癌癥治療發(fā)展史-西醫(yī)研究癌癥200年歷史

癌癥治療發(fā)展史-西醫(yī)研究癌癥

200年歷史

癌癥治療發(fā)展史，西醫(yī)研究癌癥200年歷史

文森特?T?德維塔等美國(guó)紐黑文市耶魯大學(xué)

|醫(yī)學(xué)院臂魯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院耶整合癌癥

與斯米洛癌癥

自《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《雜志》）

創(chuàng)刊200年來(lái)，癌癥已從黑匣變成了藍(lán)圖。在

《雜志》出版的第1個(gè)世紀(jì)期間，執(zhí)業(yè)醫(yī)師可觀(guān)

察、衡量和檢測(cè)腫瘤，但幾乎沒(méi)有方法研究癌

細(xì)胞內(nèi)的工作情況。一些敏銳的觀(guān)察者走在他

們所在時(shí)代的前頭，包括魯?shù)婪?菲爾紹，他

得益于顯微鏡，于1863年推斷了癌癥的細(xì)胞起

源1,還有斯蒂芬?佩吉特，他在1889年聰明

地想出轉(zhuǎn)移性疾病的種子和土壤假說(shuō)2,這一理

論一直沿用至今（表1）。其他重要進(jìn)展包括

1911年佩頓?勞斯發(fā)現(xiàn)禽腫瘤的病毒原因3和

1914年西奧多?博韋里提出癌癥可由染色體

突變觸發(fā)4。

但黑盒的蓋子一直沒(méi)有真正被打開(kāi)，直到

1944年，當(dāng)時(shí)洛克菲勒大學(xué)的一名退休科學(xué)家

奧斯瓦爾德?埃弗里報(bào)告了他精美清晰的肺炎

球桿菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果，該結(jié)果顯示，細(xì)胞信息不是

由蛋白而是由DNA傳遞5。他的工作直接導(dǎo)致

1953年沃森和克里克對(duì)DNA結(jié)構(gòu)的重要發(fā)現(xiàn)

6o8年后，遺傳密碼被尼倫伯格及其同事破解

7,生物學(xué)的中心法則得以確立：即信息由DNA

傳遞至RNA并導(dǎo)致蛋白的合成。此后，一系列

完全意料之外的發(fā)現(xiàn)中的最早一項(xiàng)破壞了這種

認(rèn)識(shí)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提醒我們，在與大自然打交道

時(shí)，事情并不總是它們看起來(lái)的那樣。特明和

米祖塔尼（Mizutani）8以及巴爾的摩9發(fā)現(xiàn)了

逆轉(zhuǎn)錄酶，這顯示信息可能以另一種方式傳遞

（從RNA到DNA）,這一發(fā)現(xiàn)對(duì)醫(yī)學(xué)（但最突

出的是對(duì)癌癥醫(yī)學(xué)）有深遠(yuǎn)影響。

早期的研究者發(fā)現(xiàn)，DNA是一種難以在實(shí)驗(yàn)

室研究的很大的分子。1970年，史密斯和威爾

科克斯通過(guò)辨別出在特殊限制位點(diǎn)細(xì)菌防御性

地用來(lái)裂解DNA的酶而解決了這個(gè)問(wèn)題10。

這些發(fā)現(xiàn)催生了分子學(xué)革命和生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)。

它們還為基因組測(cè)序鋪平了道路。

這種科學(xué)費(fèi)用昂貴。美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)《國(guó)家癌

癥法案》而部分解決了這個(gè)問(wèn)題，該法案擴(kuò)大

了國(guó)立癌癥研究所（NCI）的作用，NCI是國(guó)

立衛(wèi)生研究院（NIH）中第一所以疾病為導(dǎo)向

的機(jī)構(gòu)。1971年12月23日，該法案由理查

德?尼克松總統(tǒng)簽署成為法律，為NIH一個(gè)研

究所提出了一個(gè)新指令：“支持研究和研究結(jié)

