藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素

四環(huán)素類及氯霉素類抗生素1藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024

四環(huán)素類（tetracyclines）基本母核（氫化駢四苯）是一組帶有共軛雙鍵四元稠合環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素，并因此而得名。2藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024天然四環(huán)素半合成四環(huán)素四環(huán)素土霉素（氧四環(huán)素）金霉素（氯四環(huán)素）地美環(huán)素（去甲金霉素）美他環(huán)素（甲烯土霉素）多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素，脫氧土霉素）米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）3藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024四環(huán)素類與氯霉素類抗生素共性對(duì)需氧和厭氧的G+菌和G-菌具有快速抑菌作用對(duì)立克次體、支原體和衣原體具有較強(qiáng)的抑制作用四環(huán)素對(duì)某些螺旋體和原蟲有抑制作用屬?gòu)V譜抗生素4藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024四環(huán)素類抗菌作用特點(diǎn)藥物抗菌活性：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>美他環(huán)素>地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素；由于耐藥菌株日益增多，加之不良反應(yīng)突出，四環(huán)素不再作為本類藥物的首選藥；臨床已很少使用土霉素，但仍可用于治療阿米巴痢疾，但對(duì)腸外阿米巴病無(wú)效；金霉素已被淘汰，僅保留外用制劑用于治療結(jié)膜炎和沙眼等疾患。5藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024抗菌機(jī)制1.與細(xì)菌核糖體30S亞基A位特異性結(jié)合，阻止氨基酰－tRNA進(jìn)入A位，阻止肽鏈延伸和細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。2.改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使胞內(nèi)的核苷酸及其他重要成分外漏，抑制DNA復(fù)制。6藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024P位A位30S亞基50S亞基核蛋白體移動(dòng)方向mRNAt-RNA肽鏈氯霉素作用靶點(diǎn)四環(huán)素作用靶點(diǎn)四環(huán)素及氯霉素抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的示意圖7藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024本類藥物必須進(jìn)入菌體內(nèi)才能發(fā)揮作用；對(duì)于G-菌，藥物先以被動(dòng)擴(kuò)散方式經(jīng)細(xì)胞壁外膜的親水性通道轉(zhuǎn)運(yùn)，再以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式經(jīng)胞漿膜的能量依賴系統(tǒng)泵入胞漿內(nèi)；哺乳動(dòng)物細(xì)胞缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)四環(huán)素類藥的生物機(jī)制，同時(shí)核糖體對(duì)藥物的敏感性低，故藥物可選擇性抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成過程；高濃度時(shí)具有殺菌作用。8藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024耐藥機(jī)制藥物促進(jìn)細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白基因表達(dá)增強(qiáng)，大量生成的核糖體保護(hù)蛋白與核糖體相互作用，保護(hù)細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成過程不受藥物影響；藥物使大腸埃希菌的染色體突變，導(dǎo)致細(xì)胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白減少，阻礙四環(huán)素類藥物進(jìn)入菌體內(nèi)；細(xì)菌產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因，其表達(dá)的膜蛋白具有排出四環(huán)素-陽(yáng)離子復(fù)合物的作用，使菌體內(nèi)藥物濃度降低；細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，使藥物失活。9藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024四環(huán)素抗菌特點(diǎn)G+、G-、肺炎支原體、立克次體、螺旋體、放線菌均有效，對(duì)某些厭氧菌亦有效對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、病毒、真菌無(wú)效；抑菌藥，極高濃度時(shí)具有殺菌作用。對(duì)G+的抑制作用強(qiáng)于陰性菌，但對(duì)G+的作用不如青霉素類和頭孢菌素，對(duì)G-的作用不如氨基糖苷類及氯霉素類。10藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024體內(nèi)過程口服易吸收，空腹服用，忌與多價(jià)陽(yáng)離子類物質(zhì)合服。維生素C可促進(jìn)四環(huán)素吸收。分布各組織，能沉積于骨、牙組織中。易滲入胸腔、腹腔、胎兒循環(huán)及母乳中，不易透過血腦屏障。膽汁中濃度為血中的10-20倍，有肝腸循環(huán)。

