第三章 滅菌制劑與無菌制劑課件2

第三章滅菌制劑與無菌制劑本章要求掌握以下內容:

常用滅菌方法以及空氣凈化技術。注射劑的定義、特點與質量要求。注射用水的概念及質量要求，熱原的概念、性質以及除去熱原的方法。注射劑的附加劑的選用；注射液滲透壓的調整方法。第三章-滅菌制劑與無菌制劑注射劑制備的一般工藝流程,注射液的配制方法、過濾機理及濾器的選用。輸液的質量要求、制備的工藝流程、輸液生產中存在的問題及解決方法。滴眼劑的質量要求及其附加劑的選用。注射用無菌粉末的類別與制備工藝。第三章-滅菌制劑與無菌制劑

第一節(jié)概述一、基本概念

滅菌和無菌制劑：直接注入體內或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。滅菌(sterilization)：應用物理或化學等方法將物體上或介質中所有微生物繁殖體及其芽孢全部殺滅或除去的手段。滅菌法(thetechniqueofsterilization)：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢的方法或技術。第三章-滅菌制劑與無菌制劑無菌(sterility)：在任一指定的物體、介質或環(huán)境中無任何活的微生物。無菌操作法(aseptictechnique)：在整個操作中利用或控制一定的條件，使產品避免被微生物污染的一項操作方法和技術。第三章-滅菌制劑與無菌制劑消毒(disinfection)：以物理或化學等方法殺滅物體上或介質中的病原微生物。消毒劑：對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質。防腐(antisepsis)：用物理或化學等方法抑制微生物的生長與繁殖，亦稱抑菌。防腐劑：對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質，亦稱抑菌劑。第三章-滅菌制劑與無菌制劑二、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類1、制劑分類按給藥途徑：規(guī)定無菌制劑和非規(guī)定無菌制劑(即限菌制劑)。按除去活微生物的制備工藝：滅菌制劑和無菌制劑。廣義上，無菌制劑和非無菌制劑都規(guī)定有染菌的限度，前者要求不得檢出活菌，后者限制染菌的種類與數量。第三章-滅菌制劑與無菌制劑2、定義滅菌制劑：采用某一物理或化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑：采用某一無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。第三章-滅菌制劑與無菌制劑3.無菌制劑的種類注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等；植入型制劑：植入片等；創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等。手術用制劑，止血海綿劑和骨蠟等。第三章-滅菌制劑與無菌制劑三、滅菌與無菌技術干熱滅菌法物理滅菌法濕熱滅菌法射線滅菌法濾過除菌法

滅菌法氣體滅菌法化學滅菌法化學藥劑殺菌法無菌操作法

第三章-滅菌制劑與無菌制劑

物理滅菌法(一)干熱滅菌法

1、干熱空氣滅菌法適用范圍：耐高溫的玻璃制品、金屬制品以及不允許濕氣透的油脂類(如油性軟膏基質、注射用油等)和耐高溫的粉末化學藥品等。缺點:穿透力弱，溫度不易均勻，而且由于滅菌溫度過高，不適用橡膠、塑料及大部分藥品。干熱滅菌條件，一般規(guī)定為135-145℃滅菌3-5小時；160-170℃滅菌2-4小時；180-200℃滅菌0.5-1小時。第三章-滅菌制劑與無菌制劑2、火焰滅菌法系指火焰直接灼燒滅菌的方法。特點：滅菌迅速、可靠、簡便適用范圍：耐火材質(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具，不適合于藥物。第三章-滅菌制劑與無菌制劑(二)濕熱滅菌法用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行滅菌的方法。包括：熱壓滅菌法，流通蒸氣滅菌法，煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌等方法。特點：蒸氣潛熱大，穿透力強，容易使蛋白變性，滅菌效率高。第三章-滅菌制劑與無菌制劑1、熱壓滅菌法

用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細菌增殖體和芽孢。熱壓滅菌所需的溫度及與溫度相當的壓力及時間如下：115℃(67kPa)，30min；