果的應(yīng)用，以降低癌癥所致的發(fā)病率、并發(fā)癥

率和死亡率。”強(qiáng)調(diào)研究結(jié)果的應(yīng)用是新提出

的，NIH使命聲明中沒(méi)有這一條。該法案使NCI

的預(yù)算在20世紀(jì)70年代末增加4倍，并且為分

子生物學(xué)的革命提供了動(dòng)力。

雖然國(guó)會(huì)消滅癌癥的熱情主要來(lái)自一些臨床

進(jìn)展的刺激，但這些新資金約85%用于支持基

礎(chǔ)研究。在20世紀(jì)80年代初達(dá)到其頂峰時(shí)，NCI

占NIH預(yù)算的23%,它卻支持了美國(guó)53%的分

子生物學(xué)研究。研究結(jié)果呈爆炸性。

驅(qū)動(dòng)或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的基因以及正常細(xì)胞和

癌細(xì)胞均用于相互之間及其與環(huán)境之間進(jìn)行交

流的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的復(fù)雜調(diào)節(jié)（機(jī)制）的發(fā)現(xiàn),

使癌細(xì)胞機(jī)器的藍(lán)圖變得輪廓分明（表1）。特

殊異常與特殊癌癥之間的相關(guān)性使科學(xué)家們辨

別出了發(fā)生常見(jiàn)癌癥（例如乳腺癌和結(jié)腸癌）

危險(xiǎn)升高的個(gè)人。

癌癥治療的里程碑

在實(shí)驗(yàn)室數(shù)小時(shí)就能做完的實(shí)驗(yàn)需要花數(shù)月

和數(shù)年在臨床上重復(fù)，因此臨床進(jìn)展雖然為數(shù)

眾多，但發(fā)展緩慢。

圖1和2描繪過(guò)去兩個(gè)世紀(jì)中4個(gè)領(lǐng)域的變化

速度：癌癥治療、化學(xué)預(yù)防、病毒和癌癥疫苗

的研發(fā)以及煙草控制。

在治療癌癥時(shí)，手術(shù)是第一種可用的方法。

1809年，伊弗雷姆?麥克道爾在沒(méi)有用麻醉的

情況下切除了一個(gè)卵巢腫瘤，這是在美國(guó)進(jìn)行

的第一例腹部手術(shù)，并且提供了腫瘤腫物可通

過(guò)手術(shù)治愈的證據(jù)。第一次公開(kāi)用麻醉（1846

年由約翰?科林斯?沃倫在《雜志》報(bào)告）和

1867年約瑟夫?利斯特引入抗菌術(shù)為19世紀(jì)

和20世紀(jì)早期癌癥治療的大量外科首次（操作）

鋪平了道路。這些具有創(chuàng)新性的外科醫(yī)師顯示

了任何被癌癥累及的器官均可通過(guò)手術(shù)處理。

對(duì)癌癥外科最深遠(yuǎn)的影響發(fā)生于1894年，當(dāng)

時(shí)威廉?霍爾斯特德引入了乳房根治術(shù)治療乳

腺癌。霍爾斯特德將其手術(shù)建立在如下假設(shè)的

基礎(chǔ)上：乳腺癌以一種離心方式從原發(fā)腫瘤向

鄰近結(jié)構(gòu)擴(kuò)散。他建議整塊切除所有周?chē)M織

以清除所有癌細(xì)胞，如果肱骨頭受累也切除。

整塊切除術(shù)被稱(chēng)為“癌癥手術(shù)”，被應(yīng)用于切

除所有其他癌癥，盡管缺乏證據(jù)支持這種手術(shù)

的使用。74年后，乳房根治術(shù)和整塊切除術(shù)的

使用才受到另一位外科醫(yī)師伯納德?費(fèi)希爾醫(yī)