四環(huán)素藥物與含有二價(jià)或三價(jià)金屬離子的鐵、鈣、鎂、鋁等藥物同服，會(huì)產(chǎn)生螯合作用，在腸道內(nèi)可形成難溶解的或難以吸收的絡(luò)合物,而使四環(huán)素藥物濃度下降50～90%,從而導(dǎo)致抗感染治療的失敗。11藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024臨床應(yīng)用1.抗菌譜廣，口服有效。目前耐藥菌株增多，副作用多，使用減少，一般不作首選藥。2.對(duì)立克次體感染、斑疹傷寒、恙蟲病、支原體肺炎有很好療效。3.四環(huán)素與鏈霉素合用治療鼠疫。12藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/20241.胃腸道反應(yīng)2.二重感染：真菌??；假膜性腸炎3.對(duì)骨、牙的影響：四環(huán)素牙或生長(zhǎng)抑制4.其它：肝損害；腎功不全；藥熱、皮疹不良反應(yīng)口服可引起惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀；飯后服用可減輕癥狀，但影響藥物吸收。肌內(nèi)注射刺激性大，禁用。靜脈滴注易引起靜脈炎。13藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024真菌?。褐虏【园咨钪榫疃嘁?。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎，可用抗真菌藥治療。難辨梭菌引起的偽膜性腸炎：細(xì)菌產(chǎn)生毒性強(qiáng)烈的外毒素，引起腸壁壞死，體液滲出，劇烈腹痛，導(dǎo)致失水或休克等癥狀，有死亡危險(xiǎn)。此種情況必須停藥并口服萬(wàn)古霉素或甲硝唑。二重感染（superinfections）14藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024對(duì)骨、牙生長(zhǎng)發(fā)育的影響主要是對(duì)胎兒和嬰幼兒的影響，四環(huán)素能與新形成的骨、牙中所沉積的鈣相結(jié)合從而引起牙齒釉質(zhì)變黃和骨骼發(fā)育不全。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用15藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024肝腎毒性肝毒性

大劑量口服或靜脈注射，造成急性肝細(xì)胞脂肪性壞死

腎毒性幾乎所有四環(huán)素類均能不同程度的加重原有的腎損傷，多見于孕婦特別是伴有腎功能異常者。多西環(huán)素是四環(huán)素類中唯一不要求在腎功能衰竭時(shí)調(diào)整劑量的抗生素因藥物沉積于肝細(xì)胞線粒體，干擾脂蛋白的合成和甘油三脂的輸出，造成急性肝細(xì)胞脂肪性壞死16藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024多西環(huán)素抗菌作用：具有強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)，比四環(huán)素強(qiáng)2-10倍，對(duì)土霉素、四環(huán)素耐藥的金葡菌有效，是此類藥的首選藥；可首選用于治療立克次體感染、支原體、衣原體以及某些螺旋體感染。體內(nèi)過程：口服吸收迅速且完全，不易受食物影響；不良反應(yīng)：胃腸道刺激癥狀、舌炎、口腔炎和肛門炎，應(yīng)飯后服用，不易引起二重感染，腎衰竭時(shí)也可使用?？诜r(shí)，應(yīng)大量飲水送服，并保持直立體位30min以上，以免引起食管炎，靜脈給藥可出現(xiàn)舌麻木及口腔異味感。易致光敏反應(yīng)。17藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024米諾環(huán)素抗菌作用：為此類藥中最強(qiáng)，對(duì)四環(huán)素耐藥的金葡菌、鏈球菌、大腸桿菌敏感；體內(nèi)過程：口服吸收接近100%，不受牛奶和食物的影響，但抗酸藥或重金屬離子仍可影響吸收，脂溶性高、穿透力強(qiáng)、分布廣；不良反應(yīng)：前庭反應(yīng)（表現(xiàn)為惡心、嘔吐、眩暈、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀）。首劑服藥后可迅速出現(xiàn)，女性多于男性。用藥期間不宜從事高空作業(yè)、駕駛和機(jī)器操作，一般不用作首選。18藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024氯霉素類抗生素抗菌作用（廣譜）1.G+、G-菌有抑菌作用，對(duì)后者的作用強(qiáng)于前者，對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌為殺菌藥；2.對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的作用不及青霉素和四環(huán)素；3.對(duì)立克次體、螺旋體、衣原體、支原體等也有效；4.對(duì)結(jié)核分枝桿菌、真菌、原蟲和病毒無(wú)效。19藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024抗菌機(jī)制與細(xì)菌核糖體50S亞基上的肽?；D(zhuǎn)移酶作用位點(diǎn)可逆性結(jié)合，從而抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙肽鏈延伸，使蛋白質(zhì)合成受阻。由于氯霉素的結(jié)合位點(diǎn)十分接近大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素的作用位點(diǎn)，因此可與紅霉素、克林霉素發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗。

20藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024體內(nèi)過程

腸道上部吸收，廣泛分布于各組織和體液內(nèi)，腦脊液中較其它抗生素高。能透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，可分泌到乳汁。還能透過血眼屏障進(jìn)入眼組織，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，抑制胞內(nèi)菌，故對(duì)沙門菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。90%藥物在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活，以原形及代謝物從尿排出。21藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024臨床應(yīng)用腦膜炎患者傷寒、副傷寒細(xì)菌性眼部感染嚴(yán)重立克次體感染作為備選藥物，應(yīng)用的前提是利大于弊8歲以下兒童、孕婦或?qū)λ沫h(huán)素過敏者可選用。用于眼科的局部用藥，安全有效地治療敏感菌引起的眼內(nèi)感染、全眼球感染、沙眼和結(jié)膜炎不作為首選，多選用氟喹諾酮類或三代頭孢22藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024不良反應(yīng)

