新：早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（完整版）

訪數(shù)據(jù)(SOFT/TEXT研究12和13年隨訪、STO-5研究20年隨訪、亞增殖指數(shù)≥20%,G2伴多基因檢測(cè)(21基因評(píng)分、ProsignaPAM50、GnRHa輔助內(nèi)分泌治療的時(shí)長(zhǎng)建議為5年。中高?；颊咄瓿?年聯(lián)合聯(lián)合GnRHa的內(nèi)分泌治療或單用2～5年選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑始使用GnRHa,每28d1次，直至化療結(jié)束后2周給予最后1劑。針對(duì)機(jī)構(gòu)(InternationalAgencyforResearchonCancerIARC)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)[1]顯示，估計(jì)2022年全球乳腺癌新發(fā)病例數(shù)230萬(wàn)例，死亡67平的2倍，相較于美國(guó)乳腺癌患者中位診斷年齡的64歲，中國(guó)乳腺癌患者的中位診斷年齡為48～50歲，更為年輕，約60%的患者在診斷時(shí)為絕經(jīng)前狀態(tài)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)絕經(jīng)前女性早期乳腺癌患者中50%～60%為modulator,SERM)治療5~10年已經(jīng)成為絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者的有效內(nèi)分泌治療手段[3,4,5,6,7]。卵巢功能抑制(ovarian療研究(如SOFT研究8年隨訪和TEXT研究9年隨訪結(jié)果的聯(lián)合分析數(shù)布了12和13年的隨訪結(jié)果[11,12],STO-5研究公布了20年隨訪數(shù)據(jù)[13],亞裔人群的ASTRRA研究公布了8年隨訪數(shù)據(jù)[9],進(jìn)一步證實(shí)早步提高絕經(jīng)前女性患者的生存獲益，如monarchE研究[14,15]和《中國(guó)早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2021年版)》的基(2024年版)》。本共識(shí)基于最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及中國(guó)的臨床實(shí)踐，本共識(shí)已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)(PracticeguidelineREgistrationfortransPAREncy,PREPARE)上注冊(cè)，注冊(cè)編號(hào)為分泌治療的選擇至關(guān)重要。年齡、治療導(dǎo)致的閉經(jīng)時(shí)間、雌二醇 要至少8個(gè)月的等待時(shí)間年齡<45歲的亞洲女性的等待時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)2年。(1)既往接受過(guò)雙側(cè)卵巢切除術(shù)(或有效放療去勢(shì))(1)年齡≥50歲，化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少12個(gè)(3)年齡<45歲，由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大，原則上不適用本(3)年齡<45歲，由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大，原則上不適用本且E2<110pmol/L(或<30pg/mL)[30]。受為期2年的戈舍瑞林輔助治療后，77%的患者在3年內(nèi)恢復(fù)卵巢功能，而接受CMF方案(環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶)化療的患者3年內(nèi)僅有23%恢復(fù)卵巢功能。2020年基于Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)的1篇激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療中OFS的綜述[33]納入15項(xiàng)研究，總共對(duì)OFS,可顯著改善無(wú)病生存(disease-freesurvival,DFS)率和總生存為3.3%,與對(duì)照組相比，瑞波西利聯(lián)合方案使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低STO-5研究[13]第2次分析評(píng)估了絕經(jīng)前乳腺癌患者的20年長(zhǎng)期治療獲益情況，患者隨機(jī)分組接受戈舍瑞林(3.6mg皮下注射，每28d1次)、TAM(40mg口服，每天1次)、戈舍瑞林聯(lián)合TAM治療或不進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療(對(duì)照組),為期2年。