師的質(zhì)疑。根據(jù)嚙齒動(dòng)物腫瘤的實(shí)驗(yàn)，費(fèi)希爾

提出，乳腺癌可早期進(jìn)入血流和淋巴組織。他

提出假說(shuō)：淋巴結(jié)受累只是疾病全身擴(kuò)散的一

個(gè)征象。乳房根治術(shù)要么切除得太多，要么切

除得太少：對(duì)于小腫瘤太多，對(duì)于已經(jīng)轉(zhuǎn)移的

大腫瘤則太少。在費(fèi)希爾領(lǐng)導(dǎo)進(jìn)行的一系列臨

床試驗(yàn)［現(xiàn)在稱(chēng)為國(guó)家外科輔助乳腺和腸道項(xiàng)

目（NSABP）］中，他明確地證明了如果外科

輔以化療和（或）放療，則根治性整塊切除組

織除了完成切除腫瘤腫物本身之外沒(méi)有其他作

用。費(fèi)希爾還顯示，不太徹底的根治性手術(shù)加

化療或放療可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，并且并發(fā)癥少得多。

這些研究15?25徹底改革了乳腺癌的治療。自此

以后，大多數(shù)其他外科操作都根據(jù)其他治療的

可用性來(lái)制定，并且癌癥外科也變得更有效而

并發(fā)癥較少。然而，在20世紀(jì)的前半葉，外科

是唯一選擇，只有少數(shù)患者可通過(guò)單純外科切

除腫瘤而被治愈。

放療的時(shí)代始于1895年，當(dāng)時(shí)倫琴報(bào)告他發(fā)

現(xiàn)了X線(xiàn)，以及1898年因皮埃爾和瑪麗?居里

發(fā)現(xiàn)鐳而加速。1928年，有人顯示通過(guò)分次放

療可治愈頭頸癌，這是該領(lǐng)域的一個(gè)里程碑。

現(xiàn)代放療始于1950年鉆遠(yuǎn)程治療的引入。自此

以后，在計(jì)算機(jī)（技術(shù)）進(jìn)步的輔助下，該領(lǐng)

域受到技術(shù)進(jìn)步的推動(dòng)，這些技術(shù)可以讓治療

放射醫(yī)師將射束能量精確地投送至腫瘤，并且

保留放射射束途徑上的正常組織。與外科一樣,

放療已變得更有效而并發(fā)癥較少，并且可與其

他治療聯(lián)合使用。

到20世紀(jì)50年代，顯而易見(jiàn)的是，無(wú)論切除

術(shù)有多徹底，或放療有多好，或給予的劑量有

多大，但外科、放療或兩者聯(lián)合后的治愈率趨

于平穩(wěn)。所有癌癥僅約1/3可通過(guò)單純或聯(lián)合使

用這兩種治療方法而被治愈。

保羅?埃利希在20世紀(jì)末第一個(gè)做出不懈努

力，研發(fā)出可治愈癌癥的化學(xué)藥物。他創(chuàng)造了

“化療”這個(gè)詞。在20世紀(jì)早期建立了可移植

腫瘤的動(dòng)物模型后，研究者在（20世紀(jì)的）前

半個(gè)世紀(jì)致力于根據(jù)鼠模型數(shù)據(jù)在人類(lèi)中建立

能可靠預(yù)測(cè)抗腫瘤活性的篩查系統(tǒng)。然而，這

些努力大多不成功。部分問(wèn)題在于，在人類(lèi)中

檢測(cè)新藥物的能力受限。兩起事件為抗癌藥的

未來(lái)帶來(lái)了樂(lè)觀(guān)：1943年在耶魯用氮芥治療淋

巴瘤和1948年法伯報(bào)告葉酸拮抗劑可誘導(dǎo)兒

童期白血病暫時(shí)緩解。1955年，這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致

了一次研發(fā)和檢測(cè)抗癌藥的全國(guó)性篩查努力。

此后，癌癥化療的使用（盡管籠罩在爭(zhēng)議中）

認(rèn)真地開(kāi)始了。當(dāng)時(shí)，缺乏藥物可治愈任何癌

癥的原理論證，而外科和放療已建立了這種原

理論證。重大進(jìn)展發(fā)生于20世紀(jì)60年代中期，

有可靠證據(jù)表明兒童期白血病和成人晚期霍奇

金病可通過(guò)聯(lián)合化療而被治愈。

化療治愈腫瘤的證據(jù)起到一種作用：允許使

用藥物作為外科和放療的輔助手段。醫(yī)師開(kāi)始

愿意考慮使用化療。20世紀(jì)70年代中期，兩項(xiàng)

