藥物制劑生物利用度及生物等效性評價

藥物制劑生物利用度及生物等效性評價一、生物利用度與生物等效性概念Bioavailability,BA:速率程度1.定義衡量藥物制劑中主藥成分進(jìn)入血液循環(huán)速率和程度的一種量度BA廣義狹義程度具體數(shù)值第2頁,共86頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共86頁，2024年2月25日，星期天基于與已有上市的相應(yīng)的同種類型制劑的比較。是指兩個不同的制劑（但其成分、制劑的類型相同）的吸收速率和程度統(tǒng)計學(xué)上的比較。仿制與被仿制在一定的概率水平上，仿制制劑與被仿制的制劑相應(yīng)的藥代動力學(xué)參數(shù)的差異是否在規(guī)定的允許范圍內(nèi)。生物等效性：Bioequivalence，BE第4頁,共86頁，2024年2月25日，星期天藥物制劑生物等效性評價：目的：替代臨床風(fēng)險評價藥物必須經(jīng)過吸收后進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)作用部位，則如果兩制劑血藥濃度（暴露）等效，療效和不良反應(yīng)亦等效理論基礎(chǔ)：藥物療效，毒性與藥物濃度相關(guān)第5頁,共86頁，2024年2月25日，星期天3.主要參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）血藥濃度達(dá)峰時間（Timetoreachpeak,Tmax）血漿藥物峰濃度（peakconcentration,Cmax）Exposureparameters

AUCCmax第6頁,共86頁，2024年2月25日，星期天生物利用度

絕對生物利用度

相對生物利用度絕對生物利用度是指吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的藥量占總給藥劑量的分?jǐn)?shù)。相生物利用度是一種受試制劑與已知的參比制劑的吸收分?jǐn)?shù)的比較。3.生物利用度分類第7頁,共86頁，2024年2月25日，星期天測定方法在同一受試者中不同的時期進(jìn)行靜脈注射和血管外途徑給藥，測定血藥濃度，計算AUC。以靜脈注射給藥為100%，比較兩種給藥途徑的AUC即得絕對生物利用度F在同一受試者中不同的時期分別兩種制劑后，測定血藥濃度，計算AUC。受試制劑和參比制劑的AUC的比即為相對生物利用度F測定原理兩種給藥途徑，藥物的分布和消除性質(zhì)不變絕對生物利用度相對生物利用度第8頁,共86頁，2024年2月25日，星期天4.影響生物利用度的因素生理因素

制劑因素藥物因素藥物-腸道相互作用BiopharmaceuticsClassificationSystemBCS第9頁,共86頁，2024年2月25日，星期天BiopharmaceuticsClassificationSystem：BCSIntestinalPermeabilityPe

GastrointestinalsolubilityHighPeHighsolubility第10頁,共86頁，2024年2月25日，星期天HighPe:HighPe:afractionabsorbed(fa)followingoraladministration≥0.9or0.85(dependingonregulatoryagency)Thehighestclinicaldoseisdissolvedin250mLbufferorotheraqueousmediaatpH1to7.5.Highsolubility:第11頁,共86頁，2024年2月25日，星期天BiopharmaceuticsClassificationSystem:BCS第12頁,共86頁，2024年2月25日，星期天130compoundscategorizedbyBCSclass第13頁,共86頁，2024年2月25日，星期天TheBCSrequiresthetestdrugproducttoshowin-vitrodissolutionprofilesimilarityversusthecomparatorinthreedissolutionmedia.Forimmediate-releaseClassIdrugproducts,dissolutioninHCl-solutionorsimulatedgastricfluid(SGF),pH4.5buffer,andpH6.8bufferorsimulatedintestinalfluid(SIF)mustbecomplete(>85%)within30min.

