變化：心肌細(xì)胞凋亡（缺血、缺氧、能量產(chǎn)生障礙、過度牽張、鈣超載）心肌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）各種成分增多心肌肥厚與重構(gòu)第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心肌收縮力增強(qiáng)、血管收縮等。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活：血管收縮、心肌肥厚等(腎血流量減少，激活RAAS）其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化

二、神經(jīng)內(nèi)分泌變化第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天三、CHF時(shí)心肌腎上腺素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心肌β1受體下調(diào)：保護(hù)心臟免受過多的去甲腎上腺素之害。β1受體與興奮性Gs蛋白脫藕聯(lián)或減敏，心肌收縮功能障礙第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天四、治療CHF藥物分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥

（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利（2）血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥：氯沙坦等（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯利尿藥氫氯噻嗪、呋噻米等β受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等強(qiáng)心苷類藥地高辛等擴(kuò)血管藥硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等非苷類正性肌力藥米力農(nóng)、維司力農(nóng)等第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）希拉普利（cliazazapril）貝那普利（benazapril）培哚普利（peridopril）雷米普利（ramipril）福辛普利（fosinopril）

第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天治療CHF的作用機(jī)制降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷抑制心肌及血管重構(gòu)

AngⅡ及醛固酮是促進(jìn)心肌細(xì)胞增生、膠原含量增加，心肌間質(zhì)纖維化、導(dǎo)致心肌及血管重構(gòu)的主要因素。小劑量ACE抑制藥即可減少AngⅡ及醛固酮生成，防止和逆轉(zhuǎn)心肌及血管重構(gòu)。改善血流動(dòng)力學(xué)（1）血管阻力，心排出量，改善心臟的舒張功能（2）降低腎血管阻力，增加腎血流量降低交感神經(jīng)活性第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率?，F(xiàn)已與利尿藥一起作為治療CHF的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非ACE途徑(糜酶旁路）產(chǎn)生的AngⅡ，能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，降低CHF患者再住院率和病死率?？笴HF作用與ACEI類似，與ACEI合用可增強(qiáng)療效，常作為ACE抑制藥不耐受者的替代品。不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。藥物有：氯沙坦，維沙坦（又稱纈沙坦）二、AngⅡ受體（AT1受體)拮抗藥第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天三、抗醛固酮藥-螺內(nèi)酯醛固酮：保鈉排鉀成纖維細(xì)胞增殖心房、心室、大血管重構(gòu)；心肌攝取NE誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常，增加心衰時(shí)猝死的可能性螺內(nèi)酯(spironolacton)與ACEI合用：AngⅡ及醛固酮水平病死率、室性心律失常治療：CHF，與ACE抑制藥合用。第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)利尿藥【作用】

鈉、水排泄血容量心前負(fù)荷消除或緩解靜脈淤血及其所致的肺水腫和外周水腫，對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適宜?！緫?yīng)用】CHF

輕度：氫氯噻嗪中度：呋噻米（PO）或氫氯噻嗪和留鉀利尿藥合用重度：呋噻米（iv）

推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI及β受體阻斷藥【注意事項(xiàng)】1，劑量不宜過大；2.補(bǔ)鉀或合用留鉀利尿藥;3.可導(dǎo)致糖代謝紊亂和高脂血癥第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)β-受體阻斷藥（一）傳統(tǒng)理論：因β受體阻斷藥心肌收縮力加重心動(dòng)障礙；故一般禁用于心力衰竭；（二）新理論：

長期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提高攝血分?jǐn)?shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率，目前已被推薦為治療CHF的常規(guī)用藥，是CHF的治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天【治療CHF的作用機(jī)制】抗交感神經(jīng)作用拮抗交感活性阻斷β1受體，拮抗過量兒茶酚胺對心臟的毒性作用，避免心肌細(xì)胞壞死，改善心肌重構(gòu)。減少腎素釋放抑制RAAS系統(tǒng)，防止高濃度AngⅡ?qū)π呐K的損害，使心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，心臟后負(fù)荷進(jìn)一步減輕，心功能進(jìn)一步改善。第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天抗心律失常與抗心肌缺血：

β-受體阻斷藥具有明顯的抗心肌缺血及抗心律失常作用，這也是其降低CHF病死率和猝死的重要機(jī)制?？ňS地洛兼有阻斷α1受體、抗氧化等作用、表現(xiàn)出較全面的抗交感作用。第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】用于原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病所致的CHF。長期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。治療量應(yīng)從小劑量開始，并與強(qiáng)心苷合用。第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天【注意事項(xiàng)】正確選擇適應(yīng)癥，以擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好。長期應(yīng)用：3個(gè)月改善心功能，心功能改善與治療時(shí)間呈正相關(guān)。治療應(yīng)從小劑量開始。應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等。嚴(yán)重心動(dòng)過速，傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用。第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)強(qiáng)心苷類定義：是一類有強(qiáng)心作用的苷類化合物，由苷元和糖結(jié)合而成，代表藥物有洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、毛花苷丙(lanatoside)和毒毛花苷K(strophantinK)主要來源于植物毛花洋地黃和紫花洋地黃。第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天【體內(nèi)過程】第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】（一）對心臟的作用

1.正性肌力作用positiveinotropicaction

顯著加強(qiáng)衰竭心臟收縮力，增加心輸出量

（1）心肌纖維最大收縮速率，縮短收縮時(shí)間，心肌收縮敏捷，舒張期響度延長。（2）增強(qiáng)衰竭心肌收縮力，在增加心衰患者的心輸出量的同時(shí)，并不能增加心肌耗氧量，甚至使心急耗氧量有所降低。第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)心苷對心肌耗氧量的影響影響心肌耗氧量因素：心肌收縮力、心率、心室壁張力或心室容積心衰時(shí)：心肌收縮力心室容積擴(kuò)大心率用強(qiáng)心苷后：心肌收縮力耗氧量心臟內(nèi)殘余血量心室容積耗氧量心率耗氧量