乳腺癌輔助化療的標(biāo)志性研究被發(fā)表：一項(xiàng)來(lái)

自NSABP,檢驗(yàn)了一種單一藥物，1975年由

費(fèi)希爾和同事報(bào)告。另一項(xiàng)來(lái)自意大利，檢驗(yàn)

了一種藥物組合，1976年由博納東納等報(bào)告。

后一項(xiàng)研究評(píng)估了NCI研發(fā)的聯(lián)合方案（環(huán)磷

酰胺、甲氨蝶吟和氟尿喀咤），盡管美國(guó)有可切

除乳腺癌患者大型人群，但這項(xiàng)研究是按照與

米蘭癌癥研究所的合同進(jìn)行的，因?yàn)槊绹?guó)沒(méi)有

任何主要的（研究）中心愿意對(duì)聯(lián)合化療作為

一種輔助手段（的效果）進(jìn)行驗(yàn)證。兩項(xiàng)研究

的結(jié)果均為陽(yáng)性，但研究并未就此止步。到

1991年，由于多種有效化療藥物和激素治療的

可用、早期診斷工具的改進(jìn)以及智能設(shè)計(jì)的臨

床試驗(yàn)，乳腺癌所致死亡率開(kāi)始下降，這一趨

勢(shì)一直持續(xù)（至今）。早期診斷和腫塊切除術(shù)聯(lián)

合全身治療極大地降低了與乳腺癌治療相關(guān)的

并發(fā)癥，并且有良好的美容效果。這類(lèi)進(jìn)步完

成了“支持研究..?降低癌癥所致發(fā)病率、并

發(fā)癥率和死亡率”的癌癥戰(zhàn)爭(zhēng)指令。

乳腺癌輔助治療的成功轉(zhuǎn)而允許在其他主要

癌癥（例如結(jié)直腸癌）的術(shù)后治療中使用藥物。

作為早期診斷、預(yù)防和輔助治療的結(jié)果，在過(guò)

去40年中結(jié)直腸癌所致死亡率下降了40%o

癌癥治療的另一個(gè)典范性改變發(fā)生于2006

年，當(dāng)時(shí)德魯克爾等顯示了一種靶向作用于慢

性髓性白血病獨(dú)特分子異常的藥物（伊馬替尼）

的有效性。這項(xiàng)研究提供如下原理論證：靶向

作用于一些癌癥獨(dú)特的特異性分子異常的治療

可將癌癥轉(zhuǎn)變?yōu)榭芍委煹穆约膊　Ｗ源艘院?

化療已變?yōu)榘邢蛑委?，并且隨著最近一些非常

難以治療的腫瘤（例如黑色素瘤和肺癌）的治

療取得了成功，尋找抑制獨(dú)特分子靶點(diǎn)的藥物

（研究）在文獻(xiàn)中占主要地位。

直至最近，癌癥治療一直立足于手術(shù)、放療

和化療的三條腿凳子。在過(guò)去25年中，免疫治

療已被增加為癌癥治療的一個(gè)重要組成部分。

抗體于19世紀(jì)80年代首次被報(bào)告，并在免疫

學(xué)研究中占主導(dǎo)地位近100年，但對(duì)癌癥治療

幾乎無(wú)效應(yīng)。

1975年，科勒和米爾斯坦通過(guò)將培養(yǎng)的骨髓

瘤細(xì)胞與來(lái)自免疫接種小鼠的正常B細(xì)胞融合

而研發(fā)了產(chǎn)生抗體的方法。大量具有單一特性

的抗體的獲得導(dǎo)致了癌癥治療性抗體的成功研

發(fā)，最初為1997年美國(guó)食品和藥物管理局

(FDA)批準(zhǔn)利妥昔單抗用于治療B細(xì)胞淋巴

瘤，隨后許多其他抗體獲得批準(zhǔn)，其中大多數(shù)

