阿片類藥物不良反應(yīng)對(duì)策及處理

阿片類藥物不良反應(yīng)的對(duì)策及處理

2024/5/61癌痛癌痛或癌癥相關(guān)性疼痛與非惡性腫瘤相關(guān)性疼痛對(duì)患者的影響有所不同。約1/4新診斷惡性腫瘤的患者、1/3正在接受治療的患者以及3/4晚期腫瘤患者合并疼痛。2024/5/62WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則世界衛(wèi)生組織(WHO)確立的三階梯鎮(zhèn)痛原則是廣泛接受的癌痛指南。它建議癌痛患者以對(duì)乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥(NSAID)作為止痛的起始治療。如果這些治療不充分，再逐步升級(jí)為“弱阿片類藥物”和“強(qiáng)阿片類藥物”。它是優(yōu)秀的教育工具，但癌痛的處理遠(yuǎn)比“三階梯治療”建議復(fù)雜。2024/5/63WHO三階梯VS.NCCN指南WHO基本原則

按階梯給藥盡量口服按時(shí)給藥個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)NCCN指南

按階梯給藥

二階梯弱化

盡量口服按時(shí)給藥

短效阿片滴定靈活

個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)是一般與特殊，整體與個(gè)體，簡(jiǎn)單與復(fù)雜的關(guān)系2024/5/64三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則 非阿片類藥物±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強(qiáng)阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物疼痛消失輕度疼痛中度重度基本原則：1、按階梯給藥；2、口服或無創(chuàng)給藥；3、按時(shí)給藥；4、個(gè)體化；5、注意具體細(xì)節(jié)2024/5/65不良反應(yīng)定義及范圍定義：不符合用藥目的，或給病人帶來痛苦的反應(yīng)。1.副作用：藥物在治療劑量下出現(xiàn)與治療目的無關(guān)的作用。2.毒性反應(yīng)：藥物過量時(shí)藥理作用的延伸，是可預(yù)知的。3.后遺效應(yīng)：停藥以后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘留的生物效應(yīng)。4.特殊反應(yīng)：與藥理作用無關(guān)，不可預(yù)計(jì)的不良反應(yīng)。2024/5/66阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)便秘（發(fā)生率90％）惡心嘔吐（發(fā)生率30％）眩暈（發(fā)生率6％）尿潴留（發(fā)生率5％）皮膚搔癢（發(fā)生率1％）嗜睡及過度鎮(zhèn)靜（少見）軀體和精神依賴（少見）阿片過量和中毒（少見）精神錯(cuò)亂及中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)（罕見）2024/5/67副作用的持續(xù)時(shí)間短時(shí)間耐受：鎮(zhèn)靜、意識(shí)模糊、嗜睡、惡心、嘔吐、搔癢、呼吸抑制、尿潴留（幾天或1-2周可以消失）中時(shí)間耐受：瞳孔縮小、心動(dòng)過緩（數(shù)月至一年）長(zhǎng)時(shí)間耐受：便秘。2024/5/68

不良反應(yīng)的鑒別診斷腫瘤本身導(dǎo)致的癥狀腫瘤治療導(dǎo)致的癥狀腫瘤并發(fā)癥導(dǎo)致的癥狀自身伴發(fā)癥導(dǎo)致的癥狀2024/5/69對(duì)便秘以外的副作用，患者都會(huì)逐漸耐受?？墒褂米畲髣┝康姆前⑵愃幬锖头撬幬锓绞竭M(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，來減少阿片類藥物的劑量以及治療阿片類的副作用。如果副作用持續(xù)存在，可考慮阿片類藥物轉(zhuǎn)換。有必要進(jìn)行多系統(tǒng)評(píng)估。要認(rèn)識(shí)到疼痛很難獨(dú)立于癌癥之外進(jìn)行單獨(dú)治療。應(yīng)將癥狀視為促發(fā)因素進(jìn)行評(píng)估。阿片類藥物副作用的處理原則2024/5/610

不良反應(yīng)治療原則及步驟降低藥物劑量改變給藥途徑藥物相互轉(zhuǎn)換不良反應(yīng)處理2024/5/611

步驟1：降低藥物劑量對(duì)中重度不良反應(yīng)者，可將劑量降低25－50％。若減少劑量鎮(zhèn)痛效果不滿意，應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理。2024/5/612