121℃(97kPa)，20min；

126℃(139kPa)，15min。適用范圍：耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過濾器等。第三章-滅菌制劑與無菌制劑滅菌操作注意事項：①

飽和蒸汽；②排盡空氣；③壓力表和溫度表應靈敏，且使用時兩表數值應相互對應④滅菌時間充分可適當延長；⑤采用留點溫度計、碘淀粉溫度指示劑或化學藥品如升華硫(117℃)、苯甲酸(121℃)等熔融溫度指示劑，以檢查滅菌器內滅菌溫度的準確性；⑥避免壓力驟降，確保安全。第三章-滅菌制劑與無菌制劑2、流通蒸氣滅菌

流通蒸氣滅菌是不密閉的容器內，用蒸氣滅菌。壓力與大氣壓相等，即100℃的蒸氣滅菌，時間30-60min。適用范圍：消毒；不耐高熱制劑的滅菌。缺點：不能保證殺滅所有的芽孢，如破傷風等厭氣性菌的芽孢，制備過程中要盡可能避免污染。第三章-滅菌制劑與無菌制劑3、煮沸滅菌法

將待滅菌物放入沸水中加熱滅菌，一般是100℃，30-60min。適用范圍：注射器具；此法滅菌效果差，必要時加入抑菌劑（三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等）以提高滅菌效果。第三章-滅菌制劑與無菌制劑4、低溫間歇滅菌法適用范圍：須用熱法滅菌但又不耐較高溫度的制劑或藥品。缺點：時間長，消滅芽孢的效果差。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。第三章-滅菌制劑與無菌制劑5、影響濕熱滅菌的因素(1)微生物的種類和數量：芽孢＞繁殖體＞衰老體。(2)蒸氣性質：熱壓滅菌應采用飽和蒸氣。(3)注射液的性質：注射液若含有營養(yǎng)物質，對微生物可能有一種保護作用，能增強其抗熱性。(4)pH：微生物在中性液中耐熱性最大，在堿性溶液中次之；酸性不利于微生物的發(fā)育。(5)藥品性質和滅菌時間：在能達到滅菌的前提下，可適當降低溫度或縮短滅菌時間。第三章-滅菌制劑與無菌制劑(三)射線滅菌系采用輻射、微波和紫外線殺死微生物和芽孢的方法。1、輻射滅菌采用放射性同位素素(60Co和137Cs)放射的

射線殺死微生物和芽孢的方法。適用范圍：熱敏物料和制劑（維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑）、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等。特點：不升高產品溫度，穿透力強，滅菌效率高。第三章-滅菌制劑與無菌制劑2、微波滅菌

系采用微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產生熱能殺死微生物和芽孢的方法。適用范圍：液體和固體物料，對固體物料有干燥作用。特點:表里加熱一致;低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護，產品保質期長(可延長1/3以上)。第三章-滅菌制劑與無菌制劑3、紫外線滅菌法一般用于滅菌的紫外線波長是200-300nm，滅菌力最強的是波長為254nm的紫外線。特點：強度∝1/r2;穿透作用微弱;普通玻璃可吸收紫外線適用范圍：物體表面、空氣滅菌、蒸餾水第三章-滅菌制劑與無菌制劑(四)過濾除菌法藥物溶液通過無菌的特定濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液。適用范圍：不耐熱的藥液的滅菌。過濾除菌的濾器要求：孔徑大小約為0.2μm。如0.22μm微孔薄膜;G6號垂熔玻璃漏斗(濾孔直徑在1.5μm以下)第三章-滅菌制劑與無菌制劑

化學滅菌法----對繁殖體有效氣體滅菌法（環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油、過氧乙酸蒸氣）適用范圍：室內空氣滅菌；對熱敏感的固體藥物、塑料容器、紙、橡膠、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。藥液法(0.1-0.2%苯扎溴銨溶液、2%煤酚皂溶液、75%乙醇)