通過(guò)抑制癌細(xì)胞表面的生長(zhǎng)因子受體而起作

用。

在20世紀(jì)60年代初，細(xì)胞免疫(而非體液免

疫)在免疫破壞實(shí)驗(yàn)性癌癥中起主要作用變得

明確，盡管不能在體外操控T細(xì)胞嚴(yán)重妨礙了

腫瘤免疫的研究。1976年，T細(xì)胞生長(zhǎng)因子(后

來(lái)稱(chēng)為白介素?2)的描述是一個(gè)開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，

該發(fā)現(xiàn)刺激了對(duì)實(shí)驗(yàn)性癌癥和人類(lèi)癌癥的細(xì)胞

免疫反應(yīng)的廣泛研究。1985年，有人描述了用

白介素?2后人類(lèi)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎癌持久消

退，這代表免疫調(diào)控可導(dǎo)致侵襲性轉(zhuǎn)移性疾病

消退的首次明確證明。1992年，白介素?2獲準(zhǔn)

用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌，1998年，獲準(zhǔn)用于治療

轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此后，免疫調(diào)節(jié)劑［例如伊匹

單抗(ipilimumab)］的研發(fā)、細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的

發(fā)展和基因工程淋巴細(xì)胞治療癌癥的應(yīng)用，為

免疫療法能夠介導(dǎo)癌癥消退提供了額外證據(jù)。

隨著這些藥物使用的不斷增加，癌癥治療平臺(tái)

已牢固地立足于四條腿。

癌癥預(yù)防

無(wú)論癌癥治療可能變得如何容易，最好還是

預(yù)防癌癥，但預(yù)防是一個(gè)難以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。圖2

描述了發(fā)現(xiàn)3個(gè)值得注意的獲得成功的途徑:病

毒與癌癥之間的聯(lián)系、化學(xué)預(yù)防的方法以及煙

草在癌癥中的作用的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)癌癥原因尚不清

楚時(shí)，其預(yù)防變成了一個(gè)調(diào)整人類(lèi)行為的問(wèn)題。

尼古丁是已知最易成癮的物質(zhì)之一，暴露于煙

草煙霧是迄今了解最清楚和最常見(jiàn)的癌癥原

因，估計(jì)導(dǎo)致所有癌癥所致死亡的40%。早至

1912年就有人提出，吸煙可能與肺癌相關(guān)48,

20世紀(jì)50年代，流行病學(xué)證據(jù)變得可靠。上述

結(jié)果導(dǎo)致1964年美國(guó)衛(wèi)生署署長(zhǎng)發(fā)布了關(guān)于

吸煙與癌癥（相關(guān)性）的報(bào)告、1965年在煙盒

上使用警告標(biāo)簽以及1970年禁止煙草廣告。這

些和其他廣為宣傳的積極公共衛(wèi)生措施為美國(guó)

癌癥學(xué)會(huì)強(qiáng)烈推崇并得到NCI的支持，已導(dǎo)致

吸煙率穩(wěn)步下降，在美國(guó)吸煙率已經(jīng)下降至

1950年水平的一半。要驅(qū)散煙草中數(shù)千種致癌

化學(xué)物質(zhì)的有害作用尚需時(shí)日，直至1990年，

男性的肺癌發(fā)病率才開(kāi)始下降，隨后在1991

年，肺癌死亡率開(kāi)始下降。

迄今為止，研制癌癥疫苗的歷史目標(biāo)僅在病

毒感染導(dǎo)致的癌癥中實(shí)現(xiàn)。即使在已辨別出致

癌病毒的情況下，從發(fā)現(xiàn)到預(yù)防的時(shí)間也很長(zhǎng)。

人類(lèi)乳頭狀瘤病毒在1907年被發(fā)現(xiàn)，但直到

1976年人們才將其與宮頸癌聯(lián)系起來(lái)，而在年

輕女孩中預(yù)防病毒所致感染的疫苗直到2000

年才獲得FDA批準(zhǔn)。乙型肝炎病毒在1967年

被發(fā)現(xiàn)，1974年人們將其與肝癌相關(guān)聯(lián)。1984

年，有人顯示，無(wú)論乙型肝炎還是肝癌均可通

過(guò)針對(duì)乙型肝炎的疫苗接種來(lái)預(yù)防。自此以后,

在全世界的一些地方，對(duì)新生兒進(jìn)行針對(duì)乙型

肝炎病毒的疫苗接種已成為常規(guī)。由于據(jù)估計(jì)