步驟2：改變給藥途徑首選口服、經(jīng)皮給藥。次選直腸、舌下給藥。最后肌注、皮下給藥。2024/5/613

步驟3：藥物相互轉(zhuǎn)換經(jīng)減量、對(duì)癥處理后，仍不能改善不良反應(yīng)，應(yīng)考慮藥物轉(zhuǎn)換。約20％患者需經(jīng)歷二至三次以上的藥物轉(zhuǎn)化，才能達(dá)到滿意效果。2024/5/6142024/5/615

步驟4：不良反應(yīng)處理不良反應(yīng)首先要強(qiáng)調(diào)預(yù)防。除便秘外，其它不良反應(yīng)一般七天內(nèi)可自行緩解或耐受。對(duì)癥處理是目前臨床最簡(jiǎn)單，最有效的方法。2024/5/616便秘消化道功能的衰退的標(biāo)志腫瘤患者“額外”的痛苦（健康課堂調(diào)查：86/226，即：33.6%)止痛藥物使用的“瓶頸”2024/5/617慢性便秘的定義--羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)在過去12個(gè)月中至少12周有以下2個(gè)或2個(gè)以上癥狀：

1、>1/4的時(shí)間有排便費(fèi)力。

2、>1/4的時(shí)間有糞便呈團(tuán)塊或硬結(jié)。

3、>1/4的時(shí)間有排便不盡感。

4、>1/4的時(shí)間有排便時(shí)肛門阻塞或肛門直腸梗阻。

5、>1/4的時(shí)間有排便需要用手法協(xié)助。

6、>1/4的時(shí)間有每周排便<3次。2024/5/618癌癥患者便秘的原因腫瘤本身因素（直接、間接）年大體衰，胃腸功能下降進(jìn)食量少，粗纖維少，活動(dòng)少惡心嘔吐發(fā)生機(jī)會(huì)多化療藥物，特別是神經(jīng)毒性藥物（長(zhǎng)春堿類、阿糖胞苷，希羅達(dá)，紫杉醇類）止吐藥，5-HT3類阿片類止痛藥基礎(chǔ)?。禾悄虿。谞钕贆C(jī)能減退等2024/5/619阿片藥物導(dǎo)致的便秘便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：1、正常飲食下排便次數(shù)<3次/周2、或排便間隔時(shí)間>3天3、糞便干結(jié)4、排便困難甚至導(dǎo)致腹脹、腹痛等癥狀2024/5/620阿片藥物導(dǎo)致的便秘很多因素可能加重嗎啡引起的便秘，如一些代謝因素（如糖尿病，高鈣血癥，低血鉀）、尿毒癥、、脫水、高齡、活動(dòng)減少或臥床、低流體或低纖維飲食、機(jī)械性梗阻、神經(jīng)功能紊亂、臨廁困難、節(jié)律紊亂、利尿劑、抗驚厥藥物、鐵制劑、長(zhǎng)春堿及一些降壓藥。Ref:1.BabulN,etal.JClinPharmacol38:74-81,19982.AhmedzaiS,BrooksD.JPainSymptomManage13:254-261,19973.DerbyS,PortenoyRK,TopicsinPalliativeCare.NewYork,NY,OxfordUniversityPress,1997,95-1124.RameshPR,etal.JPainSymptomManage16:240-244,19985.SykesNP.PalliatMed10:135-144,19962024/5/621對(duì)癥處理1：便秘預(yù)防：多食含纖維素和潤(rùn)腸的食物。用藥同時(shí)給予緩瀉藥：大黃，番瀉葉3-6g/次。三天內(nèi)未排便就必須給予積極治療。治療：胃腸動(dòng)力劑：西沙比利5-10mgtid，潤(rùn)滑性通便劑：液體石蠟10-20mlbid，滲透性通便劑：硫酸鎂30-60mlqd。必要時(shí)灌腸。必要時(shí)換藥。2024/5/622便秘治療的藥物輕瀉劑刺激性瀉藥（大腸性輕瀉劑）滲透性瀉藥（小腸性輕瀉劑）糞便軟化劑潤(rùn)滑性瀉藥容積性瀉藥促動(dòng)力藥多巴胺受體拮抗劑5-HT4受體激動(dòng)劑微生物制劑其他鈣通道阻滯劑前列腺素藥物阿片受體拮抗劑中藥1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任繼平等。便秘的藥物治療[J]，中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2004,4,6:371-3723.陳林。慢性便秘的治療現(xiàn)狀[J]，國外醫(yī)學(xué)·老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)，2005,3,26:85-882024/5/623關(guān)于緩瀉劑與阿片類藥物關(guān)系的研究