第14頁,共86頁，2024年2月25日，星期天

Elimination

pathwaydifferencesforClass1

andClass2drugsversusClass3andClass4drugs,combined

withtheinherentdifficultyinquantifyingthepercentofdrug

absorbedinhumansatalevelof90%,

BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem(BDDCS)第15頁,共86頁，2024年2月25日，星期天BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem(BDDCS)第16頁,共86頁，2024年2月25日，星期天“extensivemetabolism”definedas≥70%metabolismofanoraldoseinvivoinhumans

“poormetabolism”bedefinedas≥50%ofthedosebeexcretedunchanged第17頁,共86頁，2024年2月25日，星期天168compoundscategorizedbyBDDCSclass第18頁,共86頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共86頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共86頁，2024年2月25日，星期天二、生物利用度及生物等效性試驗原則和方法1.受試者的選擇

入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)知情同意醫(yī)學(xué)倫理通常健康男性特殊人群第21頁,共86頁，2024年2月25日，星期天2。受試者的例數(shù)

一般要求18-24例

對于個體差異大的制劑，受試者的例數(shù)應(yīng)相應(yīng)增加

例數(shù)取決于受試制劑與參比制劑的參數(shù)均數(shù)值?（=(

T-

R)/

R

100%），隨機誤差的變異CV(=SQRT(MSe)/

R

100%,MSe為誤差的均方)和等效限

以及功效（1-

）和顯著性水平

大小

第22頁,共86頁，2024年2月25日，星期天生物等效性評價的雙交叉試驗樣本例數(shù)要求，

=5%，

=

20%

R第23頁,共86頁，2024年2月25日，星期天3.參比制劑選擇絕對生物利用度：靜脈注射劑為參比制劑

相對生物利用度生物等效性評價被仿制制劑第24頁,共86頁，2024年2月25日，星期天4、試驗設(shè)計受試者分組自身對照？

雙交叉two-periodcrossover

清洗期,wash-out時間間隔第25頁,共86頁，2024年2月25日，星期天5．取樣點的設(shè)計

原則：反映完整的的血藥濃度-時間曲線應(yīng)：吸收相、平衡相和消除相合理布點吸收相平衡相消除相2-3個取樣點

2-3個取樣點

4-5個取樣點

10-11個取樣點？最后點時間3個半衰期或峰濃度1/10第26頁,共86頁，2024年2月25日，星期天6.服藥方式空腹/禁食？飲水量進(jìn)食時間/飲食標(biāo)準(zhǔn)飲料？體位特殊要求飲食影響第27頁,共86頁，2024年2月25日，星期天7.臨床觀察I期臨床觀察室臨床試驗規(guī)范GoodClinicalProcedure，GCP

1997年7月23日正式頒布了《藥物臨床試驗管理規(guī)范》知情同意原則、尊重原則、有利原則、公正原則和保密原則臨床醫(yī)生的監(jiān)護(hù)之下，隨時觀察和記錄受試者的耐受性和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況第28頁,共86頁，2024年2月25日，星期天GCP規(guī)定凡涉及到與人相關(guān)的試驗包括藥物在人體中藥物代謝動力學(xué)研究均必須嚴(yán)格按照GCP規(guī)定執(zhí)行，以確保試驗在科學(xué)和倫理方面均符合要求