所有癌癥的20%在某種程度上由病毒導(dǎo)致，因

此進(jìn)一步研發(fā)疫苗具有很大前景。

用化學(xué)物質(zhì)預(yù)防癌癥（化學(xué)預(yù)防）可能有效。

抗雌激素藥可預(yù)防原位導(dǎo)管癌并降低乳腺癌發(fā)

病率，非那雄胺可預(yù)防前列腺癌，而普通老藥

阿司匹林可預(yù)防結(jié)直腸癌。然而，這種方法尚

未被廣泛使用，因?yàn)榇罅科渌矫嬲５膫€(gè)人

為了預(yù)防一些癌癥需要暴露于可能有毒性的物

質(zhì)。

現(xiàn)在和將來(lái)的生存

表1顯示了與科學(xué)界事件相關(guān)的相對(duì)癌癥生

存率的改變，圖1和2顯示了癌癥發(fā)病率和死亡

率的變化，圖中標(biāo)注了特定癌癥所致死亡率開(kāi)

始下降的時(shí)間。在20世紀(jì)70年代研發(fā)成功的療

法之后不久，兒童期白血病和霍奇金病的疾病

特異性死亡率開(kāi)始顯著下降。這些疾病的發(fā)生

率太低，不足以影響癌癥所致總死亡率。在引

入常見(jiàn)癌癥（例如乳腺癌和結(jié)腸癌）的更好早

期診斷和預(yù)防措施以及有效輔助治療之后不

久，總死亡率開(kāi)始下降。所有癌癥的5年相對(duì)生

存率在通過(guò)《國(guó)家癌癥法案》之前的20世紀(jì)60

年代末為38%,而現(xiàn)在為68%。直線(xiàn)推測(cè)提示,

到2015年生存率將升至80S,54。在美國(guó)，癌癥

所致總死亡率從1990年開(kāi)始下降，自此以后總

體已下降24S,54。對(duì)2015年的直線(xiàn)推測(cè)提示，

癌癥死亡率的總絕對(duì)下降將約為38個(gè)百分點(diǎn)。

然而，這些推測(cè)幾乎肯定都低估了，因?yàn)樗?/p>

們基于現(xiàn)在至2015年期間癌癥治療將很少變

化的假設(shè)。大多數(shù)當(dāng)前的下降是在癌癥戰(zhàn)爭(zhēng)提

供資金刺激下廣泛實(shí)施舊技術(shù)進(jìn)行診斷、預(yù)防

和治療的結(jié)果。然而，投入的最大回報(bào)一一《國(guó)

家癌癥法案》啟動(dòng)的非凡分子學(xué)革命成果的臨

床應(yīng)用一一尚未到來(lái)，因此不能用當(dāng)前的統(tǒng)

計(jì)學(xué)方法來(lái)衡量。

未來(lái)

2000年人類(lèi)基因組測(cè)序?qū)︶t(yī)學(xué)所有方面均

有深遠(yuǎn)影響。測(cè)序花費(fèi)符合摩爾（Moore）定

律：每2年費(fèi)用減半。不難預(yù)見(jiàn)總有一天，個(gè)人

的基因組測(cè)序花費(fèi)可少至100美元，從而將遺

傳檢測(cè)納入常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的范疇?，F(xiàn)在已有

以此為目的的領(lǐng)先公司。

第二代和第三代深度測(cè)序正在揭示癌癥藍(lán)圖

的復(fù)雜性，并且無(wú)疑將揭示尚無(wú)法想像的網(wǎng)絡(luò)。

盡管如此，我們顯然正在面對(duì)一個(gè)這樣的未來(lái):