研究背景：臨終關(guān)懷醫(yī)院87%的口服強(qiáng)阿片類藥物的患者需要使用緩瀉劑74%口服弱阿片類藥物的患者需要口服緩瀉劑64%未使用阿片類藥物的患者需要服用緩瀉劑SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92024/5/624刺激性瀉劑-1主要作用于大腸，又稱大腸性輕瀉劑此類藥物本身或在體內(nèi)代謝物刺激腸壁，使腸道蠕動(dòng)增加，從而促進(jìn)糞便排出酚酞：直接作用于腸平滑肌，使腸蠕動(dòng)增加蓖麻油：釋放出蓖麻油酸鈉，刺激腸道分泌番瀉葉、大黃：含蒽醌類化合物，由結(jié)腸細(xì)菌分解出刺激性物質(zhì)，促進(jìn)排便比沙可啶（便塞停）：急腹癥患者禁用；服藥時(shí)不得咀嚼或壓碎，服藥前2h不得喝牛奶或服抗酸藥2024/5/625刺激性瀉劑-2可以拮抗阿片類藥物對(duì)胃腸道的作用不良反應(yīng)是腹絞痛與劑量有關(guān)可以采用餐前小量、睡前稍大量的方法來減輕這種不適腹絞痛可因使用止痛劑而減輕2024/5/626外周阿片受體拮抗劑

----甲基納曲酮（methylnaltrexone，MNTX)

正在研究中的緩瀉劑作用機(jī)制：作用于外周阿片受體部位可以選擇性地逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的外周作用而不影響鎮(zhèn)痛，也不產(chǎn)生戒斷癥狀可以有效緩解難以控制的阿片類藥物所致的便秘，作用時(shí)間約4小時(shí)SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92024/5/627糞便軟化劑常用的有蜂蜜、麻仁潤(rùn)腸丸，硫酸多庫酯鈉、乳果糖、聚氧乙丙烯等硫酸多庫酯鈉：(DSS)是一種表面活性劑，使糞便軟化，減少糞便的表面張力，而使水分滲入糞便之中1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任繼平等。便秘的藥物治療[J]，中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2004,4,6:371-3723.陳林。慢性便秘的治療現(xiàn)狀[J]，國外醫(yī)學(xué)·老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)，2005,3,26:85-882024/5/628微生物制劑主要用于糾正腸道菌群失調(diào)，改善體內(nèi)微生態(tài)，促進(jìn)腸蠕動(dòng)從而改善便秘癥狀常用的有培菲康和麗珠腸樂等1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任繼平等。便秘的藥物治療[J]，中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2004,4,6:371-3723.陳林。慢性便秘的治療現(xiàn)狀[J]，國外醫(yī)學(xué)·老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)，2005,3,26:85-882024/5/629中醫(yī)中藥治療辨證：實(shí)秘（熱秘、氣秘）和虛秘（氣虛、血虛、陰虛、陽虛）中藥瀉劑多含有大黃、蘆薈等刺激性瀉劑成分，故不主張長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用。復(fù)方蘆薈膠囊:主要成分為蘆薈及青黛，能夠軟化糞便，促進(jìn)糞便排出，表現(xiàn)為糞便濕潤(rùn)，膨松，成型。2024/5/630灌腸治療