適用范圍：皮膚、無菌器具和設備第三章-滅菌制劑與無菌制劑

無菌操作法無菌操作法在技術上并非滅菌操作，是整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。適用于一些不耐熱藥物的注射劑、眼用劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。第三章-滅菌制劑與無菌制劑(一)無菌操作前工作無菌操作前無菌操作室或無菌操作所用的一切用具、材料以及環(huán)境均須應用滅菌法滅菌：1)定期應用環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等對空氣進行較徹底的滅菌。每天工作前開啟紫外線一小時，中午休息時間也要開0.5-1小時。2)用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2％新潔爾滅溶液或75％酒精等用對室內的空間、用具(桌椅等)、地面、墻壁等噴灑或擦試。3)其它用具：盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。第三章-滅菌制劑與無菌制劑(二)無菌操作操作人員進入操作之前要洗澡并換上已經滅菌的工作服和清潔的鞋子，不使頭發(fā)、內衣等露出來，以免造成污染機會。用無菌操作法制備的注射劑，大多要加入抑菌劑。小量無菌制劑的制備，也可在無菌操作柜中進行第三章-滅菌制劑與無菌制劑

滅菌參數（F值和F0值）

----驗證滅菌可靠性1.D值

D值為在一定溫度下，殺滅90％微生物所需的滅菌時間。殺滅微生物符合一級動力學過程dN/dt=-kN，

lgN0-lgNt=kt/2.303D=t=2.303(lg100-lg10)/kD值因微生物的種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而各異。第三章-滅菌制劑與無菌制劑2.Z值在不同溫度下對特定的微生物在特定介質或環(huán)境中求得D值后，Z值為降低一個lgD值所需升高的溫度數，即滅菌時間減少到原來的1/10時所需升高的溫度或在相同滅菌時間內，殺滅99%的微生物所需要提高的溫度。

Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)

即D2/D1=10(T2-T1)/Z

第三章-滅菌制劑與無菌制劑第三章-滅菌制劑與無菌制劑3、F值與F0值F(或F0)值可作用驗證滅菌可靠性的參數。(1)F值

在一定溫度(T)，給定Z值所產生的滅菌效果與參比溫度(T0)給定Z值所產生的滅菌效果相同時所相當的時間(equivalenttime)，以分為單位。F值常用于干熱滅菌。F=

t

10(T-T0)/Z

第三章-滅菌制劑與無菌制劑(2)F0值

在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產生的滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產生的滅菌效果相同時所相當的時間(min)。F0值目前僅限于熱壓滅菌。物理F0=

t

10(T-121)/Z

生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt)Nt為滅菌后預計達到的微生物殘存數，即染菌度概率(probabilityofnonsterility)，當Nt為10-6時(原有菌數的百萬分之一)，可認為滅菌效果較可靠。第三章-滅菌制劑與無菌制劑影響F0值的因素：①容器大小、形狀及熱的穿透性等。②滅菌產品溶液的性質、填充量等。③容器在滅菌器中的數量及分布等。為了確保滅菌效果，應采取各種措施使每個容器的含菌數控制在10以下。其次計算F0

時，應適當考慮增加安全因素，一般增加50％，如規(guī)定F0

為8分，則實際操作應控制F0為12分。第三章-滅菌制劑與無菌制劑四、空氣凈化技術(一)概述空氣凈化分工業(yè)凈化(塵埃粒子)和生物凈化(塵埃粒子和微生物)。(二)潔凈室空氣凈化標準1、含塵濃度單位體積空氣中所含粉塵的個數(計數濃度)或毫克量(重量濃度)。第三章-滅菌制劑與無菌制劑2、凈化方法