癌癥患者或癌癥危險(xiǎn)升高的患者將常規(guī)進(jìn)行基

因組測(cè)序，以及進(jìn)行癌前病變組織與惡性組織

的比較。檢出的異常將成為相對(duì)簡(jiǎn)單的藥物治

療靶點(diǎn)，并且如果（治療）效應(yīng)反映了我們近

年來(lái)在靶向治療時(shí)所看到的，那么未來(lái)預(yù)防或

治療癌癥的能力將給人留下深刻印象。將癌癥

轉(zhuǎn)變?yōu)榭芍斡蚵约膊〉慕?jīng)濟(jì)和社會(huì)效應(yīng)是

可喜的和驚人的。這篇癌癥領(lǐng)域200周年的綜

述為耐心和投入在科研中的價(jià)值原則提供了支

持。

縱觀(guān)肺癌40年診療發(fā)展史

20世紀(jì)70年代

1972年

首次描述肺癌淋巴結(jié)分布圖

放療被引入SCLC和NSCLC的綜合治療試

驗(yàn)中

1974年

羅莎琳?雅洛(RosalynS.Yalow)發(fā)現(xiàn)小

細(xì)胞肺癌(SCLC)是一種分泌異位激素的腫瘤

1975年

發(fā)現(xiàn)SCLC和NSCLC對(duì)化療藥的反應(yīng)不同,

后者反應(yīng)較差，前者反應(yīng)稍好

1976年

通過(guò)細(xì)胞學(xué)明確了肺癌的組織學(xué)類(lèi)型

確定了吸煙劑量和煙齡與肺癌死亡的關(guān)系

石棉與肺癌的相關(guān)性被揭示

首次報(bào)道采用卡介苗(BCG)對(duì)早期肺癌進(jìn)

行免疫治療

1978年

縱隔鏡用于手術(shù)術(shù)式的選擇

胸部CT用于肺癌分期和放療計(jì)劃

1979年

順鉗獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn),

該藥聯(lián)合依托泊昔在SCLC中顯示出高活性

20世紀(jì)80年代

1980年

60Gy被認(rèn)為是放療治療NSCLC的最有效

劑量

1983年

揭示二手煙對(duì)肺癌的影響

采用有創(chuàng)性較小的支氣管針吸活檢術(shù)進(jìn)行縱

隔淋巴結(jié)分期

1985年

建立100余種SCLC細(xì)胞系

1986年

提出新的肺癌分期系統(tǒng)

術(shù)后輔助化療可改善NSCLC患者生存

1987年

化療聯(lián)合胸部放療有助于改善SCLC的局部

控制

明確化療作為體能狀態(tài)（PS）評(píng)分較好的

SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療

1989年

生活質(zhì)量（QoL）評(píng)估工具獲確認(rèn)

不推薦胸部X線(xiàn)和痰液檢查用于肺癌篩查

FDA批準(zhǔn)卡伯用于治療NSCLC

20世紀(jì)90年代

1992年

提出非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新亞型：基

底細(xì)胞癌

EGFR被確認(rèn)是肺癌防治的靶點(diǎn)

放化療聯(lián)合較單純放療有利于改善NSCLC

患者生存

在SCLC治療中，三藥聯(lián)合證實(shí)并不優(yōu)于兩

藥聯(lián)合

紫杉醇獲得FDA批準(zhǔn)

1993年

肺癌和心肺疾病與空氣污染密切相關(guān)

1994年

長(zhǎng)春瑞濱獲得FDA批準(zhǔn)

1995年

明確正電子發(fā)射斷層掃描（PETCT）作為胸

部手術(shù)術(shù)前分期的組成部分

1996年

吉西他濱被FDA批準(zhǔn)與順鉗聯(lián)合用于

NSCLC的治療

1997年

修訂TNM分期，包括將I期和n期細(xì)化為

IA、IB和^A、IIB期

格倫沃爾德(Grunenwald)術(shù)式被明確用于

難治性肺尖部癌的外科治療

1998年

嚇?lè)阅封c(porfimersodium)被FDA批準(zhǔn)