灌腸是最不愿意采用的一種治療方法，但如果沒有及時(shí)地預(yù)防及治療便秘，這種方法就不可避免灌腸治療是糞便嵌頓唯一有效的方法松解嵌頓的糞便促進(jìn)糞便的排瀉應(yīng)盡可能通過及時(shí)預(yù)防及治療便秘，避免灌腸治療成為常規(guī)治療因?yàn)椋嗄c治療的同時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致腸壁粘液丟失，這些粘液有潤(rùn)滑腸壁的作用SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92024/5/6312024/5/632阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機(jī)制嘔吐中樞位于第四腦室腹側(cè)面極后區(qū)（Areapostrema）化學(xué)觸發(fā)帶和孤束核上方。化學(xué)觸發(fā)帶包括了5-HT3、5-HT4、阿片受體、膽堿能受體、大麻受體、多巴胺受體等多種與惡心嘔吐相關(guān)的作用部位。傳入沖動(dòng)的是由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)的感覺纖維、舌咽神經(jīng)有及其它神經(jīng)傳入至延髓內(nèi)的嘔吐中樞。傳出神經(jīng)途徑包括迷走神經(jīng)，交感神經(jīng)和膈神經(jīng)。2024/5/633

抗嘔吐藥的作用部位

作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類作用在化學(xué)感受器觸發(fā)帶：吩噻嗪類、丁酰苯類、5-HT3拮抗藥、苯甲酰胺類作用在嘔吐中樞：抗組胺藥、抗膽堿藥作用在內(nèi)臟傳入神經(jīng)：5-HT3拮抗藥、甲氧氯普胺（大劑量）2024/5/634

抗嘔吐藥的分類

吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯類：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺類：甲氧氯普胺皮質(zhì)激素類：地塞米松、倍他米松抗膽堿類：東莨菪堿5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊、扎司瓊、多拉斯瓊（Dolasetron）抗組胺藥：苯甲嗪（cyclizine）、羥嗪(Hydroxyzine)2024/5/635抗嘔吐藥受體親合力藥物分類多巴胺（D2）M-膽堿能受體組胺受體5-HT3受體吩噻嗪類＋＋＋＋＋～＋＋＋＋～＋＋＋—

～＋丁酰苯類＋＋＋＋—＋—

～＋抗組胺藥＋～＋＋＋＋＋＋＋＋—抗膽堿藥＋＋＋＋＋＋—苯甲酰胺類＋＋＋—＋＋＋5-HT3受體拮抗藥———＋＋＋＋三環(huán)抗抑郁藥＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋——

表示無作用，＋多少表示作用強(qiáng)度2024/5/636治療阿片藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐選擇抗嘔吐藥物及給藥時(shí)間如果一類藥物無效就應(yīng)換用另一類藥物。5-HT3受體抑制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預(yù)防PONV最有效且副作用小的藥物臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量的甲氧氯普胺防治阿片導(dǎo)致的惡心嘔吐有一定作用。臨床治療有效的金標(biāo)準(zhǔn)是達(dá)到24小時(shí)有效和完全的無惡心嘔吐，不需要臨時(shí)使用解救藥物，臨床研究必須考慮到空白對(duì)照也有一定的防治作用。2024/5/637

對(duì)癥處理2：惡心嘔吐預(yù)防：偏酸性水果、硬糖、蜜餞可緩解癥狀出現(xiàn)。治療：輕度：胃腸動(dòng)力劑：西沙比利5-10mgtid。中度：多巴胺受體拮抗劑：胃復(fù)安10-20mgimbid。重度：5-羥色胺受體拮抗劑：格拉司瓊3mgivq.d-b.i.d。必要時(shí)換藥。2024/5/638預(yù)防嘔吐多模式方案的研究結(jié)果分析過去20年，阿片導(dǎo)致的嘔吐發(fā)生率減低不明顯。病人更愿意預(yù)防用藥。選擇性5-HT3受體拮抗藥效果類似沒有一種藥物或技術(shù)對(duì)所有病人都有100％的效果，可有多種治療方法供選擇并因人而異，一些非藥物的方法也在研究中，如針灸，指壓，經(jīng)皮痛點(diǎn)電針刺激，生姜。2024/5/6392024/5/640對(duì)癥處理3：眩暈預(yù)防：初次用藥從低劑量起用。避免濃烈、辛辣、異味飲食。治療：抗焦慮鎮(zhèn)靜劑：地西泮2.5-5mgtid?；蚺浜峡菇M織胺類劑：苯海拉明25-50mgtid。必要時(shí)換藥。2024/5/6412024/5/642對(duì)癥處理4：尿潴留發(fā)生率低于5%可增加尿潴留發(fā)生的因素：