1.確保受試者的權(quán)益和隱私不受損害2.確保研究結(jié)果精確、可信。目的

第29頁,共86頁，2024年2月25日，星期天赫爾辛基宣言

人體生物醫(yī)學(xué)研究的國際性道德指南1)赫爾辛基宣言與中國藥物臨床試驗管理規(guī)范赫爾辛基宣言在第18屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（赫爾辛基，芬蘭，1964年6月）采用，并在下列聯(lián)合大會中進(jìn)行了修訂：第29屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（東京，日本，1975年10月），第35屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（威尼斯，意大利，1983年10月），第41屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（香港，中國，1989年9月），第48屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（西索莫塞特，南非，1996年10月），第52屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（愛丁堡，蘇格蘭，2000年10月），第53屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（華盛頓，美國，2002年），第55屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（東京，日本，2004年），第59屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（首爾，韓國，2008年10月）和第64屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（福塔萊薩，巴西，2013年10月）。現(xiàn)今的赫爾辛基宣言有37條。《赫爾辛基宣言》應(yīng)作整體解讀，它的每條款均存在一定的關(guān)聯(lián)。第30頁,共86頁，2024年2月25日，星期天前言1．世界醫(yī)學(xué)會制訂了《赫爾辛基宣言》，作為涉及人的醫(yī)學(xué)研究倫理原則。涉及人醫(yī)學(xué)研究包括利用可鑒定人體材料和數(shù)據(jù)所進(jìn)行的研究。2.雖然宣言主要以醫(yī)生為對象，但世界醫(yī)學(xué)會鼓勵參與涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究的其他人遵守這些原則。第31頁,共86頁，2024年2月25日，星期天2)臨床藥物代謝動力學(xué)研究；臨床試驗范疇，必須遵守赫爾辛基宣言中道德規(guī)范要求。《中國藥物臨床試驗管理規(guī)范》（即中國的GCP）共十三章，六十六條。人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。參加臨床試驗的各方都必須充分了解和遵循這些原則,并遵守中國有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)。著重強調(diào)了對受試者的權(quán)益保護(hù)，如必須有專業(yè)人員和非專業(yè)人員組成的倫理委員會對試驗方案進(jìn)行審閱和批復(fù)，保證試驗參加人員，試驗方案，受試者的選用及報酬/補償?shù)暮侠硇?；受試者在試驗前必須簽訂知情同意書等。對試驗研究者的職?zé)與資質(zhì)、申辦者的職責(zé)、監(jiān)視員、數(shù)據(jù)記錄、處理、臨床試驗的質(zhì)量保證等均作了具體要求。中國GCP第32頁,共86頁，2024年2月25日，星期天(1)知情同意與知情同意書

臨床藥物代謝動力學(xué)涉及到人體實驗，所有受試者必須對參與試驗的內(nèi)容、目的、可能存在的風(fēng)險等有知情，并在自愿的前提下簽約知情同意書。臨床試驗中保證受試者權(quán)益的主要措施之一就是知情同意。知情同意書（informedconsentform）是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。3)文件第33頁,共86頁，2024年2月25日，星期天知情同意書內(nèi)容

試驗?zāi)康?/p>

試驗的過程

可能的收益和可能發(fā)生的風(fēng)險

參加試驗應(yīng)是自愿的個人資料/隱私的保密損害的治療和保險賠付等補償

第34頁,共86頁，2024年2月25日，星期天簽署知情同意書須注意的原則

(1)知情同意書的語言和文字原則上必須用受試者的母語，并以深入淺出、通俗易懂的文字書寫，盡量避免使用專業(yè)術(shù)語，使受試者真正確實"知情

(2)知情同意書的簽署絕大多數(shù)情況下應(yīng)由受試者本人簽字，或由其合法監(jiān)護(hù)人簽字(3)知情同意書的修改研究者及申辦者均無權(quán)修改已經(jīng)倫理委員會審核批準(zhǔn)的知情同意書，如必須作修改，則應(yīng)再次報請倫理委員會審批

第35頁,共86頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)學(xué)倫理委員會及批準(zhǔn)5人以上，醫(yī)學(xué)專家、非醫(yī)人士、外單位人員、法律人員，性別比例合適

，經(jīng)過培訓(xùn)任務(wù)：審查研究方案，研究者和申辦者的資質(zhì)，研究方案是否體現(xiàn)科學(xué)合理，風(fēng)險是否降到最低，受試者的利益是否達(dá)到保證等，是否存在違背醫(yī)學(xué)倫理問題。監(jiān)督試驗過程

第36頁,共86頁，2024年2月25日，星期天8.數(shù)據(jù)分析

藥代動力學(xué)參數(shù)求算

9.生物利用度比較方法和生物等效評價血藥濃度數(shù)據(jù)尿藥濃度數(shù)據(jù)

代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù)

藥理效應(yīng)法

第37頁,共86頁，2024年2月25日，星期天三、生物等效性評價的統(tǒng)計學(xué)方法藥物制劑的生物等效性評價實際上是一個統(tǒng)計學(xué)概念。受試制劑在多大的程度上可以代替參比制劑，受試制劑與參比制劑存在一定的差異，但確保安全性和有效性相當(dāng)?shù)目山邮茏畲笤试S范圍是多少第38頁,共86頁，2024年2月25日，星期天臨床有關(guān)新藥評價術(shù)語非劣效性檢驗（noninferiority)

優(yōu)效性(superiority)等效性(equivalence)

第39頁,共86頁，2024年2月25日，星期天非劣效性試驗noninferiority)

