藥物流行病學(xué)

藥物流行病學(xué)藥物流行病學(xué)Pharmacoepidemiology第2頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

藥物流行病學(xué)是近些年來由臨床藥理學(xué)與流行病學(xué)兩個學(xué)科相互滲透、延伸而發(fā)展起來的新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，也是流行病學(xué)的一個新分支。它是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用科學(xué)

前言第4頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

藥物流行病學(xué)最初主要關(guān)注藥物不良反應(yīng)，但近些年來研究領(lǐng)域不斷擴大，如從不良反應(yīng)監(jiān)測擴大到不良事件監(jiān)測，從強調(diào)藥物利用擴大到研究有益的藥物效應(yīng)，以及藥物療效的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價、生命質(zhì)量評價和meta分析等，藥物流行病學(xué)研究設(shè)計除了可以提高上市前臨床試驗的質(zhì)量，更多的是用于上市后研究，如補充上市前研究中未獲得的信息，獲得上市前研究不可能得到的新信息第5頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用流行病學(xué)的各種研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和實驗性研究。尤其在上市后監(jiān)測和重大藥害事件的調(diào)查中，可以靈活運用多種流行病學(xué)研究方法確定藥物與不良結(jié)局的關(guān)系。評價時應(yīng)當(dāng)遵循藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評價的準(zhǔn)則，同時要充分注意藥物流行病學(xué)研究的特殊性第6頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述一ADR的危害性二定義三用途第7頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一ADR的危害性（一）藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）定義

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)分類A類反應(yīng)

與劑量有關(guān)，可預(yù)測B類反應(yīng)

與常規(guī)的藥理作用和劑量無關(guān)，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應(yīng)等機制，難以預(yù)測

第8頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一ADR的危害性（二）

ADR危害上世紀(jì)國外曾發(fā)生16起重大藥害事件，累計死亡2萬余人，傷殘萬余人美國近期meta分析表明，住院患者中6.7%發(fā)生嚴(yán)重ADR，0.32%為致死性ADR，由此推算全美國每年有220萬住院病人發(fā)生嚴(yán)重ADR，10.6萬人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我國約有5000萬～8000萬殘疾人，1/3為聽力殘疾，其致聾原因60％～80％與使用過氨基甙類抗生素有關(guān)第9頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共64頁，2024年2月25日，星期天反應(yīng)停海豹樣畸形第11頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二硝基酚白內(nèi)障第12頁,共64頁，2024年2月25日，星期天乙烯雌酚陰道腺癌第13頁,共64頁，2024年2月25日，星期天過氨基甙類抗生素

耳聾第14頁,共64頁，2024年2月25日，星期天藥品不良反應(yīng)的危害美國1966-1996年的39項前瞻性研究的meta分析表明，住院病人嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)ADR占6.7%，致死ADR為0.32%；全美國每年有220萬住院病人發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，10.6萬人因此死亡。藥源性死亡高居美國人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)和肺部疾病。第15頁,共64頁，2024年2月25日，星期天藥品不良反應(yīng)的危害我國有5000~8000萬殘疾人1/3為聽力殘疾致聾原因的60%~80%與使用氨基苷類抗生素有關(guān)烏魯木齊常駐人口311萬第16頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二藥物流行病學(xué)的定義應(yīng)用流行病學(xué)的知識、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)(療效和不良反應(yīng))及其利用(Porta&Hartzema，1987)研究人群中與藥物有關(guān)的事件的分布及其決定因素，以進(jìn)行有效的藥物治療(Last1988)應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用科學(xué)（中國，1995）第17頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三藥物流行病學(xué)用途（1）提高上市前臨床試驗的質(zhì)量主要用于上市后研究

1.補充上市前研究中未獲得的信息

2.獲得上市前研究不可能得到的新信息

第18頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.補充上市前研究中未獲得的信息

(1)確定ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率 (2)了解藥物對特殊的人群組的作用 (3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響 (4)比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物2.獲得上市前研究不可能得到的新信息

（1）發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，并用流行病學(xué)的方法加以驗證 (2)了解人群中藥物利用的情況 (3)衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價三藥物流行病學(xué)用途（2）第19頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)藥物流行學(xué)的研究方法一描述性研究二分析性研究三實驗性研究第20頁,共64頁，2024年2月25日，星期天分類病例報告生態(tài)學(xué)研究縱向研究（ADR監(jiān)測）橫斷面研究一描述性研究第21頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