指標過濾器一般凈化溫度和濕度初效中等凈化溫度、濕度、初、中效含塵量和塵埃粒超凈凈化溫度、濕度、初、中、高效含塵量和塵埃粒3.潔凈度標準（GMP）

100,10000,100000,100000級正壓、潔凈室等級高低依次相連、18～26℃RH40～60%第三章-滅菌制劑與無菌制劑(三)浮塵濃度的測定方法1、光散射式粒子計數法2、濾膜顯微鏡計數法3、光電比色計數法(四）無菌檢查法1.直接接種法2.薄膜過濾法第三章-滅菌制劑與無菌制劑(五)空氣凈化技術1、過濾方式：表面過濾和深層過濾。2、空氣過濾機理：攔截作用和吸附作用。3、影響空氣過濾的主要因素：粒徑、過濾風速、介質纖維直徑和密實性、附塵。4、空氣過濾器：板式、契式、袋式和折疊式。第三章-滅菌制劑與無菌制劑5、空氣過濾器的特性：(1)過濾效率(

)

=1-C2/C1多級串聯過濾

=(C1-Cn)/C1=1-(1-

1)(1-

2)

(1-

n)(2)穿透率(K)和凈化率(Kc)K=C2/C1=1-

，Kc=1/K=C1/C2(3)容塵量：系過濾器允許積塵的最大量。一般容塵量定為阻力增大到原來的兩倍或過濾效率降至初值的85%以下的積塵量。第三章-滅菌制劑與無菌制劑(六)潔凈室的設計生產區(qū)域：一般生產區(qū)、控制區(qū)(10萬級)、潔凈區(qū)(1萬級)和無菌區(qū)(100級)。1、潔凈區(qū)基本布局：人流、物流和空氣流2、潔凈室對人員、物件及內部結構的要求3、空氣凈化系統的設計及要求(1)空氣凈化系統的設計要求：高效空氣凈化系統采用三級過濾裝置(初效－中效－高效)；中效空氣凈化系統采用二級過濾裝置(初效－中效)。第三章-滅菌制劑與無菌制劑(2)潔凈室的氣流形式

層流—100級空氣流線平行，粒子不易聚結，不易沉降；新產生污染物，被流動空氣帶走，自行除塵；避免粉末交叉污染亂流（紊流）—1000級及以上空氣流線不規(guī)則，塵埃易相互擴散第三章-滅菌制劑與無菌制劑五、冷凍干燥技術(一)概述冷凍干燥(freezedrying)，亦稱升華干燥。(二)冷凍干燥原理及曲線當壓力低于4.597mmHg時，不管溫度如何變化，水只有以固態(tài)或氣固存在。(三)冷凍干燥設備：制冷系統、真空系統、加熱系統和控制系統

第三章-滅菌制劑與無菌制劑

第二節(jié)注射劑一、 概述注射劑的定義注射劑的分類(按分散系統)

注射劑的給藥途徑

第三章-滅菌制劑與無菌制劑

注射劑的特點優(yōu)點

藥效迅速、作用可靠可用于不宜口服的藥物及患者發(fā)揮局部定位作用缺點

生產過程復雜，費用大，價格較高使用不便，注射時疼痛第三章-滅菌制劑與無菌制劑注射劑的質量要求

無菌無熱原澄明度滲透壓

pH值穩(wěn)定性安全性降壓物質第三章-滅菌制劑與無菌制劑二、注射劑處方組分

注射用原料注射用溶劑

1.注射用水

《中國藥典》規(guī)定：純化水注射用水滅菌注射用水第三章-滅菌制劑與無菌制劑2.注射用油植物油：麻油、茶油等質量要求碘值(79~128)----表明植物油中不飽和鍵的多少酸值(<0.56)----表明植物油中游離脂肪酸的多少皂化值(185~200)---表明植物油中總脂肪酸的多少