指主要研究目的是顯示對試驗藥的反應(yīng),在臨床意義上不差于(非劣于)對照藥的試驗優(yōu)效性檢驗(superiority)

優(yōu)效性試驗指主要研究目的是顯示所研究的藥物反應(yīng)優(yōu)于對比制劑的試驗。第40頁,共86頁，2024年2月25日，星期天等效性檢驗(equivalence)

2種處理的反應(yīng)間差異的大小,在臨床上并無重要性的試驗,真正的差異是在臨床上可以接受的等效的范圍內(nèi)。T：試驗治療組,指試驗組效應(yīng)參數(shù)的均數(shù)或率S：標(biāo)準(zhǔn)治療組,指對照組效應(yīng)參數(shù)的均數(shù)或率

=

臨界值。第41頁,共86頁，2024年2月25日，星期天檢驗假設(shè)無效假設(shè)（H0）和備選假設(shè)H1檢驗水準(zhǔn)

非劣效性試驗H0：T-S≤-

H1：T-S〉-

若p<

,則H0被拒絕,可推論T非劣效于S第42頁,共86頁，2024年2月25日，星期天等效性試驗twoone-sidestestH10:T-S≤-;H1a:T-S>-

H20:T-S≥;H2a:T-S<若p1<

/2,p2</2

同時成立,則兩個無效假設(shè)均被拒絕,可推論T與S具有等效性。第43頁,共86頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)效性檢驗H0:T-S≥;H1:T-S<若p<

,則H0被拒絕,可推論T優(yōu)效于S第44頁,共86頁，2024年2月25日，星期天檢驗統(tǒng)計量記d為T組樣本效應(yīng)值減去S組樣本效應(yīng)值的差值,Sd為d的標(biāo)準(zhǔn)誤，Z為統(tǒng)計量第45頁,共86頁，2024年2月25日，星期天藥物制劑的生物等效性評價1。雙單側(cè)t檢驗（twoone-sidettest)

或H1

H0

1和

2由主管部門規(guī)定，通常取

1=-0.2

R,

2=0.2

R

用xT和xR近似代替

T和

R

。第46頁,共86頁，2024年2月25日，星期天統(tǒng)計量t

則接受兩制劑生物等效的假設(shè)

s為誤差項的均方平方根

α=0.05

權(quán)威規(guī)定同時發(fā)生t1和t2服從自由度為

（

=n-2）的t分布，臨界值為t1-(

)第47頁,共86頁，2024年2月25日，星期天MSe??試驗：交叉試驗設(shè)計的方差分析藥間差異個體間差異周期間誤差項AUC非正態(tài)性Cmax對數(shù)轉(zhuǎn)換x=ln(X)第48頁,共86頁，2024年2月25日，星期天等效界定AUC和Cmax有所不同

1=-0.2

RAUC

2=0.25

RCmax

1=-0.3

R

2=0.43

R第49頁,共86頁，2024年2月25日，星期天AUCCmax第50頁,共86頁，2024年2月25日，星期天實例受試者單劑量口服200mg氟康唑后主要的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

第51頁,共86頁，2024年2月25日，星期天AUC0-τ自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后方差分析

方差分析顯示，兩制劑間、周期間無顯著差異，但個體間存在顯著差異（p<0.01）

第52頁,共86頁，2024年2月25日，星期天,n=20t1-0.05(18)=1.73

=18t1-0.05(18)=1.73第53頁,共86頁，2024年2月25日，星期天Cmax第54頁,共86頁，2024年2月25日，星期天同時大于t1-0.05(18)=1.73

Cmax生物等效第55頁,共86頁，2024年2月25日，星期天2.(1-2α)%置信區(qū)間法α=0.05

落在置信區(qū)間內(nèi)，可以認(rèn)為兩制劑生物等效

第56頁,共86頁，2024年2月25日，星期天如果R的(1-2α）%置信區(qū)間在規(guī)定的范圍內(nèi)，認(rèn)為生物等效

AUC[0.8~1.25]Cmax[0.7~1.43]第57頁,共86頁，2024年2月25日，星期天實例AUC第58頁,共86頁，2024年2月25日，星期天=0.9778～1.0768=97.78%～107.68%.在規(guī)定的80%～125%之間，兩制劑生物等效