雌激素受體(estrogenreceptor,ER)復(fù)發(fā)間期得到顯著改善[風(fēng)險(xiǎn)比(hazardratio,HR)=0.49,95%CI:0.32~CancerSymposium,SABCS)公布了SOFT和TEXT研究13年的隨訪數(shù)81.1%,AI聯(lián)合OFS組為84.4%?？傊委?2年后，OFS聯(lián)合輔助內(nèi)年齡<45歲、既往接受過(guò)(新)輔助化療且未絕經(jīng)或后續(xù)恢復(fù)卵巢功能的率(5年OS率：99.4%vs97.8%)。2022年ASCO大會(huì)更新了ASTRRA研究8年隨訪結(jié)果[35]。中位隨訪106.4個(gè)月，TAM聯(lián)合OFS組的8年DFS率仍?xún)?yōu)于TAM組(85.4%vs80.2%,HR=0.67,95%CI:0.51~0.87),TAM聯(lián)合OFS組的DFS事件發(fā)生率低于TAM組(14.6%vs25.1%),高(1.4%vs0.8%),第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率較低(1.3%vs2.6%)。OFS的系統(tǒng)綜述[33]納入15項(xiàng)研究，共11538例患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯多項(xiàng)指南認(rèn)為有化療指征的患者是OFS適用人群,如2023年第5版美國(guó)薦21基因檢測(cè)評(píng)估若復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≤15分推薦輔助內(nèi)分泌治療±OFS,括：I/Ⅱ期乳腺癌存在較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(特別是有化療指征患者)、年齡推薦對(duì)于有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)該在SERM或AI的基礎(chǔ)上聯(lián)合(由于禁忌證或嚴(yán)重不良事件),可以單獨(dú)接受GnRHa、卵巢切除術(shù)或AI聯(lián)合GnRHa。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，化療結(jié)束后2年內(nèi)使用TAM卵巢功能中國(guó)和亞洲其他國(guó)家的回顧性研究[38]顯示，亞裔人群中存在部分對(duì)SERM代謝障礙的患者(如CYP2D6*10TT型),即使臨床中低?；颊?，Pathologists,CAP指南[39]指出ER在1%～10%為ER低表達(dá),ER>10%區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4枚陽(yáng)性O(shè)FS+AI/TAM+阿貝西利“中危1~3枚陽(yáng)性1~3枚陽(yáng)性(有化療指征患者“推薦含OFS治療方案)(有化療指征患者“推薦含OFS治療方案)陰性陰性陰性T>5cm且侵犯皮膚胸壁或炎性乳腺癌，或2cm<T≤5c足以下條件之一：G3。G2伴Ki-67增殖指數(shù)≥20%,G2伴多基因(有化療指征患者“推薦含OFS治療方案)(有化療指征患者“推薦含OFS治療方案) 聯(lián)合AI治療組相對(duì)于OFS聯(lián)合TAM治療組，5年DFS率分別為91.1%和87.3%,絕對(duì)獲益率為3.8%;5年無(wú)乳腺癌生存率分別為92.8%和88.8%,絕對(duì)獲益率為4.0%,在接受化療的患者中，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率降低了2.6%(TEXT和3.4%(SOFT)2018年最新的SOFT研究8年隨訪和TEXT8年DFS率分別為82.8%和86.8%,絕對(duì)獲益率為4%。并減少了遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，8年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為89.7%和91.8%,絕對(duì)獲益率為2.1%;HER2陰性患者(占總病例數(shù)的86%)中，OFS聯(lián)合AI能夠改善所有亞組患者率分別為9.2%和6.9%,無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期的絕對(duì)獲益率分別為7.0%和于TAM單藥在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中5年BCFI的絕對(duì)獲益率為10%~15%,中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者5年BCFI的絕對(duì)獲益率至少有5%,而非常低危的患者5年BCFI的絕對(duì)獲益有限[42]。