藥物代謝動力學(xué)課件

藥物代謝動力學(xué)課件WhydoweneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動力學(xué)規(guī)律機(jī)體對藥物處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第二章第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散易化擴(kuò)散水溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散VitA、巴比妥水、乙醇、尿素葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)P-gp，MRP2等轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)PEPT1等轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)胞飲胞吐腦垂體后葉素鼻腔給藥腺體分泌及激素釋放第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物的被動轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶擴(kuò)散水溶擴(kuò)散易化擴(kuò)散水、乙醇、尿素VitA、巴比妥葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天簡單擴(kuò)散的特點(diǎn)

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天酸性藥

(Acidicdrug):

HA(分子型)

H++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HABH+=H++BKa=[H+][B]BH+體液pH酸性環(huán)境中堿性環(huán)境中非離子型多，脂溶性高，擴(kuò)散易。非離子型少，脂溶性低，擴(kuò)散難。非離子型多，脂溶性高，擴(kuò)散易。非離子型少，脂溶性低，擴(kuò)散難。藥物解離度對簡單擴(kuò)散的影響第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天某人過量服用苯巴比妥（弱酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+順濃度梯度，不耗能第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天主動轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1．吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸二、藥物的吸收及給藥途徑第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁某些藥物口服后首次通過腸壁或肝臟時(shí)，被其中的酶代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象。門靜脈首過效應(yīng)（Firstpasseffect）首過消除(Firstpasseliminaiton)第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管，不涉及吸收過程，作用快而強(qiáng)(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動擴(kuò)散＋過濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑。第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天6.鼻粘膜給藥7.口腔粘膜給藥

硝酸甘油舌下含服第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天影響吸收的因素1.藥物理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、解離度2.給藥途徑iv>吸入>ip>舌下>im>sc>po>直腸>經(jīng)皮第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2.分布

(Distribution)藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官的過程。第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率2.藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量3.組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎、甲狀腺4.體液的pH值和藥物的解離度5.特殊屏障(脂溶性高的藥物易通過）血腦屏障(blood-brainbarrier)

胎盤屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0細(xì)胞間液pH7.4cell第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPimportant第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)可逆性：結(jié)合后藥理活性暫時(shí)消失，結(jié)合物分子變大不能通過毛細(xì)管壁暫時(shí)“儲存”于血液中結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換能與內(nèi)源性代謝物競爭結(jié)合而發(fā)生置換具飽和性（Saturable）第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結(jié)合第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

I相反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解反應(yīng)或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性

或

結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝

酶專一性酶：膽堿酯酶、單胺氧化酶非專一性酶：細(xì)胞色素P450酶系（肝微粒體酶）第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥酶誘導(dǎo)(Induction)：提高肝微粒體酶活性。巴比妥類、利福平苯妥英鈉、卡馬西平、水合氯醛等。

導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制

(Inhibition)：別嘌呤、氯霉素、異煙肼、磺胺苯吡唑、西米替丁。第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天4.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Liver小腸排泄物門靜脈膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)膽道由膽汁排入十二指腸的藥物可從糞便排出體外，但也有藥物再經(jīng)腸粘膜上皮細(xì)胞吸收。經(jīng)門靜脈、肝臟重新進(jìn)入體循環(huán)的過程。第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第二章第二節(jié)藥物的速率過程第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見一、藥動學(xué)基本原理第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化

一級消除動力學(xué)(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-k0dC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一級消除動力學(xué)

T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關(guān)，為恒定值二、藥動學(xué)參數(shù)及基本計(jì)算方法第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天表觀分布容積(Volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd非體內(nèi)生理空間第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天血漿3L細(xì)胞間液11L細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6第43頁,共48頁，2024年2月25日，星期天意義：

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算達(dá)到期望血漿濃度時(shí)的用藥劑量：Vd=D/C第44頁,共48頁，2024年2月25日，星期天hrsPlasma