病例報告

藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)初次報道多來自醫(yī)生的病例報告

特點病例報告沒有對照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系的確定一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導(dǎo)致偏性結(jié)論對藥物與ADR或DID（藥源性疾?。┑穆?lián)系，在個體水平很難探測→病例報告的作用較小第22頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

生態(tài)學(xué)研究原理描述某種疾病和具有某些特征者（例如服用某種藥物者）在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索

舉例

圖1，可見反應(yīng)停從上市，銷售量達(dá)到高峰，直到從市場上撤除，兩年中的銷售曲線與短肢畸形發(fā)病及其消長情況相一致，并且二者剛好相隔一個孕期，因此提示反應(yīng)停可能是導(dǎo)致短肢畸形的原因

第23頁,共64頁，2024年2月25日，星期天圖1反應(yīng)停與短肢畸形的生態(tài)趨勢研究

第24頁,共64頁，2024年2月25日，星期天ADR監(jiān)測常用方法自愿報告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務(wù)性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）速報制度（expeditedreporting）藥物流行病學(xué)研究方法（pharmacoepidemiology)第25頁,共64頁，2024年2月25日，星期天ADR監(jiān)測《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》在線上報

適用對象：境內(nèi)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)、各級專業(yè)機構(gòu)。上報要求：一般（一個季度）－－監(jiān)測期內(nèi)

一個季度

新的、嚴(yán)重（15日）或

死亡（及時）

進(jìn)口藥品境外新的、嚴(yán)重（一個月）基層單位省級中心3日國家中心群體事件典型病例（及時）第26頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共64頁，2024年2月25日，星期天橫斷面研究研究在特定時間與特定范圍人群中的藥物與相關(guān)事件的關(guān)系研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調(diào)查藥物利用研究中的應(yīng)用：了解某人群藥物使用的特點，如二周用藥調(diào)查；研究醫(yī)生處方習(xí)慣的藥物利用回顧研究等第32頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二分析性研究分類病例對照研究隊列研究第34頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

病例對照研究(1)

原理研究ADR時，將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小

范例孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌第35頁,共64頁，2024年2月25日，星期天表2反應(yīng)停與短肢畸形的病例對照研究服用反應(yīng)停病例組母親對照組母親有12（a）2（b）

無38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）

OR=13.9第36頁,共64頁，2024年2月25日，星期天表3口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）關(guān)系的病例對照研究結(jié)果病例(MI)對照合計服OC

39

24

63

未服OC

114

154

268

合計153

178

331

OR=2.20

ORMH=2.79

第37頁,共64頁，2024年2月25日，星期天表4母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌第38頁,共64頁，2024年2月25日，星期天病例對照研究（2）--病例病例的定義對患病部位、病理類型、診斷標(biāo)準(zhǔn)等有統(tǒng)一、明確的規(guī)定對病人的外部特征，如年齡、性別、職業(yè)、居住地等有明確限定病例的選擇現(xiàn)患病例對ADR研究可能更適用隨著ADR監(jiān)測系統(tǒng)的完善，新發(fā)病例作為研究對象才能實現(xiàn)病例的來源醫(yī)院、門診的病案、出院記錄中獲得病例疾病監(jiān)測資料或普查抽查的人群資料中獲得第39頁,共64頁，2024年2月25日，星期天病例對照研究（3）—對照對照選擇是研究成敗的關(guān)鍵；對照指不患有所研究的疾病，而且其它條件盡可能與病例組相同的人群ADR研究中對照不應(yīng)當(dāng)有可能使用某種懷疑的藥物的疾病。如研究水楊酸制劑和Reye綜合癥的關(guān)系，應(yīng)當(dāng)排除那些因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其它風(fēng)濕性疾病而入院的兒童第40頁,共64頁，2024年2月25日，星期天隊列研究

原理追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)舉例氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察第41頁,共64頁，2024年2月25日，星期天氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察研究對象

研究現(xiàn)場選擇8家北京市藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測信息服務(wù)網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院

病例來源2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無關(guān)的原因死亡或提前出院的病人第42頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