耗氧量第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天【正性肌力作用機(jī)制及中毒機(jī)制】治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶

Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+

雙向交換Na+

外流、Ca2+內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)Ca2+

心肌收縮力中毒量強(qiáng)心苷強(qiáng)烈抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、

Ca2+，K+心肌細(xì)胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

心衰：

心肌收縮力心博出量交感N興奮，迷走N興奮心率

應(yīng)用強(qiáng)心苷后：

1.心肌收縮力心輸出量

迷走N興奮

心率

2.心肌對迷走N的敏感性

負(fù)性頻率作用negativechronotropicaction第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天心率心臟作功，耗O2舒張期延長，靜脈回心血量舒張期延長，心臟充分休息冠A血液灌注時(shí)間，心肌自身供血有利于心功能恢復(fù)第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天對傳導(dǎo)組織和心肌電生理影響表26-1強(qiáng)心苷對心肌電生理的影響自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天自律性（1）降低竇房結(jié)自律性：

迷走N活性K+

外流最大舒張電位下移自律性（2）提高浦氏纖維自律性：抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)K+

最大舒張電位上移自律性第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天傳導(dǎo)性(3)抑制房室結(jié)傳導(dǎo)：治療量迷走N活性，K+外流，抑制Ca2+內(nèi)流0相上升最大速率與幅度

傳導(dǎo)減慢；(4)加快心房傳導(dǎo)：興奮迷走N，K+外流最大舒張電位下移傳導(dǎo)加快。(5)抑制普肯野纖維傳導(dǎo)：抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)K+

最大舒張電位上移0相上升最大速率與幅度傳導(dǎo)減慢第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天有效不應(yīng)期(ERP)心房不應(yīng)期：迷走N活性K+外流

浦氏纖維不應(yīng)期：抑制Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)K+

K+外流減少ERP第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天對心電圖的影響治療量強(qiáng)心苷：

T波低平或倒置呈魚鉤狀；

P-R間期延長；

Q-T間期縮短；

P-P間期延長中毒量強(qiáng)心苷：可導(dǎo)致各種類型的心律失常，心電圖發(fā)生相應(yīng)的變化第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)作用興奮CTZ嘔吐興奮交感中樞快速型心律失常興奮腦干副交感神經(jīng)中樞心率、房室傳導(dǎo)中毒量第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（三）利尿作用腎血流、腎小球?yàn)V過功能直接抑制腎小管Na+-K+-ATP酶

，減少腎小管對Na+

的重吸收，促進(jìn)Na+和水排出。第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】慢性心功能不全：各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別。伴有房顫和心率加快的CHF效果最好

瓣膜病、風(fēng)心病、高血壓性心臟病，冠脈硬化性心臟病引起的心衰效果較好

對肺源性心臟病、活動(dòng)性心肌炎或嚴(yán)重心肌損傷，效果較差因心肌缺氧和能量產(chǎn)生障礙而療效差，且容易發(fā)生中毒。對擴(kuò)張型心肌病、心肌肥厚、舒張性心力衰竭患者療效較差。

第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天治療某些心律失常（1）心房纖顫（400-600次/min)atrialfibrillation

通過興奮迷走神經(jīng)或直接作用于房室結(jié)抑制房室傳導(dǎo)，增加房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)，使較多沖動(dòng)不能透過房室結(jié)到達(dá)心室，減慢心室頻率，增加心排出量，不能終止房顫發(fā)作。（2）心房撲動(dòng)（250-350次/min）atrialflutter

通過縮短心房的有效不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后在發(fā)揮治療房顫的作用。部分病例可恢復(fù)竇性節(jié)律。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速迷走神經(jīng)功能，降低心房的興奮性。隱匿性傳導(dǎo)：指來自心房的沖動(dòng)傳入房室結(jié)后，由于傳導(dǎo)衰減不能穿過房室結(jié)進(jìn)入心室而隱沒于房室結(jié)中，留下了不應(yīng)期，反而阻礙了沖動(dòng)的傳遞。第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)及防治】安全范圍小；個(gè)體差異大；誘發(fā)因素多。1.心臟毒性：最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)（1）快速型心律失常：室早，二三聯(lián)律，室速，室顫。原因是藥物抑制Na+-K+-ATP酶引起遲后除極。出現(xiàn)最早發(fā)生率最高的是室早。

為停藥質(zhì)征之一。（2）緩慢性心律失常：房室傳導(dǎo)阻滯與提高迷走神經(jīng)興奮性、高度抑制Na+-K+-ATP酶有關(guān)。竇性心動(dòng)過緩(<60bpm)因藥物抑制竇房結(jié)降低其自律性。為停藥質(zhì)征之一。第43頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2.胃腸道反應(yīng)：最常見的早期中毒癥狀，厭食、惡心，嘔吐，腹瀉。3.CNS反應(yīng)：頭痛，失眠，頭暈，疲乏，視覺異常停藥指征：

a視覺障礙：視力模糊，復(fù)視

b色覺障礙：黃視，綠視。為停藥質(zhì)征之一?！静涣挤磻?yīng)及防治】第44頁,共48頁，2024年2月25日，星期天【中毒的防治】（1）預(yù)防：注意避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。K+可與強(qiáng)心苷競爭心肌細(xì)胞膜上受體，Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔酶疾病因素：心肌缺氧、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。

識(shí)別中毒先兆，了解停藥指征如一定次數(shù)的室性

早搏、竇性心