1.抑制骨髓造血機(jī)能

可逆的減少各類血細(xì)胞：其中粒細(xì)胞首先減少，與劑量療程有關(guān)，較為常見，兒童多于成人，具有顯著劑量相關(guān)性。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)停藥，可以恢復(fù)不可逆的再生障礙性貧血：罕見，死亡率高，與劑量療程無(wú)關(guān)，屬于變態(tài)反應(yīng)。23藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024氯霉素分子中硝基苯基團(tuán)亞硝基衍生物DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)損壞斷裂骨髓干細(xì)胞DNA的生成還原抑制24藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/20242.灰嬰綜合癥：早產(chǎn)兒和新生兒肝臟的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，腎排泄功能不完善，對(duì)氯霉素解毒能力差。表現(xiàn)為循環(huán)衰竭、呼吸困難、進(jìn)行性血壓下降、皮膚蒼白和發(fā)紺，故稱灰嬰綜合癥。3.胃腸道反應(yīng)、二重感染4.皮疹、血管神經(jīng)性水腫、視神經(jīng)炎、視力障礙等，還可見溶血性貧血（葡萄-6-磷酸脫氫酶缺乏者）。25藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024

女，17歲，主訴發(fā)熱、全血細(xì)胞減少伴陰道流血20天。1個(gè)半月前飲食不潔而患急性胃腸炎，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給每日靜滴氯霉素1g，共5天。嘔吐腹瀉止，未查血常規(guī)又給2天氯霉素口服。回家后感頭暈、乏力、盜汗。20天前，開始發(fā)熱，刷牙出血、陰道流血不止。查血紅蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板均顯著低于正常，皮膚有散在出血點(diǎn)及瘀斑，骨髓穿刺增生極度低下，巨核細(xì)胞缺失，血小板不易見到。診斷為氯霉素引起再生障礙性貧血。曾用輸血、抗生素、止血?jiǎng)⑤o酶A、中藥等，但病情繼續(xù)惡化，發(fā)熱持續(xù)不退，出血不止，終因感染、休克死亡。26藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/20241.使用前、中、后定期檢查血象。2.藥物相互作用：氯霉素抑制肝藥酶活性，從而減少華法林、甲苯磺丁脲、苯妥英鈉和氯磺丙脲等藥物的代謝，使它們的藥物濃度增高，易造成中毒；3.肝腎功能減退、葡萄-6-磷酸脫氫酶缺陷者、嬰兒、孕婦、哺乳期婦女慎用;4.用藥時(shí)間不宜長(zhǎng)。應(yīng)用注意27藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024思考題為什么孕婦、哺乳期婦女、及8歲以下兒童禁用四環(huán)素類藥物？四環(huán)素的抗菌譜及抗菌作用機(jī)制。什么是二重感染?什么是灰嬰綜合征？氯霉素的不良反應(yīng)及其防治。28藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024傷寒是傷寒桿菌引起的。副傷寒，分別由副傷寒甲，乙，丙桿菌引起?？梢蛩春褪澄镂廴景l(fā)生爆發(fā)流行。癥狀

1.持續(xù)高熱，呈稽留熱，少數(shù)為弛張熱或不規(guī)則熱。

2.相對(duì)緩脈或重脈。

3.食欲不振，出現(xiàn)腹脹、便秘、腹瀉、右下腹壓痛。

4.精神恍惚、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、聽力減退。重癥者有譫妄，昏迷或急性腦膜炎。

5.肝脾腫大、壓痛。少數(shù)黃疸、肝功能異常。

6.皮疹（玫瑰疹）見于胸、腹、背部和四肢皮膚出現(xiàn)淡紅色小斑丘疹，見于病程７－１３天，數(shù)目少，分批出現(xiàn)。

7.傷寒并發(fā)腸出血或腸穿孔時(shí)，會(huì)引起相應(yīng)的癥狀和體征。29藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素類抗生素5/9/2024斑疹傷寒是由立克次體引起的急性傳染病，可分為流行性斑疹傷寒及地方性斑疹傷寒。前者系普氏立克次體以體虱為傳播媒介感染人體所致，1～5月發(fā)病較多，臨床特征為稽留高熱、頭痛、皮疹及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；后者系由莫氏立克次體以鼠蚤為傳播媒介感染機(jī)體所致，