精制

中和游離脂肪酸，脫色除臭，脫水，滅菌貯存

密閉貯存，避光、空氣，加入適量抗氧劑第三章-滅菌制劑與無菌制劑3.其它注射用溶劑

乙醇甘油丙二醇聚乙二醇苯甲酸芐酯二甲基乙酰胺（DMA）第三章-滅菌制劑與無菌制劑

注射劑的附加劑pH調節(jié)劑

一般注射液pH：4~9

常用pH調節(jié)劑：酸：鹽酸、硫酸、枸櫞酸堿：碳酸氫鈉、氫氧化鈉緩沖液：磷酸氫二鈉+磷酸二氫鈉第三章-滅菌制劑與無菌制劑

抗氧劑

抗氧措施：加抗氧劑----水溶性、油溶性加金屬螯合劑----EDTA-2Na、酒石酸通入惰性氣體----N2、CO2

調節(jié)pH值----酸、堿、緩沖液第三章-滅菌制劑與無菌制劑

抑菌劑

苯甲醇（1~3%）、三氯叔丁醇（0.5%）尼泊金類（~0.1%）

局部止痛劑三氯叔丁醇（0.3~0.5%）、鹽酸普魯卡因（0.5~2%）、0.25%利多卡因第三章-滅菌制劑與無菌制劑

等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液等張溶液：與紅細胞膜張力相等的溶液等滲調節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖、磷酸鹽、枸櫞酸鹽

0.9%的氯化鈉溶液既是等滲溶液，又是等張溶液。

等滲調節(jié)劑第三章-滅菌制劑與無菌制劑

注射劑的等滲調節(jié)冰點降低數據法第三章-滅菌制劑與無菌制劑

氯化鈉等滲當量法

氯化鈉等滲當量：與1克藥物呈現等滲效應的氯化鈉量。

X=0.009V–EW=0.9%V–EW第三章-滅菌制劑與無菌制劑第三節(jié)注射劑的制備一、

注射劑的制備工藝流程：注射用水制備

配液過濾安瓿割、圓

洗瓶干燥滅菌灌封滅菌、檢漏

燈檢印包、裝箱第三章-滅菌制劑與無菌制劑二、注射用水的制備

原水

砂濾器、活性炭過濾器去除懸浮物、有機物等

電滲析或反滲透裝置

離子交換樹脂床

去離子水

蒸餾水器

注射用水（80℃貯存）

去除離子第三章-滅菌制劑與無菌制劑第三章-滅菌制劑與無菌制劑

多效蒸餾水機第三章-滅菌制劑與無菌制劑三、熱原

熱原的概念及組成

熱原是微生物的一種內毒素組成：磷脂+蛋白+脂多糖分子量：約1106

第三章-滅菌制劑與無菌制劑

熱原的性質

耐熱性水溶性不揮發(fā)性濾過性可被吸附性可被強酸、強堿、強氧化劑破壞第三章-滅菌制劑與無菌制劑

熱原的污染途徑

溶劑原輔料容器和設備制備過程及生產環(huán)境輸液器具第三章-滅菌制劑與無菌制劑

熱原的去除方法玻璃器具高溫法：250℃，30分鐘酸堿法：重鉻酸鉀硫酸洗液、稀氫氧化鈉注射液吸附法：活性碳（吸附熱原、雜質，助濾、脫色）超濾法反滲透法、離子交換法、凝膠過濾法第三章-滅菌制劑與無菌制劑四、注射劑的制備

原輔料的準備注射容器的處理容器種類和式樣式樣:曲頸安瓿、粉末安瓿

色澤:

白色與棕色體積:1、2、5、10、20ml第三章-滅菌制劑與無菌制劑

安瓿玻璃組成

硬質中性玻璃：近中性或弱酸性注射劑含鋇玻璃：耐堿性能好，強堿性藥液含鋯玻璃：耐酸堿性能好，具腐蝕性藥液第三章-滅菌制劑與無菌制劑安瓿質量對注射劑穩(wěn)定性的影響

玻璃容器質量要求：外觀---無色透明，不得有氣泡、麻點及砂粒

物理性能---

低膨脹系數及優(yōu)良的耐熱性裂；足夠的物理強度；熔點較低，易于熔封。

化學性能---

化學穩(wěn)定性高，不改變溶液的

pH,不易被注射液所侵蝕。對穩(wěn)定性的影響：

pH改變、沉淀、變色、脫片第三章-滅菌制劑與無菌制劑質量檢查：物理檢查（安瓿外觀、尺寸、應力、清潔度、熱穩(wěn)定性等）化學檢查（耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查）裝藥試驗（安瓿與藥液相容性，證明容器對注射劑的質量無影響）第三章-滅菌制劑與無菌制劑安瓿的割頸與圓口安瓿的洗滌