研究的內(nèi)容

不良反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素

合理性用藥

經(jīng)濟學(xué)評價研究方法

采用多中心、前瞻性的調(diào)查，與定性調(diào)查相結(jié)合資料收集與評價研究的質(zhì)量控制第43頁,共64頁，2024年2月25日，星期天主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）第44頁,共64頁，2024年2月25日，星期天主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）第45頁,共64頁，2024年2月25日，星期天ADR的處理與轉(zhuǎn)歸

兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無顯著性（P>0.05）兩組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P<0.05）兩組中ADR的轉(zhuǎn)歸均為治愈或好轉(zhuǎn)，兩組間無顯著性差異（P>0.05）第46頁,共64頁，2024年2月25日，星期天ADR影響因素影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥種類數(shù)影響左氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有第47頁,共64頁，2024年2月25日，星期天用藥合理性評價

第48頁,共64頁，2024年2月25日，星期天ADR的經(jīng)濟學(xué)評價處理ADR的直接成本測算合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理成本比較兩藥合理用藥與ADR降低后的凈成本比較第49頁,共64頁，2024年2月25日，星期天從衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)上講，由于藥品價格較高和臨床不合理用藥，致使左氧氟沙星組抗菌藥物成本高于氧氟沙星組

減少部分不合理用藥因素就可能減輕較大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)實行藥品統(tǒng)一招標(biāo)可以在一定程度上降低藥品價格，從而減輕患者和社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)第50頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三實驗性研究定義原理模式圖例用途主要類型第51頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.定義

將人群隨機分為實驗與對照兩組，將研究者所控制的措施給予實驗人群組后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果2.原理模式

給干預(yù)隨機隨訪

研究對象兩組疾病頻率分成比較無干預(yù)對照組實驗組第52頁,共64頁，2024年2月25日，星期天3.用途

(1)新藥、新療法或新制劑的效果評價(2)預(yù)防措施效果的評價(3)驗證各類病因假說，進(jìn)行因果探討(4)醫(yī)療保健措施的評價4.主要類型

臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預(yù)試驗第53頁,共64頁，2024年2月25日，星期天臨床試驗的特點以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進(jìn)行多稱為治療性試驗應(yīng)盡可能用盲法隨機分配治療措施分配的治療不依從，應(yīng)當(dāng)測量其程度與原因如果研究的疾病沒有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較第54頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

臨床試驗的分類

上市前臨床試驗

I期：通過耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、分布和排泄的規(guī)律。通常在20-80個志愿者身上進(jìn)行

II期：在一小部分特定病例中，有對照的情況下進(jìn)行,進(jìn)一步確定此藥的安全性與有效性;通常不超過200人

III期：在例數(shù)較多的病例中進(jìn)行，由臨床醫(yī)生主持,隨機化;目的在于評價藥物的安全性、有效性及最佳劑量。一般需要幾百或幾千人

上市后臨床試驗

IV期(上市后監(jiān)測)：進(jìn)一步觀察療效，監(jiān)測副作用第55頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一ADR因果關(guān)系評價準(zhǔn)則二因果關(guān)系評價方法第三節(jié)ADR因果關(guān)系評價第56頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一ADR因果關(guān)系評價準(zhǔn)則時間方面的聯(lián)系用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系是否具有聯(lián)系的一貫性反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型聯(lián)系的特異性停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕聯(lián)系強度再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)有否其它原因或混雜因素反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展、其它治療措施來解釋第57頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二ADR因果關(guān)系評價方法

Karch和Lasagna評定方法因果關(guān)系的確實程度分為肯定很可能可能條件可疑第58頁,共64頁，2024年2月25日，星期天肯定很可能可能條件可疑時間順序合理與已知的ADR相符停藥后反應(yīng)停止重新用藥反應(yīng)再現(xiàn)時間順序合理與已知的ADR相符停藥后反應(yīng)停止無法用病人疾病來合理解釋時間順序合理與已知的ADR相符患者疾病或其它治療也可造成這樣的結(jié)果時間順序合理與已知的ADR相符不能合理地以患者疾病來解釋不符合前述各項標(biāo)準(zhǔn)ADR因果關(guān)系評定的五級標(biāo)準(zhǔn)(Karch和Lasagna評定方法)第59