注意：對數(shù)換算問題第59頁,共86頁，2024年2月25日，星期天Cmax第60頁,共86頁，2024年2月25日，星期天Tmax檢驗Tmax而言，由于分布特性未知，非參數(shù)法（Wilcoxon）方法假設(shè)在n個受試者中，第i個受試者服用兩種制劑后的參數(shù)分別為xTi和xRi,其差值di=xTi-xRi。

第61頁,共86頁，2024年2月25日，星期天1。將di按其絕對值大小排列，依次標(biāo)注1，2，3,…作為序值。2。在序值前按差值的正負(fù)標(biāo)上正負(fù)好。3。當(dāng)差值相同時，取平均序值，差值為0時，正負(fù)各取0.5。4。計算正負(fù)序值和（S+,S-）,取較小的序值和，記為S=min(S+.S-)。根據(jù)α和n具體值,查Wilcoxon表，得到Sα,如果S<Sα,則認(rèn)為兩制劑為顯著差異第62頁,共86頁，2024年2月25日，星期天第63頁,共86頁，2024年2月25日，星期天評價AUC雙單側(cè)t檢驗同時成立90%置信區(qū)間法R90%置信區(qū)間[80%，125%]Cmax雙單側(cè)t檢驗同時成立90%置信區(qū)間法R90%置信區(qū)間[70%，143%]方差分析：劑間、周期間差異無顯著意義（p>0.05)S>Sα,兩制劑間無顯著差異

TmaxWilcoxon方法同時滿足上述條件第64頁,共86頁，2024年2月25日，星期天四、緩控釋制劑的生物等效性評價緩控釋制劑如何證明緩控釋制劑研究內(nèi)容單劑量吸收程度生物等效，緩控釋多劑量達(dá)到穩(wěn)態(tài)的速率以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度和波動情況

飲食的影響第65頁,共86頁，2024年2月25日，星期天研究過程參比制劑

常釋制劑緩控釋制劑多劑量給藥方案：臨床擬定方案多劑量研究采血：如何證明穩(wěn)態(tài)？時辰問題？穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線？第66頁,共86頁，2024年2月25日，星期天評價參比制劑為同類型緩控釋制劑生物等效分析包括：吸收程度，吸收速率，達(dá)穩(wěn)態(tài)時間，穩(wěn)態(tài)血藥濃度、波動性等參比制劑為常釋制劑吸收程度生物等效緩控釋特征吸收速度：峰時間/峰濃度維持時間，波動性，穩(wěn)態(tài)峰濃度，谷濃度等第67頁,共86頁，2024年2月25日，星期天飲食對藥物代謝動力學(xué)的影響高脂飲食對緩控釋制劑吸收程度和速率的影響目的？三周期、三種處理的交叉實驗設(shè)計

第68頁,共86頁，2024年2月25日，星期天處理1：進(jìn)食高脂飲食后服用受試制劑；處理2：進(jìn)食高脂飲食后服用參比制劑；處理3：空腹服用受試制劑；

空腹給藥與進(jìn)食后給藥的AUC和Cmax的差異，不超過20%，則食物的效應(yīng)可以忽略不計。制劑安全性？第69頁,共86頁，2024年2月25日，星期天評價參比制劑：緩控釋制劑等效性評價：吸收程度，速度，穩(wěn)態(tài)濃度，波動性參比制劑：常釋制劑吸收程度生物等效緩控釋特征指標(biāo)第70頁,共86頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)外相關(guān)性分析吸收曲線

1。Wanger-Nelson方法單室模型藥物累積吸收分?jǐn)?shù)時間曲線

藥物待吸收分?jǐn)?shù)時間曲線

第71頁,共86頁，2024年2月25日，星期天藥物的吸收性質(zhì)

估算藥物在某時間的吸收分?jǐn)?shù)和待吸收分?jǐn)?shù)

累積吸收分?jǐn)?shù)與制劑的體外累積釋放關(guān)系曲線，進(jìn)行體內(nèi)外的相關(guān)性研究。

意義？第72頁,共86頁，2024年2月25日，星期天不同吸收特性藥物的待吸收分?jǐn)?shù)與時間關(guān)系曲線第73頁,共86頁，2024年2月25日，星期天K=0.278