蒸瓶：容易洗滌干凈，提高安瓿的化學穩(wěn)定性。

方法:

灌裝離子交換水或0.5%的醋酸水溶液，100℃30分鐘蒸煮。洗瓶：

噴淋式甩水洗滌法（效果較差，1~5ml安瓿氣水噴射洗滌法（效果較好，用于5~50ml安瓿）超聲波洗滌法（效果好，速度快，各種安瓿）

第三章-滅菌制劑與無菌制劑

離心式安瓿甩水機

安瓿超聲波清洗機第三章-滅菌制劑與無菌制劑安瓿的干燥與滅菌干燥：120～140℃，2小時170~180℃干熱滅菌1小時以上；200℃左右，20分鐘；350℃，5分鐘隧道式烘箱第三章-滅菌制劑與無菌制劑

注射液的配制1.配制用具:

玻璃、不銹鋼、搪瓷等2.配制方法

稀配法：原料質量好時濃配法：原料質量差時加活性炭（一級針用炭）第三章-滅菌制劑與無菌制劑

注射液的過濾過濾機理表面過濾（過篩作用）深層過濾（深層截留作用）

第三章-滅菌制劑與無菌制劑2.影響過濾的因素

V

---P，r,,LV---r,,L

增加濾速的方法：提高壓力差；升高濾液溫度；預濾，減少濾餅厚度。第三章-滅菌制劑與無菌制劑3.過濾介質濾紙：少量液體制劑脫脂棉：口服液體制劑織物介質：一般液體過濾；注射劑預濾燒結金屬：注射劑初濾（鈦濾器）多孔塑料：注射劑過濾（孔徑1μm）垂熔玻璃：注射劑精濾多孔陶瓷：注射劑精濾微孔濾膜：注射劑精濾、除菌過濾第三章-滅菌制劑與無菌制劑4.助濾劑作用：形成疏松的濾餅，減小過濾阻力硅藻土活性炭滑石粉紙漿第三章-滅菌制劑與無菌制劑5.濾器的種類與選擇

砂濾棒-----粗濾

硅藻土濾棒(蘇州）：高粘度、高濃度藥液

規(guī)格：快速(粗號)>500ml／min

中速(中號)300~500ml／min

慢速(細號)<100ml／min多孔素瓷濾棒（唐山）：低粘度藥液

使用及處理第三章-滅菌制劑與無菌制劑板框式壓濾機--大生產粗濾、預濾

適用于粘性大、濾餅可壓縮的物料；含少量微粒的待濾液。鈦濾器：是用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成，有鈦濾棒與鈦濾片。特點：抗熱震性能好、強度大、重量輕、不易破碎，過濾阻力小，濾速快等注射劑生產中一般作粗濾之用。第三章-滅菌制劑與無菌制劑垂熔玻璃濾器----精濾

濾板型號：1～6號或G1～G6號性質特點：化學性質穩(wěn)定、吸附性小，使用與處理第三章-滅菌制劑與無菌制劑

微孔濾膜----精濾、除菌過濾規(guī)格：孔徑0.025μm~14μm種類：醋酸纖維濾膜、硝酸纖維濾膜聚四氟乙烯濾膜等特點：截留能力強、吸附性小；濾速快；不影響藥液pH值；不產生交叉污染應用：一般注射液的過濾：0.65~0.8μm