用于早期NSCLC的治療

21世紀(jì)

2000年

吸煙導(dǎo)致女性肺癌死亡率增加

新輔助治療顯示出有利結(jié)果

2002年

哇來(lái)瞬酸被FDA批準(zhǔn)

2003-06年

吉非替尼、厄洛替尼和貝伐珠單抗依次被批準(zhǔn)

用于NSCLC的治療

2004年

PET-CT可改善NSCLC放療計(jì)劃中的靶區(qū)

定義

發(fā)現(xiàn)某些EGFR突變與EGFR-酪氨酸激酶

抑制劑（TKI）療效相關(guān)

培美曲塞聯(lián)合順伯被FDA批準(zhǔn)用于惡性胸膜

間皮瘤的治療

2005年

提出在化療和靶向治療前須明確組織學(xué)類(lèi)型

的治療流程

2007年

在NSCLC中發(fā)現(xiàn)了EML4-ALK融合基因

拓?fù)涮婵当籉DA批準(zhǔn)用于SCLC的治療

2008-09年

培美曲塞被批準(zhǔn)用于局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性

NSCLC的聯(lián)合治療和維持治療

2010年

在約60%的肺腺癌患者中明確了可作為靶標(biāo)

的遺傳學(xué)異常

揭示支持和姑息治療對(duì)患者生存和治療依從

性的影響

通過(guò)確定生物標(biāo)志物來(lái)明確最佳治療，迎來(lái)個(gè)

體化醫(yī)學(xué)時(shí)代

FDA批準(zhǔn)地諾單抗用于骨轉(zhuǎn)移的治療

2021年

克哇替尼被FDA批準(zhǔn)用于A(yíng)LK陽(yáng)性NSCLC

患者的治療

2012年

明確了靶向PD?1/PD?L1通路在肺癌中的臨床

活性

紫杉醇聯(lián)合卡鉗被FDA批準(zhǔn)用于NSCLC的

治療

2013年

FDA批準(zhǔn)阿法替尼用于治療EGFR突變型

NSCLC患者

總部位于美國(guó)丹佛的國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)

(IASLC)是唯一致力于肺癌和胸部惡性腫瘤研

究的全球性組織，也是世界肺癌大會(huì)(WCLC)

的主辦單位,該協(xié)會(huì)的成員包括80余個(gè)國(guó)家的近

4000名肺癌專(zhuān)家。今年恰逢IASLC成立40年,

在當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月27日舉行的慶祝專(zhuān)場(chǎng)中，包括

美國(guó)科羅拉多大學(xué)腫瘤中心弗雷德?赫爾什

(FredR.Hirsch)教授在內(nèi)的4位重量級(jí)專(zhuān)家

發(fā)表了精彩演講。誠(chéng)然，在這40年中，人們對(duì)

于肺癌的認(rèn)知有了長(zhǎng)足進(jìn)步，研究成果頻出，診

療措施不斷優(yōu)化。然而，面對(duì)肺癌這樣一種異質(zhì)

性較強(qiáng)的腫瘤，前路漫漫,有太多困惑等待解答,

步入“不惑之年”的IASLC依然會(huì)奔走在抗擊

肺癌的路上，為解惑肺癌而求索不止。

腫瘤治療方案發(fā)展史

據(jù)有關(guān)方面數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年癌癥死亡人數(shù)約

為700萬(wàn)人，其中24%發(fā)生在中國(guó)。而近年來(lái)，

高居癌癥死因第三位的結(jié)直腸癌發(fā)病率呈現(xiàn)顯

著遞增趨勢(shì)，升速約為每年4.2%,遠(yuǎn)超2%的國(guó)際

水平，我國(guó)約每5分鐘就有1人死于大腸癌。由

于傳統(tǒng)的癌癥治療方案存在著各自的局限性和

不徹底性，無(wú)法實(shí)現(xiàn)理想