合并使用鎮(zhèn)靜劑，腰麻術(shù)后，合并前列腺增生癥在腰麻術(shù)后，應(yīng)用阿片類藥物，尿潴留的危險(xiǎn)增至30%預(yù)防：小劑量起始，用藥初期24小時(shí)內(nèi)定時(shí)排尿，避免膀胱過度充盈定時(shí)排尿處理方法：流水誘導(dǎo)、會(huì)陰部沖灌熱水、膀胱熱敷或膀胱按摩法幫助排尿。一次性導(dǎo)尿：后囑定時(shí)排尿。2024/5/643對(duì)癥處理5：皮膚搔癢

預(yù)防：避免辛辣食物，選擇質(zhì)軟內(nèi)衣，不用強(qiáng)堿肥皂洗澡。治療：屬于1型變態(tài)反應(yīng)，可以使用抗組織胺類劑：苯海拉明25-50mgtid或異丙嗪12.5-25mgtid。激素劑：地塞米松0.75-1.5mgtid。必要時(shí)換藥。Ref:1.BabulN,etal.JClinPharmacol38:74-81,19982.AhmedzaiS,BrooksD.JPainSymptomManage13:254-261,19973.陳淑瓊等。湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版,2005,22(1):14.王新本等，中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,1997,3(4):2185.殷訓(xùn)民等，人民軍醫(yī)，2004,47(2):892024/5/644對(duì)癥處理6：過度鎮(zhèn)靜少數(shù)病人在用藥最初幾天內(nèi)，可能會(huì)出現(xiàn)表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡原因：長(zhǎng)期的疼痛導(dǎo)致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過量預(yù)防：初次用量不宜過高，減低用藥劑量，給予綠茶或咖啡口服。治療：減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換用其他止痛藥給予中樞興奮劑：咖啡因100-200mgq6h或哌醋甲酯5-10mgbid。2024/5/6452024/5/646

對(duì)癥處理7：軀體和精神依賴臨床表現(xiàn)：停用嗎啡類藥物后，患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、出汗、惡心、嘔吐、腹部絞痛、腹瀉等癥狀。又稱戒斷癥狀。治療：逐漸減量法：即先減量30％，兩天后再減量25％，直到每天劑量相當(dāng)于口服30mg嗎啡的藥量時(shí)，再服用兩天后，即可停藥。2024/5/647

對(duì)癥處理8：阿片過量和中毒臨床表現(xiàn)：呼吸抑制（<8次/分），針尖樣瞳孔，紫紺，嗜睡乃至昏迷，骨骼肌松弛，皮膚濕冷等癥狀。嚴(yán)重時(shí)心動(dòng)過緩，呼吸暫停，血壓下降，直至死亡。治療：停阿片類藥，給氧，呼吸興奮劑。納洛酮0.4mg＋NS10ml，iv，每?jī)煞昼?.5ml。或者納洛酮0.8mg＋NS250ml，ivgtt。一旦呼吸狀態(tài)穩(wěn)定即可減少或停用。2024/5/648阿片藥物和睡眠呼吸暫停阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停阿片藥物+鎮(zhèn)靜劑對(duì)睡眠呼吸暫停有協(xié)同作用中樞性呼吸暫停的診斷：暫停指數(shù)185次/h，呼吸率<4次/min，睡眠間隙<7.5次呼吸，潮氣量<200-300ml2024/5/649阿片藥物和睡眠呼吸暫停美沙酮+苯甲二氮卓類藥物42％阻塞性呼吸暫停21％阻塞性+中樞性呼吸暫停12％中樞性呼吸暫停15％正常2024/5/650呼吸抑制預(yù)防處理辦法疼痛是呼吸抑制的興奮劑，只要病人有痛感、清醒就不會(huì)呼吸抑制；規(guī)范化使用；疼痛強(qiáng)烈刺激；嚴(yán)重呼吸抑制：納絡(luò)酮；立即吸氧；觀察。2024/5/651人道主義的責(zé)任就是給病人減輕痛苦,對(duì)臨終患者也要給予積極的,適當(dāng)?shù)闹委?使患者無痛地渡過最后一段時(shí)間有資料表明:大劑量嗎啡(口服嗎啡≧300㎎/日)對(duì)患