2018年ASCO大會(huì)公布了基于SOFT和TEXT研究8年隨訪的STEPP分析[43],評(píng)估8年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的絕對(duì)獲益率結(jié)果顯示，OFS聯(lián)合AI相較于OFS聯(lián)合在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中，8年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的絕對(duì)獲益率為10%～15%;在中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中，8年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的絕對(duì)獲益率為4%～5%;在因?yàn)槌^(guò)97%的患者在治療第8年時(shí)仍未出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。2018年ESMO入1065例患者，隨機(jī)分為3個(gè)治療組，分別為T(mén)AM聯(lián)合曲普瑞林、來(lái)5年TAM聯(lián)合曲普瑞林的5年DFS率分別為93.3%、93.2%及85.4%,5為7.8%;在此基礎(chǔ)上聯(lián)合唑來(lái)膦酸相較于5年TAM聯(lián)合曲普瑞林可顯著改善DFS,減少48%的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，絕對(duì)獲益率為7.9%。高危早期乳腺癌患者按1:1比例隨機(jī)分組分別接受2年療程的CDK4/6抑制劑阿貝西利聯(lián)合5～10年標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療或單獨(dú)5～10年標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療，2023年ESMO大會(huì)公布了該研究的5年數(shù)據(jù)[15],結(jié)果顯示，輔助治療中阿貝西利治療獲益持續(xù)，與2年、3年和4年結(jié)果相比，5年iDFS率和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存的絕對(duì)獲益率分別提高7.6%和6.7%,且阿貝3.3%;各關(guān)鍵亞組的iDFS獲益與ITT人群一致，與疾病分期、淋巴結(jié)累發(fā)生率相似(32%和31%);AI聯(lián)合OFS組早期停止既定的口服內(nèi)分泌治療藥物的患者更多(1年：14%vs6%;4年：25%vs19%);曲普瑞林停性粒細(xì)胞減少(19.6%)和腹瀉(7.8%),嚴(yán)重不良事件為感染(5.3%)為中性粒細(xì)胞減少(43.8%)、肝臟相關(guān)不良事件(8.3%)及心電圖QT間期延長(zhǎng)(1.0%)。治療+CDK4/6抑制劑聯(lián)合方案，中?；颊卟捎?在較多的爭(zhēng)議。2018年ASCO大會(huì)公布的一項(xiàng)韓國(guó)的AS納入ER陽(yáng)性、年齡<45歲、既往接受過(guò)(新)輔助化療且未絕經(jīng)或后續(xù)年)的療效。該研究在最后1次化療后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行卵巢功能基線評(píng)估，并且每6個(gè)月進(jìn)行1次卵巢功能評(píng)估，持續(xù)2年，當(dāng)評(píng)估為絕經(jīng)前患者時(shí)聯(lián)合TAM組和TAM單藥組5年DFS率分別為91.1%和87.5%。在TEXT84.6%,8年DFS率分別為86.8%和82.8%。SOFT研究[42]入組的患者如80.6%,8年DFS率分別為85.9%和83.2%。SOFT和TEXT研究的兩組患受體陽(yáng)性生存分析結(jié)果顯示兩組的5年DFS率分別為80.5%和83.7%。避免部分因化療導(dǎo)致卵巢永久性損傷患者不必要地使用GnRHa。在ASTRRA研究中觀察時(shí)間甚至長(zhǎng)達(dá)2年，95.1%的患者在化療結(jié)束2年后于GnRHa用于絕經(jīng)前乳腺癌輔助治療的重要臨床研究采用了2、3或5年的OFS療程，如ZIPP研究[47]中GnRHa的療程為2年，ABCSG-12率和OS率分別達(dá)86.6%、88.4%和96.7%,8年DFS率、無(wú)乳腺癌生存率和OS率分別達(dá)83.2%、89.4%和93.3%。HOBOE-2研究結(jié)果[44]顯OFS的5年DFS率分別為93.3%、93.2%和85.4%。ASTRRA研究[35]中雖然接受OFS治療的療程僅為2年，但納入的人群是接受過(guò)(新)輔示，接受5年TAM聯(lián)合2年OFS對(duì)比5年TAM,可顯著改善5年DFS率(91.1%vs87.5%)和OS率(99.4%vs97.8%)。CDK4/6抑制劑在早期激素受體陽(yáng)性高危乳腺癌患者(包括絕經(jīng)前和絕經(jīng)后)中開(kāi)展的的標(biāo)準(zhǔn)療程為5年。2017年的一項(xiàng)meta分析[51]納入了88項(xiàng)試驗(yàn)，共62923例ER陽(yáng)性乳確定是否延長(zhǎng)治療。其中年齡<55歲的患者約占46%,年齡≥55歲的患者約占54%。T1NO期患者20年的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為13%,T2N2期患者20年的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)41%。遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在，延長(zhǎng)內(nèi)分泌年OFS+AI治療的未絕經(jīng)且耐受性良好的患者，推薦使用TAM或療程為5年，對(duì)于接受了5年藥物性O(shè)FS+TAM/AI治療的特別高危的絕2016年ASCO關(guān)于OFS的指南更新[34]及2022年BCY5指南[37]推薦的療程為5年。2～5年聯(lián)合GnRHa的內(nèi)分泌治療或單用2～5年的SERM治療。在SOFT和TEXT研究[43]中，中位隨訪68個(gè)月時(shí)，僅13.7%的患者在早期停止了治療，其中OFS聯(lián)合AI組的停藥率為16.1%,而OFS聯(lián)合TAM組的停藥率為11.2%。中位隨訪9年時(shí)，15%的患者早期停止所有患者更多(1年：14%vs6%;4年：25%vs19%);曲普瑞林停藥率無(wú)差異(4年：18%vs19%)。在monarchE研究[15]中，中位隨訪42個(gè)月時(shí)，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組因不良事件導(dǎo)致的停藥率為6.4%,常見(jiàn)的不良事件為腹瀉(2.4%)和疲勞(1.0%)。在NATALEE研究[17]中，中位隨訪34個(gè)月時(shí)，導(dǎo)致停藥的較常見(jiàn)的全級(jí)別不良事件(瑞波西利+內(nèi)分泌治療vs單獨(dú)內(nèi)分泌治療)為肝臟相關(guān)不良事件(8.9%vs0.1%)和SSRI:帕羅西汀(不宜與SERM合用)陰道雄激素*:Ovestin(陰道雄三醇)Ohetin(陰道雌三醇)法章) 充分溝通藥物的使用方法和可能的不良事件，安全性管理(表4)有助于因化療導(dǎo)致的閉經(jīng)在化療后6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)的比例為85%,35～40歲的齡<45歲的患者，發(fā)現(xiàn)81.4%的患者在化療結(jié)束1年后恢復(fù)了卵巢功能，GnRHa有3個(gè)月或1個(gè)月兩種給藥劑型,兩者在2～4周內(nèi)均可快速降低面積比為0.974(95%CI:0.799～1.188),95%上限低于預(yù)設(shè)的非劣效界值疫情下乳腺癌診療十個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題的思考》[64]可采用每3個(gè)月1次的長(zhǎng)效制劑。隨著乳腺癌患者對(duì)于生存質(zhì)量的重視以及2021年中國(guó)一對(duì)夫妻可以生育化療時(shí)患者的年齡密切相關(guān)。比較成熟的卵巢保護(hù)方法包括卵泡冷凍技POEM研究納入257例可手術(shù)的激素受體陰性絕經(jīng)前乳腺癌患者，評(píng)估化療期間使用戈舍瑞林對(duì)卵巢功能的保護(hù)作用，主要研究終點(diǎn)為2年時(shí)卵巢衰竭的發(fā)生率次要終點(diǎn)包括妊娠結(jié)局、DFS率和OS率。2015年Moore時(shí)卵巢衰竭的發(fā)生率分別為8%和22%,與單純化療組相比，戈舍瑞林組有更多的女性懷孕(21%vs11%,P=0.03)。2018年Moore等[65]報(bào)道PROMISE-GIM6研究納入281例I~Ⅲ期絕經(jīng)前乳腺癌患者，其中激素受體陽(yáng)性患者約占80%,激素受體陰性患者約占18%,評(píng)估化療期間給組和GnRHa組的早期絕經(jīng)率分別為25.9%和8.9%,絕對(duì)差異為-17%,位隨訪7.3年的研究結(jié)果顯示，GnRHa組和單獨(dú)化療組5年累計(jì)月經(jīng)恢復(fù)率分別為72.6%和64.0%,GnRHa組和單獨(dú)化療組5年累積妊娠發(fā)生率分別為2.1%和1.6%,GnRHa組和單獨(dú)化療組5年DFS率分別為80.5%和83.7%。2021年ASCO公布的中位隨訪12.4年的最終分析結(jié)果[67]顯示，10年DFS率(GnRHa組和單獨(dú)化療組分別為72.4%和71.2%)和10年OS率(GnRHa組和單獨(dú)化療組分別為82.0%和85.9%)差異無(wú)2018年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和基于患者個(gè)體數(shù)據(jù)的meta分析[46]納入5項(xiàng)研究，共873例患者，其中ER陽(yáng)性患者約占40%,ER陰性患者約占60%。治療后妊娠率分別為10.3%和5.5%。整體人群的DFS和OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)ESMOBCY5指南[37]推薦，在(新)輔助化療期間應(yīng)同時(shí)使用GnRHa版)》[20]推薦絕經(jīng)前患者(包括激素受體陽(yáng)性或陰性),在輔助化療期指南與規(guī)范(2024年版)》[20]和2019年《年輕乳腺癌診療與生育管理力損害，推薦化療前至少1周開(kāi)始使用GnRHa,每28d1結(jié)束后2周給予最后1劑。新增早期/局部晚期乳腺癌患者OFS藥物應(yīng)用的全程管理治療(表6)除非01cm<經(jīng)測(cè)性確≤50cm且接受多>0歲的者>0歲且復(fù)發(fā)風(fēng)05cm<沒(méi)潤(rùn)性縮≤50cm0基因高能Q1cm<投潤(rùn)性癌≤05m