除菌過濾0.22μm第三章-滅菌制劑與無菌制劑6.過濾裝置高位靜壓過濾裝置減壓過濾裝置加壓過濾

三級過濾：砂濾棒→垂熔玻璃濾球→微孔濾膜第三章-滅菌制劑與無菌制劑

注射液的灌封

手工灌封機械灌封

可能出現的問題第三章-滅菌制劑與無菌制劑

注射液的滅菌與檢漏

根據藥物性質選擇滅菌方法與時間熱壓滅菌；流通蒸汽滅菌檢漏：滅菌檢漏兩用滅菌器色水檢漏

第三章-滅菌制劑與無菌制劑五、注射劑的質量檢查裝量檢查

2ml---2.15ml;1ml---1.10ml澄明度檢查無菌檢查

PH測定降壓物質檢查、刺激性試驗

第三章-滅菌制劑與無菌制劑

家兔法

家兔對熱原的反應表現和敏感度與人相似；適于各種細菌產生的內毒素的檢查；試驗過程操作較繁瑣；試驗結果受環(huán)境影響較大。

熱原檢查第三章-滅菌制劑與無菌制劑鱟試驗法（細菌內毒素檢查法））靈敏度高（0.0001μg內毒素）；操作簡便；適用于某些不能用家兔進行熱原檢測的品種（抗腫瘤制劑、放射性制劑）對革蘭氏陰性桿菌以外的細菌產生的內毒素不夠靈敏。第三章-滅菌制劑與無菌制劑

第四節(jié)輸液一、概述輸液的種類輸液的質量要求：

pH應力求接近血液pH；等滲或偏高滲；不得加有任何抑菌劑；無毒副反應

第三章-滅菌制劑與無菌制劑二、輸液的制備輸液車間的一般要求

配制---潔凈度1萬級濾過、灌封---潔凈度100級潔凈室----18~24℃，RH45~65%

室內正壓≧4.6MPa2.輸液生產工藝流程第三章-滅菌制劑與無菌制劑3.輸液容器及其它包裝材料的處理

輸液瓶硫酸重鉻酸鉀清潔液、堿液洗滌

橡膠塞堿處理→酸處理→蒸餾水漂洗、煮沸隔離膜蒸餾水漂洗→注射用水沖洗第三章-滅菌制劑與無菌制劑4.輸液的配制

稀配法---原料質量較好，澄明度合格率高，藥液濃度不高濃配法---原料含雜質較多，澄明度較差活性炭的作用：吸附熱原、色素和其它雜質，提高澄明度第三章-滅菌制劑與無菌制劑5.輸液的過濾加壓三級過濾：砂濾棒→垂熔玻璃濾球→微孔濾膜6.輸液的灌封7.輸液的滅菌熱壓滅菌：115℃，30min第三章-滅菌制劑與無菌制劑7.質量檢查

澄明度不溶性微粒熱原無菌檢查

pH值含量測定8.包裝第三章-滅菌制劑與無菌制劑三、輸液存在的問題及解決方法

細菌污染熱原反應澄明度問題四、輸液舉例第三章-滅菌制劑與無菌制劑

第五節(jié)注射用無菌粉末一、概述

分類：注射用無菌分裝產品（抗生素）注射用冷凍干燥制品（生物制品）質量要求第三章-滅菌制劑與無菌制劑二、注射用無菌分裝產品無菌原料藥:用無菌溶劑結晶法、噴霧干燥法,在無菌條件下制得符合注射用滅菌粉末。環(huán)境：在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進行。分裝機械：插管分裝機、螺旋自動分裝機、真空吸粉分裝機等。封口：分裝好后小瓶立即加塞并用鋁蓋密封,安瓿采用熔封。第三章-滅菌制劑與無菌制劑影響質量的因素：(1)裝量差異

(2)澄明度(3)無菌度

無菌粉末吸潮而導致流動性下降,造成裝量差異。測定無菌粉末CRH，并使分裝室RH保持在粉末CRH以下。藥粉物理性質如晶型、粒度、堆密度等因素也影響裝量差。由于未經配液及濾過,無菌粉末溶解后出現毛毛、小點等，澄明度不合格。應從原料的處理開始，直至整個生產過程，都要嚴格防止污染。

原因同（2）為了保證用藥安全,解決無菌分裝過程中的污染問依然是嚴格控制生產各個環(huán)節(jié)。

第三章-滅菌制劑與無菌制劑三、注射用冷凍干燥制品

特點:避免藥品因高熱而分解產品質地疏松,加水迅速溶解含水量低(1%～3%)；